Респираторные вирусные инфекции и их роль в сердечно-сосудистых заболеваниях человека

Воспалительные инфекционные заболевания, поражающие сердечно-сосудистую систему, вызываются преимущественно вирусами, но могут быть вызваны другими патогенами, включая бактерии (такие как Borrelia spp.), простейшие (такие как Trypanosoma cruzi) и грибы. К наиболее часто вызывающим повреждения сердечной мышцы (миокардиты) относятся первичные кардиотропные вирусы, которые могут быть выделены из миокарда, например, аденовирусы и энтеровирусы (вирусы Коксаки А, Коксаки В и эховирусы); васкулотропные вирусы, включая парвовирус B19 (B19V, из семейства Parvoviridae – www. ; лимфотропные вирусы с пожизненной персистенцией, принадлежащие к семейству Herpesviridae (вирус герпеса человека 6, вирус Эпштейна – Барра и цитомегаловирус человека). Некоторые респираторные вирусы способны опосредованно вызывать миокардит в результате системной воспалительной реакции, гиперак-тивируя иммунную систему. К таким патогенам относятся вирусы гриппа А, гриппа В; коронавирусы (MERS-CoV, SARS-CoV и SARS-CoV-2) и некоторые другие [1]. В отношении инфаркта миокарда (ИМ) было показано, что по сравнению с другими вирусными инфекциями вирусы гриппа имеют более выраженную корреляцию с этим заболеванием [2].

Многие вирусные инфекции имеют характерное сезонное распространение. Например, вирусы гриппа преобладают в зимние месяцы, тогда как энтеровирусы, включая вирусы Коксаки А и В и эховирусы, чаще выявляются летом и осенью. Однако региональные климатические различия могут влиять на сезонные колебания вирусных инфекций. Респираторные инфекции, главным образом грипп, вносят серьезный вклад в сезонную заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых осложнений [3]. Энтеровирусный миокардит преобладает у подростков и взрослых пациентов мужского пола, что позволяет предположить, что исход вирус-ассоциирован-ного заболевания сердца может зависеть от различий в иммунных ответах женщин и мужчин [4].

В данном обзоре мы обсуждаем возможные механизмы развития сердечно-сосудистых осложнений как последствия заболеваний респираторными вирусными инфекциями, вызываемыми РНК-содержащими вирусами.

Иммунопатогенез респираторных вирусных инфекций

Входными воротами респираторных вирусов являются дыхательные пути человека. Адсорбция вируса на клеточной поверхности и проникновение внутрь эпителиальной клетки индуцируют различные врожденные иммунные механизмы, приводящие к индукции интерферонов типа I (IFNα/β), типа II (IFNγ) и типа III (IFNλ), а также провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6 и TNFα) и хе-мокинов (семейство цитокинов, которые стимулируют хемотаксис лейкоцитов и регулируют их миграцию из крови в ткани). IFN типа I и типа III связываются со своими рецепторами, это активирует тирозинкиназу 1 и сигнальные пути транскрипции, что в благоприятном случае приводит к элиминации вируса [5].

Помимо врожденного иммунитета важную роль в элиминации вируса играет адаптивная иммунная система. При заражении организма вирусом дендритные клетки захватывают вирусные антигены и перемещаются в лимфатические узлы, представляя антигены Т-клеткам. Презентация антигена происходит на молекулах MHC-I и MHC-II цитотоксическим и хелперным Т-клеткам соответственно. Активированные эффекторные цитотоксические CD8+ и хелперные CD4+ Т-клетки мигрируют из лимфатических узлов в дыхательные пути и уничтожают зараженные вирусом клетки. Цитотоксические CD8+ Т-клетки элиминируют вирус или инфицированные клетки посредством индукции IFNγ, высвобождения перфорина или гранзимов и запуска апоптоза [6]. CD4+ T-клетки способствуют выработке IFNγ CD8+ T-клетками и продукции вируснейтрализующих антител B-клетками. CD4+ Т-клетки дифференцируются в Th1, Th2, Th17, Т-регуля-торные или Т-фолликулярные клетки в зависимости от цитокинов, продуцируемых дендритными клетками. Эти подмножества Т-клеток оказывают специфическое влияние на механизмы противовирусного ответа [7].

Патология при вирусных респираторных заболеваниях может быть обусловлена как прямым воздействием на дыхательную систему и вынужденным разрушением зараженных клеток, так и опосредованным повреждением вследствие воспалительного «цитокинового шторма». Вирусная инфекция вызывает апоптоз или некроз инфицированных альвеолярных эпителиальных клеток, разрушает TJ белки, ответственные за прохождение ионов, воды и растворенных веществ в клетку, и повреждает эндотелий. Вирус индуцирует воспалительную реакцию организма, что привлекает макрофаги и нейтрофилы к очагу инфекции. Иммунные клетки выделяют окись азота и активные формы кислорода, которые усиливают повреждение легких. Кроме этого, увеличивается накопление вирусных и клеточных белков в альвеолах, из-за чего нарушается газообмен, вызывая тяжелую дыхательную недостаточность [8].

Механизмы повреждения миокарда при вирусной инфекции

Миокардиоциты имеют на своей поверхности ряд рецепторов, используемых вирусами для проникновения в эти клетки, а именно: β1, β2 и иногда β3, DAF (фактор ускорения распада), CAR (коксаки-аденовирусный рецептор), АСЕ2 и другие [9]. Вирус-индуцированный локальный иммунный ответ в миокарде протекает в несколько фаз [10], хотя могут существовать вирусоспецифические варианты в патогенезе вирусного миокардита. В целом начальная острая фаза инфекции характеризуется репликацией вируса в клетках миокарда, это прямое поражение миокарда. Вирус воспринимается факторами организма-хозяина, называемыми рецепторами распознавания образов (PRR). Эти факторы стимулируют выработку широкого спектра противовирусных белков, которые служат для непосредственной защиты клеток от инфекции, а также для привлечения иммунных клеток к месту инфекции и репарации тканей [11].

Помимо прямого воздействия на миокард вирусная инфекция может опосредованно повреждать эндотелиальные клетки всего сердца: системное повышение про-воспалительных цитокинов, «цитокиновый шторм», может привести к эндотелиальной дисфункции, отеку эндотелия и, как результат, к повреждению сердечной мышцы [11]. На модельных животных показано [12], что иммунные клетки рекрутируются в миокард в раннюю фазу острой инфекции. Врожденные иммунные клетки прибывают первыми, нейтрофилы, естественные клетки-киллеры (NK) и макрофаги прибывают через 3–4 дня после заражения. За ними следуют клетки адаптивной иммунной системы, пик которых приходится на 7–10-й день после заражения. Вторая фаза миокардита включает как элиминацию вируса, так и иммуноопосредованное разрушение инфицированных клеток в результате высвобождения кардиомодулирующих цитокинов иммунными клетками, высвобождения цитотоксических молекул, повреждающих интактные клетки, или присутствия миокардиальных аутоантител. В зависимости от конкретного вида вируса и иммунного статуса человека заболевание может либо разрешиться, либо перейти в хроническую фазу, характеризующуюся распространенным фиброзом и стойким воспалением сердечной мышцы, в то время как у большинства пациентов с вирусным миокардитом восстанавливается нормальная сердечная функция после перенесенной инфекции, у значительной части пациентов развивается дилатационная кардиомиопатия, а иногда и терминальная стадия сердечной недостаточности [9].

Атеросклероз и респираторные вирусные инфекции

Атеросклероз является наиболее частой причиной острого коронарного синдрома. Атеросклеротическое повреждение коронарных сосудов сердца инициируется эндотелиальной дисфункцией и накоплением липопротеинов низкой плотности в субэндотелиальном пространстве. Это стимулирует синтез молекул адгезии и хемокинов, которые привлекают макрофаги и Т-клетки в субэндотелиальное пространство. Макрофаги становятся пенистыми клетками (foam cells) (особый тип макрофагов, локализующихся в жировых отложениях на стенках кровеносных сосудов, где они поглощают липопротеины низкой плотности, что придает им пенистый вид). Со временем пенистые клетки подвергаются апоптозу или некрозу, что приводит к накоплению обломков клеток (дебриса) и образованию некротического ядра в интиме. Гладкомышечные клетки, синтезируя коллаген и эластин, образуют фиброзную покрышку, покрывающую некротическое ядро. Истончение фиброзной покрышки увеличивает вероятность ее разрыва, а такой разрыв приводит к острому коронарному синдрому, включая ИМ, и, как следствие, развитию сердечной недостаточности [13]. Похожие процессы протекают в сосудах других жизненно важных органов и тканей, вызывая острые нарушения мозгового кровообращения, почечную недостаточность, мезентериальную ишемию и другие заболевания [14].

Стабильность атеросклеротических бляшек обусловлена воспалительным процессом, протекающим в сосудистой стенке, и зависит от соотношения про- и противовоспалительных цитокинов. Исследования показали, что повышенные уровни IL-4 и IL-10 связаны со стабильными бляшками. Напротив, повышенные уровни IFNγ и TNFα связаны с нестабильными бляшками, которые склонны к разрыву. Повышенное накопление поврежденных макрофагов и гладкомышечных клеток приводит к увеличению некротического ядра, формируя необходимые условия для разрыва фиброзной покрышки и нарушения целостности атеросклеротической бляшки [9].

Разрыв атеросклеротической бляшки высвобождает некротические тромбогенные компоненты (богатые липидами макрофаги, тканевый фактор, коллаген), приводя к тромбообразованию и развитию ИМ [15]. Было показано, что инфекция вируса гриппа увеличивает накопление тканевого фактора в эндотелии сосудов. Гипоксия также увеличивает синтез тканевого фактора в сосудистом пространстве. Нарушение регуляции антикоагулянтных факторов, таких как протеин С, антитромбин и ингибитор пути тканевого фактора, также усиливает тромбообразование. Исследования показали, что инфекция вируса гриппа снижает активность протеина С, тем самым индуцируя каскад свертывания крови. Лейкоциты, высвобождая про-воспалительные цитокины, индуцируют высвобождение тромбоцитарных факторов свертывания, приводя к повышенному тромбообразованию [5].

Воспалительные цитокины в кровотоке стимулируют увеличение количества рецепторов на эндотелиальных клетках сосудов для связывания, активации и адгезии тромбоцитов. Активированные тромбоциты взаимодей- ствуют с нейтрофилами, образуя нейтрофильные внеклеточные ловушки, уничтожающие микроорганизмы. Но в то же время повышение циркулирующих нейтрофилов и тромбоцитов в кровотоке способствует тромбообразо-ванию [16].

Недавно появилось сообщение, что некодирующие РНК человека могут способствовать прогрессированию вирусного миокардита, инициируя апоптоз кардиомиоцитов, иммунный ответ хозяина или влияя на процесс вирусной инфекции. Некодирующие РНК когда-то считались транскрипционным «мусором», однако в результате многочисленных исследований выясняется, что они являются ключевыми факторами, участвующими в регуляции клеточной дифференцировки, пролиферации, метаболизма и апоптоза, а также транскрипционных и посттранскрипционных процессов [17–20].

Таким образом, существует как прямое, так и опосредованное влияние вирусной инфекции на инициирование сердечно-сосудистых осложнений.

Гриппозная инфекция

Связь между инфекцией вирусом гриппа и нереспираторными причинами смерти была впервые выявлена в 1930-х гг. В последующих исследованиях миокардит был посмертно обнаружен в 48% случаев гриппа с летальным исходом и доказана связь между гриппозной инфекцией и ИМ [21].

Гриппозная инфекция способна привести к развитию широкого спектра сердечно-сосудистых осложнений, но наиболее распространенными являются следующие нозологии: миокардиты, нарушения ритма сердца (фибрилляция предсердий, желудочковая аритмия, атриовентрикулярные блокады) и сердечная недостаточность [5]. Частота развития миокардитов, вызванных пандемическим гриппом А/H1N1, была выше, чем при сезонном гриппе [22]. Данные электрокардиографии (ЭКГ) пациентов, инфицированных гриппом А/H1N1 pdm09, показали неспецифические изменения электрокардиограммы на 1, 4, 11 и 28-й дни после начала заболевания гриппом у молодых людей. Требуется дальнейшее обследование этой группы пациентов для определения степени риска неблагоприятного течения за счет гипоксических и ишемических изменений и определения тактики ведения пациента [23].

Существенное изменение уровня маркеров повреждения сердца в острой фазе инфекционного заболевания является индикатором сердечно-сосудистых поражений. Повышение С-реактивного белка и N-концевого про-пептида натрийуретического гормона, наряду с увеличением числа лейкоцитов, коррелировало с последующей смертностью у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, инфицированных пандемическим вирусом гриппа А/H1N1 в 2009 г. [22]. Показано, что медиаторы воспаления при гриппе могут усиливать дестабилизацию и разрыв атеросклеротических бляшек, приводя к ИМ, риск которого в шесть раз выше во время острой фазы (1–7-й дни) вирусной инфекции. Недавнее исследование показало, что связанная с сезонным гриппом избыточная смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца, выше при инфицировании вирусом гриппа В, чем при заболеваниях, вызванных штаммами гриппа А (H1N1 и H3N2) [24].

В недавних модельных исследованиях показано, что вирус гриппа может реплицироваться в кардиомиоцитах и клетках Пуркинье. При этом интерферон-индуцирован-ный трансмембранный белок-3 играет решающую роль в контроле репликации вируса гриппа в сердце, а инфекция вирусом гриппа существенно изменяет значения IL-6, IL-1β, TNFα в миокарде. Таким образом, воспалительные цитокины и хемокины, белки острой фазы и факторы свертывания крови являются возможными компонентами механизмов, участвующими в ИМ [25].

Вакцинация против гриппа не только снижает риск тяжелого течения болезни, но и благотворно влияет на исходы сопутствующих заболеваний. Так, показано, что риск развития острого коронарного синдрома у пожилых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких значительно ниже, если они получили вакцину против гриппа [26]. Вакцинация также достоверно снижала риск и частоту госпитализаций из-за сердечной недостаточности или острого коронарного синдрома у пожилых пациентов с хронической болезнью почек [27]. Показано, что вакцинация против гриппа снижает уровень продукции IFNγ, IL-2 и TNFα и повышает уровень IL-4 в сыворотке при заражении вирусом гриппа. Эти результаты положительно коррелируют с выработкой противогриппозных IgG. Таким образом, профилактика гриппа с помощью вакцинации может ограничивать непрямое повреждение стенок коронарных сосудов, вызванное инфекцией [27].

COVID-19

По сравнению с сезонным гриппом последствия от заболевания COVID-19 в период 1–4-й волн пандемии были связаны с более высоким риском тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен, инсульта, острого миокардита, аритмии, внезапной остановки сердца, повышенного уровня тропонина, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы. Избыточные показатели смертности от COVID-19, превышающие показатели сезонного гриппа, были самыми высокими в возрастной группе старше 75 лет. Риск смерти у пациентов с COVID-19 всех возрастов был почти в пять раз выше, чем у пациентов с сезонным гриппом [28].

Кроме того, среди тех, кто пережил острую фазу COVID-19, в течение первого года сохранялся значительный риск сердечно-сосудистых заболеваний, включая острые нарушения мозгового кровообращения, аритмии, воспалительные заболевания сердца, ишемическую болезнь сердца, сердечную недостаточность, тромбоэмболические осложнения и другие. Вероятность появления сердечно-сосудистой патологии не зависела от возраста, расы, пола и других факторов, включая ожирение, гипертонию, диабет, хроническое заболевание почек и гиперлипидемию. Риску осложнений были подвержены и пациенты без каких-либо сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе до COVID-19 [29].

Предполагаемые механизмы развития сердечно-сосудистых заболеваний в постострой фазе заболевания включают повреждение кардиомиоцитов от прямой вирусной инвазии и последующую гибель этих клеток, повреждение эндотелиальных клеток, активацию комплемента и комплемент-опосредованную коагулопатию и микроангиопатию, снижение регуляции ACE2 и нарушение регуляции ренина, повышенные уровни провоспали-тельных цитокинов и активацию передачи сигналов TGF-β (трансформирующий фактор роста бета), вызывающую последующий фиброз и фиброзные изменения сердечной ткани. Аномальный длительный гиперактивный иммунный ответ, аутоиммунитет или персистенция вируса также приводились в качестве предполагаемых объяснений внелегочных (включая сердечно-сосудистые) постострых последствий COVID-19 [30]. Кроме того, была выдвинута гипотеза об интеграции генома SARS-CoV-2 в ДНК инфицированных клеток человека [31]. Для разработки стратегий профилактики и лечения сердечно-сосудистых проявлений у людей с COVID-19 потребуется более глубокое понимание иммунопатогенеза этого заболевания. По мере развития стратегий лечения COVID-19 и совершенствования вакцин на фоне продолжающейся пандемии и эволюции вируса будут меняться и наши знания о патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Энтеровирусная инфекция

Энтеровирусы принадлежат к семейству Picornaviridae . Клиническая картина энтеровирусной инфекции может быть относительно легкой (лихорадка, ангина, конъюнктивит, тонзиллит, фарингит, инфекция нижних дыхательных путей, острый гастроэнтерит) или гораздо реже тяжелой и очень тяжелой (пневмония, менингит, энцефалит, миокардит, перикардит, некроз печени и коагулопатия). Считается, что энтеровирусы являются одной из наиболее частых причин вирусного миокардита. Энтеровирусы, которые вызывают вирусный миокардит, включают эхови-русы, вирусы Коксаки А и вирусы Коксаки В (CVB). Из них CVB являются наиболее изученными [9].

Вирусная инфекция вначале проявляется через респираторные или желудочно-кишечные симптомы, в продромальный период в виде недомогания, миалгий и лихорадки. Вирусы Коксаки проникают в кардиомиоциты путем связывания с корецепторами DAF (фактор ускорения распада) и CAR (коксаки-аденовирусный рецептор) на клеточной мембране. После проникновения в клетку геном одноцепочечной плюс-РНК транслируется с образованием одного полипротеина, который затем расщепляется вирусными протеазами с образованием белков, необходимых вирусу для репликации, образования капсида и целого вириона и последующего лизиса клеток с высвобождением вирионов. Важно отметить, что вирусные протеазы также расщепляют белки организма-хозяина, ответственные за иммунный ответ. Кроме того, белки CVB нарушают передачу сигналов кальция, функцию эндоплазматического ретикулума и секрецию белка, что приводит к тяжелой клеточной дисфункции. Кальциевые ионные каналы и функция эндоплазматического ретикулума важны для сокращения кардиомиоцитов и межклеточной передачи сигналов, они необходимы для нормального функционирования проводящей системы и сократительных кардиомиоцитов, и нарушение этих процессов представляет собой еще один возможный путь опосредованного вирусом повреждения миокарда [32].

Механизм иммунопатогенеза миокардита, вызванного энтеровирусами, сходен с механизмом, описанным для вируса гриппа. Реакция хозяина на CVB начинается с распознавания РНК вируса несколькими PRR хозяина. К ним относятся толл-подобные рецепторы 3 (TLR 3), TLR7 и TLR8. Эти рецепторы активируют сигнальные адапторные молекулы, такие как TRIF (индуцирует ин-терферон-β) и MyD88 (участвует в передаче сигнала от толл-подобных рецепторов), которые в конечном итоге способствуют синтезу провоспалительных цитокинов.

Ранние цитокины включают интерлейкин 1α (IL-1α), IL-1β, IL-6, фактор некроза опухоли-α (TN α) и IFNγ. Помимо других функций эти цитокины привлекают к инфицированному миокарду клетки врожденного иммунитета, такие как NK-клетки и макрофаги, затем следует рекрутирование Т-клеток. Этот цикл событий может привести к опосредованному повреждению миокарда [33]. Кроме того, CVB-инфекция может способствовать аутоиммунному повреждению сердца, возможно, за счет усиления иммунной реактивности к сердечному миозину. Эта комбинация прямого и иммуноопосредованного повреждения нередко является причиной сердечной недостаточности при энтеровирусной инфекции, что показано в мышиной модели [34].

Респираторно-синцитиальная вирусная (РСВ) инфекция

Первым сообщением о поражении миокарда при РСВ-бронхиолите был случай фатального интерстициального миокардита у ребенка в 1972 г. [35]. Другие ранние сообщения включали также развитие нарушений ритма сердца по типу атриовентрикулярной блокады второй степени. Впоследствии появились сообщения о мультифокальной предсердной тахикардии, сообщалось также о других формах суправентрикулярной тахикардии во время инфекции РСВ; они, по-видимому, возникают у пациентов со структурно нормальным сердцем и не связаны с гипоксическими повреждениями или терапией бета-агонистами [36]. Также были сообщения о случаях желудочковой тахикардии, потребовавших кардиоверсии (восстановления нормального сердечного ритма воздействием на миокард разряда тока конденсатора высокого напряжения). Другими опасными для жизни осложнениями могут быть перикардиты с гидро/гемоперикардами с последующей тампонадой сердца.

Артериальная гипотония без сердечных аритмий также была описана и была ассоциирована с признаками повреждения миокарда, на что указывают повышенные уровни сердечного тропонина I и Т. Выраженная артериальная гипотония и вазоплегические шоки были впервые описаны у семи младенцев с РСВ-бронхио-литами. Повышенные уровни сердечных тропонинов были обнаружены у 35–54% новорожденных с РСВ-ин-фекцией, находящихся на искусственной вентиляции легких в отделениях интенсивной терапии. Впервые выделили респираторно-синцитиальный вирус из миокарда у младенца с комбинированным иммунодефицитом в 1980 г. [35].

По-видимому, иммунопатогенез РСВ-инфекции может иметь некоторые общие механизмы с описанными ранее для других вирусных инфекций [37]. Используя мышиную модель с нокаутом рецептора интерферона I типа, выяснили, что инфекция РСВ была связана с повышенными уровнями провоспалительных цитокинов в легких, включая интерлейкин (IL)-6, IL-1β и TNFα, опосредованный через передачу сигналов интерферона I типа [38]. Эта иммунная регуляция может иметь значение при сердечных заболеваниях, поскольку у пациентов с хронической сердечной недостаточностью было показано снижение уровня интерферона-ɣ, который рекрутирует цитотоксические Т-клетки в ответ на вирусные патогены. Кроме того, в недавнем отчете о случаях заболеваний РСВ в Японии описаны два случая внезапной смерти от остановки сердца ранее здоровых детей раннего возраста на фоне острого РСВ-бронхиолита и отека мозга. У обоих детей были обнаружены повышенные уровни IL-8 и значительно повышенные уровни IL-6 (более чем в 200 раз выше верхней границы нормы), вследствие чего и была выдвинута гипотеза о том, что резкое повышение уровня ИЛ-6 может коррелировать с риском внезапной смерти по типу «цитокинового шторма» [39].

В ряде исследований показано, что госпитализация по поводу тяжелого протекания респираторных заболеваний, вызванных РСВ, у 14–22% взрослых пациентов весьма целесообразна, поскольку такое течение может осложниться сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая сердечную недостаточность, острый коронарный синдром и аритмии. В связи с этим пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями представляют собой важную целевую группу, обосновывающую разработку вакцин против РСВ [39].

Метапневмовирусная инфекция

В 2001 г. в выделениях из дыхательных путей был обнаружен новый респираторный патоген, получивший название метапневмовирус человека (НMPV). Этот патоген представляет собой РНК-содержащие вирусы, недавно включенные в качестве таксономического рода в семейство Pneumoviridae. Эти вирусы вызывают от 7 до 19% всех случаев острой респираторно-вирусной инфекции (ОРВИ) средней тяжести у детей, частота выявления их в случаях серьезных вирусных пневмоний у взрослых составляет примерно 3%. Симптомы инфекции НMPV варьируют от легкой простуды до острого респираторного дистресс-синдрома, требующего искусственной вентиляции легких и инфузии препаратов вазоинотропной поддержки. Основными факторами риска тяжелого течения заболевания при инфицировании НMPV являются высокая вирусная нагрузка, коинфекция другими патогенами, возраст от 0 до 5 мес. или старше 65 лет, а также иммунодефицит [40]. Сравнение с ОРВИ, вызванными респираторно-синцитиальными вирусами человека, показало, что дети с НMPV имеют те же проявления и тяжесть заболевания, что и дети, поступившие в отделение интенсивной терапии с РСВ. Отмечается, что дети с НMPV обычно старше, чем дети с РСВ, у них чаще развивается пневмония и реже бронхиолит [41]. Первый подтвержденный случай острой сердечной недостаточности из-за вирусного миокардита, вызванного инфекцией НMPV у 25-летнего мужчины, был опубликован в 2015 г. [42] Через год было сообщение о метапневмовирусной инфекции, осложненной пневмонией и миоперикардитом, у 72-летней женщины [43].

Парагрипп

Вирусы парагриппа человека (HPIV) типов 1–4 являются распространенными респираторными патогенами, вызывающими заболевания верхних и нижних дыхательных путей, особенно у детей раннего возраста. HPIV относятся к семейству Paramyxoviridae и представляют собой оболочечные вирусы с несегментированным одноцепочечным минус-РНК-геномом. В последовательности генома закодированы шесть структурных белков, а именно N (нуклеопротеин), P (фосфопротеин), M (матриксный белок), F (белок слияния), HN (гемагглютинин-нейраминидаза) и L (РНК-полимераза). Из них F и HN – это гликозилированные трансмембранные белки, а N, P и L – нуклеокапсид-ассоциированные белки [44].

Показано, что заболевания, вызванные HPIV-1 и HPIV-2, чаще встречаются у детей и связаны с крупом, HPIV-3 чаще ассоциируется с бронхиолитом, бронхитом и пневмонией. Менее охарактеризован HPIV-4, но описаны случаи как легкого заболевания у детей, так и заболевания нижних дыхательных путей у детей и пожилых людей [45]. Влияние парагриппа на течение сердечно-сосудистых заболеваний было описано относительно давно [46], однако первый случай, когда HPIV-3 был обнаружен одновременно в мазке из носоглотки, тканях сердца и перикардиальной жидкости, был описан в 2011 г. Это явилось прямым доказательством, что воспаление миокарда было вызвано вирусом парагриппа человека после инфекции верхних дыхательных путей [47].

Заключение

Таким образом, многие вирусные патогены могут поражать сердечно-сосудистую систему, в том числе респираторные РНК-содержащие вирусы. Патогены могут напрямую повредить миокард, инфицируя кардиомиоциты и нарушая их клеточную функцию. Они также могут вызывать косвенные повреждения, стимулируя гиперпродукцию провоспалительных цитокинов и рекрутирование иммунных клеток по типу «цитокинового шторма». Тот факт, что повреждения могут исходить как от размножения вируса в кардиомиоцитах и разрушения этих клеток, так и от разбалансировки иммунной системы, затрудняет разработку и применение эффективных методов лечения вирус-индуцированной патологии сердца. Иммуностимуляторы и препараты цитокинов иногда могут ускорить клиренс вируса и быть полезными на ранних стадиях инфекции, но повышается опасность иммуноопосредо-ванного повреждения. И, наоборот, использование иммунодепрессантов может ослабить иммуноопосредован-ное повреждение, но в то же время привести к усилению вирусной репродукции и прямого повреждения сердечно-сосудистой системы.

Ключевым шагом в разработке терапевтических и профилактических средств против таких заболеваний будет выявление и понимание индивидуальных различий в параметрах иммунной системы и молекулярных механизмов патогенеза, а также мониторинг ключевых биохимических показателей больного. Тот факт, что многие инфицированные люди переносят вирусную инфекцию бессимптомно или быстро и полностью выздоравливают, в то время как у других развивается фатальный миокардит, предполагает, что существуют индивидуальные особенности ключевых механизмов иммунитета организма-хозяина, которые определяют разные исходы. Выявление и мониторинг этих особенностей сейчас становятся приоритетными направлениями исследований в медицинской вирусологии, молекулярной биологии и иммунологии.

В заключение необходимо отметить, что более четкое выявление причинно-следственных связей между вирусными инфекциями, особенностями иммунитета организма и сердечно-сосудистыми заболеваниями поможет решить вопрос как с выбором наиболее целесообразной стратегии для разработки вакцин, так и c их наиболее рациональным применением. Тем более сейчас, когда на примере SARS-CoV-2 продемонстрированы эффективность и безопасность двух новых типов быстро конструируемых вакцин на основе аденовирусных векторов и мРНК [48, 49].