Результаты клинического исследования эффективности и безопасности препарата Панавир® в терапии кератоконъюнктивита аденовирусной этиологии
Автор: Веселова E.B., Каменских Т.Г., Шаденков Д.А., Стовбун С.В., Русакова Н.М., Барабанова Л.С.
Журнал: Саратовский научно-медицинский журнал @ssmj
Рубрика: Офтальмология
Статья в выпуске: 4 т.18, 2022 года.
Бесплатный доступ
Цель: провести анализ эффективности, безопасности и переносимости препарата Панавир® (капель глазных 0,004%-х) в лечении кератоконъюнктивита аденовирусной этиологии. Материал и методы. Участвовали 216 пациентов с острым кератоконъюнктивитом аденовирусной этиологии. Пациенты I группы получали Панавир® 0,004%, пациенты II группы - Офтальмоферон® (интерферон альфа-2Ь). Исследование предусматривало пять визитов. Результаты. Наблюдалось значимое снижение количества пациентов с исследуемыми симптомами (фолликулы и геморрагии конъюнктивы, отек и гиперемия конъюнктивы, субэпителиальные инфильтраты, зуд, ощущение инородного тела, слезотечение и отек век) к 10-му дню в обеих группах (р
Аденовирусный кератоконъюнктивит, интерферон, панавир®
Короткий адрес: https://sciup.org/149142574
IDR: 149142574
Текст научной статьи Результаты клинического исследования эффективности и безопасности препарата Панавир® в терапии кератоконъюнктивита аденовирусной этиологии
Необходим качественно новый подход к выбору стратегий при лечении вирусных заболеваний глаз — с позиции рационального использования лекарств, что значительно повысит качество и эффективность медицинской помощи для пациентов. Понятие «рациональное использование лекарств» включает в себя три тесно связанных аспекта: безопасность, клиническую и экономическую эффективность лечения [1, 3].
Аденовирусная инфекция — лидирующая этиология вирусных кератоконъюнктивитов во всем мире [3]. Лечение кератоконъюнктивитов аденовирусной
этиологии сопряжено с трудностями, поскольку не существует лекарственных средств, селективно воздействующих на аденовирусы.
В комплексной терапии герпесвирусных инфекций различной локализации, заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека, а также острой респираторной вирусной инфекции рекомендовано применение препарата Панавир ® , обладающего противовирусным и иммуномодулирующим действием [1, 4, 5]. Препарат повышает неспецифическую резистентность организма к различным инфекциям, способствует торможению репликации вируса в инфицированных клетках, приводит к существенному снижению титров инфекционной активности вируса, повышает жизнеспособность инфицированных клеток [7, 8]. Панавир ® представляет собой очищенный экстракт побегов растения Solanum tuberosum ; гексозный гликозид, состоящий из глюкозы, рамнозы, арабинозы, маннозы, ксилозы, галактозы, уроновых кислот. Характеризуется хорошей переносимостью, не обнаруживает мута-, терато-, канцерогенного, аллергизирующего и эмбриотоксического действия. В экспериментальных исследованиях негативного влияния на репродуктивную функцию и развитие плода не установлено [8, 9].
Спектр фармакологической активности действующего вещества, помимо противовирусного и иммуномодулирующего действия, включает в себя цитопротективное, ранозаживляющее, противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, антибактериальное действие, а также повышает неспецифическую резистентность организма к различным инфекциям и способствует индукции интерферона. Вирусостатическое действие обусловлено подавлением репликации и синтеза вирусных белков в инфицированных клетках, а также индукцией синтеза эндогенных интерферонов [7, 9].
Цель — провести анализ эффективности, безопасности и переносимости препарата Панавир ® (капель глазных 0,004%-х) в лечении кератоконъюнктивита аденовирусной этиологии.
Материал и методы. Многоцентровое контролируемое с заслеплением врача-оценщика сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности, безопасности и переносимости препарата Панавир® капли глазные 0,004%-е в сравнении с препаратом Офтальмоферон® капли глазные в терапии кератоконъюнктивита аденовирусной этиологии проведено на базе трех исследовательских офтальмологических центров в Российской Федерации. Данное исследование проведено после получения разрешения Министерства здравоохранения РФ №330 от 24.06.2019 (выписка из протокола совета по этике №188 от 12.03.2019) на проведение клинического исследования, а также одобрений локальных этических комитетов каждого исследовательского центра, от каждого субъекта было получено письменное информированное согласие на участие. Исследование проводилось в соответствии с Конституцией РФ; действующими редакциями следующих нормативных правовых документов: федеральными законами от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств (ЛС)»; от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»; от 27.07.2006 №152-ФЗ «О персональных данных»; Национальным стандартом РФ ГОСТом Р52379–2005 «Надлежащая клиническая практика»; Постановлением Правительства РФ №714 от 13.09.2010 (с изм. от 15.10.2014) «Об утверждении типовых правил обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата»; приказами Минздрава России: от 01.04.2016 № 200н «Об утверждении Правил Надлежащей клинической практики», от 29 ноября 2012 г. №986н (с изм. на 30.04.2020) «Об утверждении Положения о Совете по этике», а также международными стандартами Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP).
В исследование включены 216 пациентов (89 мужчин и 127 женщин) в возрасте от 19 до 65 лет с диагностированным острым кератоконъюнктивитом аденовирусной этиологии (фарингоконъюнктиваль-ной лихорадкой) с продолжительностью симптомов не более 3 дней на момент осмотра.
Критерии включения в исследования: добровольно подписанное информированное согласие на участие в исследовании; возраст от 18-65 лет; способность и желание понять и соблюдать требования протокола; клинический диагноз «Кератоконъюнктивит аденовирусной этиологии» — аденовирусный конъюнктивит (фарингоконъюнктивальная лихорадка); подтверждение аденовирусной этиологии заболевания (полимеразная цепная реакция [ПЦР]); манифестация клинических проявлений кератоконъюнктивита не более чем за 72 ч до визита скрининга; отрицательный результат теста на беременность у женщин, способных к деторождению.
Критерии невключения: пациенты с единственным глазом; наличие глубоких форм кератита, наличие увеита, других заболеваний роговицы, аллергических глазных заболеваний; психические расстройства, требующие лечения антипсихотическими препаратами; хроническое злоупотребление алкоголем или наркотическими препаратами; тяжелая соматическая патология; необходимость проведения иммуносупрессивной, противовоспалительной терапии, лечение глюкокортикостероидами, стимуляторами гемопоэза; беременность, кормление грудью.
В данном исследовании не была предусмотрена процедура центральной рандомизации. Рандомизация проведена заранее в виде рандомизированного распределения препарата в наборы для лечения.
Соответствующие критериям включения и не имеющие критериев невключения пациенты были рандомизированы в одну из двух групп лечения, сопоставимых по возрастно-половому составу.
Пациенты I группы (110 пациентов, 220 глаз) получали препарат Панавир ® 0,004%-й (по 2 капли 4 раза в сут. в течение 14 дней). Пациенты II группы (контрольная группа, 106 пациентов, 212 глаз) получали Офтальмоферон ® (интерферон альфа-2Ь человеческий рекомбинантный не менее 1000 МЕ/мл, по 2 капли в конъюнктивальный мешок каждого глаза 6 раз в сут. в течение 14 дней). Длительность основного лечения составляла 14 дней, длительность последующего наблюдения — до 18 дней от окончания терапии.
Исследование состояло из пяти визитов: скри-нинг/рандомизация/старт терапии исследования (1-й визит, день 1-й); период лечения (2-й визит, день 5-й; 3-й визит, день 10-й, 4-й визит, день 15-й); визит последующего наблюдения — завершение участия в исследовании (визит 5-й, день 30±2).
В ходе визитов проводили следующие процедуры: подписание информированного согласия, сбор анамнестических, демографических и антропометрических данных, общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, тест на беременность у женщин детородного возраста, оценка критериев включения и невключения (1-й визит);
оценка критериев исключения, физикальный осмотр, оценка жизненных показателей, регистрация нежелательных явлений (НЯ) и сопутствующей терапии, вирусологическое исследование (ПЦР слезной жидкости на наличие аденовирусной ДНК), визоме-трия, биомикроскопия, флюоресцеиновая проба, бесконтактная тонометрия, оценка симптомов кератоконъюнктивита (1–5-й визиты).
Оценка симптомов кератоконъюнктивита включала в себя оценку наличия или отсутствия фолликулов и геморрагий конъюнктивы, отека и гиперемии конъюнктивы, субэпителиальных инфильтратов, зуда в глазах, ощущения инородного тела в глазах, слезотечения и отека век.
Статистическую обработку данных проводили в программном пакете Microsoft Excel и StatSoft Statistica 8,0. С помощью критерия Шапиро — Уилка выполнено исследование нормальности распределения количественных данных. Результаты распределения соответствовали нормальному. Данные представлены в виде М±т ( М — выборочное среднее, m — ошибка среднего). Оценку статистической значимости различий проводили с использованием t -критерия Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при р <0,05.
Результаты. Все пациенты завершили исследование по протоколу.
По результатам флюоресцеиновой пробы, проведенной в ходе 1-го визита, ни у одного из пациентов не выявили дефектов роговицы и/или конъюнктивы. Статистически значимое увеличение остроты зрения в I группе фиксировали уже на 2-м визите, в то время как у пациентов II группы повышение остроты зрения наблюдалось начиная с 3-го визита ( p <0,001). В ходе анализа результатов бесконтактной тонометрии не выявили статистически значимых различий внутриглазного давления между группами, медиана которого в обеих группах составила 16±2,4 и 17±1,9 мм рт. ст. соответственно ( p >0,05).
При анализе результатов ПЦР слезной жидкости на выявление аденовирусов установили, что на момент 1-го визита у всех пациентов ПЦР тестирование было положительным. В группе пациентов, получавших препарат Панавир ® , наблюдалось статистически значимое снижение числа инфицированных пациентов уже на 5-й день наблюдения (2-й визит), составивших 26,36% ( p <0,001 по сравнению с исходным уровнем). В этой группе также наблюдали более выраженную динамику снижения количества пациентов с положительным результатом ПЦР тестирования на 3-м визите (10-й день наблюдения) — 10 (12,05%) пациентов I группы против 49 пациентов (46,23%) пациентов II группы ( p <0,001 при сравнении между группами). Эрадикация вируса на 15-й день наблюдения (4-й визит) достигнута у всех пациентов I группы, при этом у 2 (3,92%) пациентов II группы сохранялся положительный результат тестирования.
Сводные результаты динамики симптомов кератоконъюнктивита и сроки исчезновения симптомов кератоконъюнктивита на фоне лечения представлены в табл. 1 и 2.
По результатам оценки наличия фолликулов и геморрагий конъюнктивы у пациентов выявили статистически значимое снижение количества больных с данными симптомами на 10-й день наблюдения (3-й визит) в обеих группах (p<0,001 при сравнении с исходным значением показателя). При этом в I группе отметили более выраженную динамику снижения количества пациентов, имеющих фолликулы и геморрагии конъюнктивы при оценке на 10-й (3-й визит) и 15-й (4-й визит) дни наблюдения (p=0,037 и p=0,024 соответственно при сравнении со значением показателя у пациентов из II группы в каждый из дней). Среднее время исчезновения геморрагий и фолликулов конъюнктивы у пациентов, принимавших Пана-вир®, статистически значимо ниже, чем у пациентов, получавших интерферон, — 13,2±1,3 против 17,0±1,7 дня (p<0,001).
При оценке отека и гиперемии конъюнктивы, было выявлено статистически значимое снижение количества пациентов на 10 день наблюдения (3-й визит) также в обеих группах ( p <0,001 при сравнении с исходным значением показателя). В I группе отметили более выраженную динамику снижения количества пациентов с данными симптомами на 10-й (3-й визит) и 15-й (4-й визит) дни наблюдения ( p =0,041 и p =0,038 соответственно при сравнении со значением показателя у пациентов II группы в каждый из дней). Среднее время исчезновения отека и гиперемии конъюнктивы у пациентов I группы составило 13,5±2,3 дня, в то время как во II группе — 18,7±2,5 ( p <0,001).
Снижение количества пациентов, имеющих субэпителиальные инфильтраты, на 5-й день (2-й визит) наблюдалось в обеих группах ( p <0,001 при сравнении с исходным значением показателя). В I группе отметили более выраженную динамику снижения количества пациентов, имеющих субэпителиальные инфильтраты на 10-й (3-й визит) и 15-й (4-й визит) дни наблюдения ( p =0,015 и p =0,014 соответственно при сравнении со значением показателя у пациентов из II группы в каждый из дней). Время исчезновения субэпителиальных инфильтратов значимо не отличалось между группами пациентов, составляя 7,4±1,4 и 8,8±2,3 для I и II групп соответственно ( p = 0,274).
Уменьшение количества пациентов, имеющих жалобы на зуд в глазах, наблюдалось на 5-й день наблюдения (2-й визит) в обеих группах ( p <0,001 и p =0,02 при сравнении с исходным значением показателя соответственно). В ходе межгруппового сравнения более выраженную динамику наблюдали в I группе при объективной оценке на 10-й (3-й визит) и 15-й (4-й визит) дни наблюдения ( p <0,001 при сравнении со значением показателя у пациентов из II группы в каждый из дней). Исчезновение симптома регистрировали у больных, принимавших Пана-вир ® в среднем 8,2±1,6 дня, в то время как у пациентов, получавших интерферон, значение показателя составляло 13,6±3,2 дня (p<0,001).
По результатам оценки жалоб больных на ощущение инородного тела в глазах, выявили статистически значимое снижение количества пациентов на 5-й день наблюдения (2-й визит) в обеих группах ( p <0,001 при сравнении с исходным значением показателя). В I группе отметили более выраженную динамику снижения количества пациентов, имеющих данный симптом, при оценке на 10-й (3-й визит) и 15-й (4-й визит) дни наблюдения ( p <0,001 при сравнении со значением показателя у больных из II группы в каждый из дней). В I группе исчезновение симптома происходило в среднем через 8,0±1,6 дня, в то время как у пациентов из II группы — через 11,2±3,2 ( p =0,035).
По результатам оценки количества пациентов, имеющих жалобы на слезотечение, выявили статистически значимое снижение количества больных
Динамика исчезновения симптомов кератоконъюнктивита на фоне лечения
Таблица 1
Показатель |
Группа |
Параметр |
Визит |
||||
1-й |
2-й |
3-й |
4-й |
5-й |
|||
Наличие фолликулов и геморрагий конъюнктивы |
I |
n, глаз (%) |
189 (85,9%) |
189 (85,7%) |
130 (59,2%) |
14 (6,3%) |
0 (0,0%) |
II |
180 (88,8%) |
183 (86,4%) |
154 (72,8%) |
61 (28,9%) |
3 (1,3%) |
||
p (различия между группами) |
0,800 |
0,695 |
0,045 |
<0,001 |
0,341 |
||
Наличие отека и гиперемии конъюнктивы |
I |
n, глаз (%) |
189 (90,7%) |
189 (85,2%) |
124 (56,7%) |
22 (10,0%) |
0 (0,0%) |
II |
180 (84,6%) |
183 (86,4%) |
166 (79,4%) |
80 (37,7%) |
1 (0,9%) |
||
p (различия между группами) |
0,787 |
0,579 |
0,002 |
<0,001 |
0,491 |
||
Наличие субэпителиальных инфильтратов |
I |
n, глаз (%) |
126 (57,1%) |
81 (46,2%) |
37 (17,6%) |
6 (2,7%) |
0 (0,0%) |
II |
122 (57,5%) |
93 (43,9%) |
27 (27,1%) |
21 (9,8%) |
1 (0,0%) |
||
p (различия между группами) |
0,715 |
0,501 |
0,205 |
0,059 |
0,745 |
||
Наличие зуда в глазах |
I |
n, глаз (%) |
172 (78,2%) |
101 (45,9%) |
37 (16,8%) |
4 (1,8%) |
0 (0,0%) |
II |
171 (79,7%) |
157 (74,8%) |
106 (49,5%) |
38 (17,9%) |
0 (0,0%) |
||
p (различия между группами) |
0,081 |
<0,001 |
1,000 |
||||
Ощущение инородного тела |
I |
n, глаз (%) |
185 (83,9%) |
98 (44,5%) |
23 (10,4%) |
6 (2,7%) |
0 (0,0%) |
II |
172 (81,1%) |
107 (51,6%) |
71 (33,6%) |
44 (20,7%) |
0 (0,0%) |
||
p (различия между группами) |
0,650 |
0,475 |
<0,001 |
1,000 |
|||
Слезотечение |
I |
n, глаз (%) |
189 (84,7%) |
82 (37,2%) |
25 (10,9%) |
0 (0,0%) |
0 (0,0%) |
II |
178 (83,9%) |
110 (52,5%) |
39 (18,4%) |
0 (0,0%) |
0 (0,0%) |
||
p (различия между группами) |
0,808 |
0,066 |
0,206 |
1,000 |
|||
Отек век |
I |
n, глаз (%) |
185 (89,2) |
156 (72,1%) |
48 (22,6%) |
5 (2,3%) |
0 (0,0%) |
II |
106 (49,6%) |
101 (47,7%) |
102 (47,5%) |
10 (4,7%) |
0 (0,0%) |
||
p (различия между группами) |
0,808 |
0,686 |
0,011 |
0,037 |
1,000 |
Сроки исчезновения симптомов кератоконъюнктивита на фоне лечения, дни
Таблица 2
Симптом |
Группа |
Сроки исчезновения симптома ( M±m ), день |
Уровень значимости, р |
Фолликулы и геморрагии конъюнктивы |
I |
13,2±1,3 |
<0,001 |
II |
17,0±1,7 |
||
Отек и гиперемия |
I |
13,5±2,3 |
|
II |
18,7±2,5 |
||
Субэпителиальные инфильтраты |
I |
7,4±1,4 |
0,274 |
II |
8,8±2,3 |
||
Зуд |
I |
8,2±1,6 |
<0,001 |
II |
13,6±3,2 |
||
Ощущения инородного тела |
I |
8,0±1,6 |
0,035 |
II |
11,2±3,2 |
||
Слезотечение |
I |
7,4±1,3 |
0,062 |
II |
8,5±1,5 |
||
Отек век |
I |
9,16±1,2 |
0,063 |
II |
10,8±2,1 |
с данным симптомом на 5-й день наблюдения (2-й визит) в обеих группах ( p <0,001 при сравнении с исходным значением показателя). Сроки исчезновения симптома в обеих группах достоверно не отличались
( p =0,062), составляя в I группе 7,4±1,3 дня, во II группе — 8,5±1,5 дня.
Результаты оценки динамики отека век у пациентов продемонстрировали, что у больных в I группе исчезновение симптома происходило в сроки, составляющие в среднем 9,16±1,2 суток соответственно. У пациентов из II группы изучаемый показатель был статистически незначимо выше, составляя 10,8±2,1 (p=0,063). При оценке на 10-й (3-й визит) и 15-й (4-й визит) дни наблюдения более выраженная положительная динамика наблюдалась в I группе (p=0,011 и p=0,037 соответственно при сравнении со значением показателя у пациентов из II группы в каждый из дней).
Суммарно в течение периода наблюдения зарегистрировано 31 НЯ: 13 — у пациентов из I группы и 18 — у пациентов из II группы. Все 13 случаев НЯ у пациентов из I группы имели сомнительную связь с приемом препарата, в то время как во II группе 0, 2 и 6 НЯ имели определенную, вероятную и сомнительную связь с приемом препарата соответственно.
Наиболее частыми отклонениями результатов объективных исследований, зафиксированными у пациентов обеих групп в ходе визитов, были отклонения частоты дыхания и температуры тела. Повышение артериального давления наблюдалось у одного пациента в каждой из групп. Ни одно из за-фиксированныхотклонений жизненно важных показателей в популяции безопасности ни являлось клинически значимым. Статистически значимые различия частоты отклонений жизненно важных показателей у пациентов, а также причинно-следственная связь с приемом препарата отсутствовали ( p >0,05). Общие нарушения и реакции в месте введения (жжение) были наиболее распространенным системно-органным классом НЯ, зарегистрированным у 11 (10,38%) пациентов из II группы, в то время как у больных из I группы НЯ данного класса отсутствовали. Случаи серьезных НЯ отсутствовали, и ни одно из зарегистрированных НЯ не явилось причиной исключения добровольцев из исследования.
Обсуждение. Социальная значимость аденовирусных заболеваний глаза высока, так как заболевают пациенты трудоспособного возраста, дети. Длительное течение аденовирусного кератоконъюнктивита при высокой контагиозности и наличии риска снижения зрительных функций обусловливают поиск новых эффективных лекарственных средств. Лечение кератоконъюнктивитов аденовирусной этиологии сопряжено с трудностями, поскольку не существует лекарственных средств, селективно воздействующих на аденовирусы. В соответствии с рекомендациями по лечению аденовирусных инфекций глаз, изложенными в национальном руководстве по офтальмологии, основное место занимают препараты широкого противовирусного действия — интерфероны [3, 5].
Результаты проведенного клинического исследования (сокращение сроков исчезновения фолликулов и геморрагий конъюнктивы, отека и гиперемии конъюнктивы, субэпителиальных инфильтратов, зуда в глазах, ощущения инородного тела в глазах, слезотечения и отека век) позволяют рекомендовать применение препарата Панавир ® в комплексной терапии аденовирусных кератоконъюнктивитов.
Заключение. Таким образом, проведенное клиническое исследование показало эффективность, безопасность и хорошую переносимость препарата Пана-вир® в лечении кератоконъюнктивита аденовирусной этиологии. Согласно результатам анализа параметров эффективности лечения кератоконъюнктивита аденовирусной этиологии применение препарата Панавир® сопровождается более выраженной динамикой купирования симптомов заболевания, а также более ранним их исчезновением по сравнению с результатами у пациентов, получавших интерферон. Оба препарата характеризуются хорошим профилем безопасности, все НЯ имели легкую степень выраженности. Результаты настоящего исследования позволяют рекомендовать внедрение препарата Пана-вир® в повседневную практику для лечения больных с кератоконъюнктивитами аденовирусной этиологии.
Список литературы Результаты клинического исследования эффективности и безопасности препарата Панавир® в терапии кератоконъюнктивита аденовирусной этиологии
- Murchison СЕ, Petroll WM, Robertson DM. Infectious keratitis after corneal crosslinking: a systematic review. J Cataract Refract Surg. 2021; 47 (8): 1075-80. 10.1097/j.jcrs. 0000000000000620.
- Pellegrini M, Bernabei F, Barbato F, et al. Incidence, risk factors and complications of ocular graft-versus-host disease following hematopoietic stem cell transplantation. Am J Ophthalmol. 2021; (227): 25-34.
- Chigbu Dl, Labib BA. Pathogenesis and management of adenoviral keratoconjunctivitis. Infect Drug Resist. 2018; (11): 981-93.
- Климова P.P., Кущ А.А., Федорова H.E., Литвин А. А. Действие препарата Панавир на синтез белков вируса простого герпеса 1 и 2 типа в культуре клеток. Антибиотики и химиотерапия. 2009; 54 (3-4): 18-20.
- Алимбарова Л.М., Лазаренко А. А., Киселев А. В. и др. Оценка эффективности применения экстракта побегов Solarium tuberosum при экспериментальном офтальмогерпесе. Вестник офтальмологии. 2015; 131 (3):76.
- Сафронов Д.Ю., Стовбун С.В., Кучеров В.А. и др. Противовоспалительный эффект Панавира в модельных экспериментах и клинической практике. Вестник Московского государственного областного университета. Серия: Естественные науки. 2011; (3):82-5.
- Мальханов В.Б., Зайнутдинова Г.Х., Шевчук Н.Е. Эффективность применения препарата Панавир при передних увеитах ревматической рубрики. Вестник Оренбургского государственного университета. 2011; 133 (14): 235-8.
- Бетоева И.М., Гонобоблева Т.Н., Xeтагурова Л. Г., Дзайнуков Т.С. Клиническая эффективность Панавира в лечении вируса простого герпеса. Владикавказский медико-биологический вестник. 2013; 16 (24-25): 56-9.
- Стовбун С.В., Яковенко Л.В. Физико-химические основы биологической активности и фармакологических свойств противовирусного препарата "Панавир". Вестник Московского университета. Сер. 3: Физика. Астрономия. 2014; (6): 101-6.