Результаты клинического исследования эффективности и безопасности препарата Панавир® в терапии постпервичного герпетического кератита

Corresponding author — Tatiana G. Kamenskikh

Тел.: +7 (927) 1368905

в 20-75% случаев. Склонность к рецидивированию характерна для всех форм герпесвирусной болезни глаз, и с каждым новым рецидивом риск его увеличивается [3].

В настоящее время доказано участие герпесвирусов в поражении глаз при иммунодефицитных состояниях, в развитии синдрома острого ретинального некроза с поражением сосудистой и сетчатой оболочки глаз [4–8]. В последнее десятилетие отмечается рост вторичных иммунодефицитных состояний в популяции, и на этом фоне возросла частота герпесвирусных инфекций, в том числе и офтальмогерпеса. Герпесвирусные инфекции стали протекать тяжелее, формируя патологию со стороны различных органов и систем, установлено их влияние на показатели заболеваемости, инвалидности и летальности детского и взрослого населения [1, 5, 7, 9–11]. В зависимости

от локализации герпетической инфекции различают следующие виды поражений: герпетический дерматит век; герпетический конъюнктивит; герпетический эпителиальный кератит (древовидный) и его варианты: везикулезный, звездчатый, точечный, с поражением стромы, картообразный; герпетический кератит стромальный: дисковидный, герпетическая язва роговицы, герпетический кератоувеит (с изъязвлением, без изъязвления), герпетический увеит (без поражения роговицы); постгерпетический трофический кератит (эпителиопатия, буллезный кератит) [9, 12, 13].

Общими для герпетических кератитов признаками являются резкое снижение или полное отсутствие чувствительности роговицы и отсутствие или позднее появление васкуляризации ее, а также склонность к рецидивам. Наиболее характерная форма — древовидный кератит. Пузырьки в эпителиальном слое высыпают по ходу нервных стволов. Сливаясь и изъязвляясь, пузырьки и инфильтраты образуют своеобразную фигуру, напоминающую ветку дерева. Вокруг этого участка поверхность роговицы обычно отечна, имеются дефекты эпителия. Чаще изъязвления распространяются по поверхности и в строму роговицы; в процесс может вовлекаться радужная оболочка с возникновением ирита или иридоциклита. Нередко древовидный кератит протекает в виде тяжелого кератоувеита [8, 11, 12].

Имеющиеся сегодня противовирусные препараты для лечения герпетического поражения глаз не всегда эффективны в силу различных причин (низкой растворимости препаратов, невозможности обеспечить терапевтические концентрации в месте репродукции вируса, токсическим воздействием химиопрепаратов на оболочки глаза, развитием резистентности к применяемым препаратам и т. д.) [2, 4, 5].

B связи с этим представляет интерес препарат Панавир ® , содержащий очищенный экстракт побегов растения Solanum tuberosum ; основное действующее вещество представляет собой гексозный гликозид, состоящий из глюкозы, рамнозы, арабинозы, маннозы, ксилозы, галактозы, уроновых кислот. Преимуществом препарата Панавир^® является большая терапевтическая широта: курсовая клиническая доза препарата составляет 0,4 или 1 мг, экспериментальная ЛД50 — 1040-1110 мг/кг (у мышей). Характеризуется хорошей переносимостью, не обнаруживает мута-, терато-, канцерогенного, аллергизирующего и эмбриотоксического действий. В экспериментальных исследованиях негативного влияния на репродуктивную функцию и развитие плода не установлено.

Спектр фармакологической активности действующего вещества включает противовирусное, иммуномодулирующее, цитопротективное, ранозаживляющее, противовоспалительное, анальгезирующее, жаропонижающее, антибактериальное действие, повышает неспецифическую резистентность организма к различным инфекциям и способствует индукции интерферона. Препарат Панавир ® оказывает вирусостатическое действие, активен в отношении вирусов простого герпеса Herpes simplex типов I и II, подавляет репликацию и полимеразные реакции вирусов, блокируя синтез вирусной ДНК в пораженных клетках слизистой оболочки глаза.

Цель — провести анализ эффективности, безопасности и переносимости препарата Панавир^®

(капель глазных 0,004%-х) в комплексной терапии постпервичного герпетического кератита.

Материал и методы. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности, безопасности и переносимости препарата Панавир ® капли глазные 0,004% в комбинации с препаратом ацикловира (мазь глазная 3%-я) в сравнении с препаратом ацикловира (мазь глазная 3%-я) в составе комплексной терапии постпервичного герпетического кератита проведено на базе трех исследовательских офтальмологических центров в Российской Федерации. Данное исследование проведено после получения разрешения на проведение клинического исследования № 195 от 17.04.2019 Минздрава России (решение на продлении исследования до 01.02.2022 № 4156586-20-1ГДР от 04.12.2020), одобрения совета по этике Минздрава России (выписка из протокола №184 от 15.01.2019) и одобрения локальных этических комитетов исследовательских центров, от каждого субъекта было получено письменное информированное согласие на участие. Исследование проводилось в соответствии с Конституцией РФ; действующими редакциями следующих нормативных правовых документов: федеральными законами от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств (ЛС)»; от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»; от 27.07.2006 №152-ФЗ «О персональных данных»; Национальным стандартом РФ ГОСТом Р52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»; Постановлением Правительства РФ №714 от 13.09.2010 (с изм. от 15.10.2014) «Об утверждении типовых правил обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата»; приказами Минздрава России: от 01.04.2016 № 200н «Об утверждении Правил Надлежащей клинической практики», от 29 ноября 2012 г. №986н (с изм. на 30.04.2020) «Об утверждении Положения о Совете по этике», а также международными стандартами Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP).

В исследование были включены 106 пациентов (36 мужчин и 70 женщин) в возрасте от 19 до 64 лет с наличием постпервичного герпетического поверхностного древовидного кератита.

Критериями включения в исследование являлись подписанная форма информированного согласия, подтверждающая согласие пациента на участие в исследовании; наличие постпервичного герпетического поверхностного древовидного кератита (диагноз подтверждался методом полимеразной цепной реакции); отрицательные результаты анализов крови на наличие вируса иммунодефицита человека, сифилис, гепатиты В и С ; возраст от 18 до 65 лет.

Критерии невключения: пациенты с единственным глазом, наличие глубоких форм кератита, наличие увеита, других заболеваний роговицы, аллергических глазных заболеваний; психические расстройства, требующие лечения антипсихотическими препаратами; хроническое злоупотребление алкоголем или наркотическими препаратами; тяжелая соматическая патология; необходимость проведения иммуносупрессивной, противовоспалительной терапии, лечение глюкокортикостероидами, стимуляторами гемопоэза, беременность, кормление грудью.

В данном исследовании не была предусмотрена процедура центральной рандомизации. Рандомизация была проведена заранее в виде рандомизированного распределения препарата в наборы для лечения.

Пациенты рандомизированы на две группы, сопоставимые по возрастно-половому составу.

Пациенты I группы (54 пациента, 54 глаза) получали Панавир ® 0,004%-й (по 2 капли 4 раза в день с интервалом 2 ч) и ацикловир (мазь глазная 3%-я). Пациенты II группы (контрольная группа, 52 пациента, 52 глаза) получали плацебо (раствор натрия хлорида 0,9%-й, по 2 капли 4 раза в день с интервалом 2 ч) и ацикловир (мазь глазная 3%-я). Глазная мазь ацикловира в виде полоски длиной 1 см закладывалась в нижний конъюнктивальный мешок 5 раз в день (каждые 4 ч) до заживления. Лечение продолжалось еще в течение 3 дней после заживления. Длительность основного лечения составляла 15 дней, длительность последующего наблюдения — до 2 мес. от окончания терапии.

Исследование предусматривало шесть визитов: 1-й визит (скрининг), 2-й визит (0 день), 3-й визит (5-й день), 4-й визит (10-й день), 5-й визит (15-й день) и 6-й визит (75±3 дня). В ходе визитов проводили следующие процедуры:

подписание информированного согласия, сбор анамнестических, демографических и антропометрических данных, анализ крови на наличие вируса иммунодефицита человека, сифилис, гепатиты В и С , вирусологическое исследование, общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, тест на беременность у женщин детородного возраста (1-й визит);

оценка критериев включения и невключения (1-й и 2-й визиты);

оценка критериев исключения (3–6-й визиты);

физикальный осмотр, оценка жизненных показателей, регистрация нежелательных явлений и сопутствующей терапии (1–6-й визиты);

визометрия, биомикроскопия, флюоресцеиновая проба, бесконтактная тонометрия (2–6-й визиты).

Первичный (главный) критерий эффективности в настоящем исследовании — это относительное число пациентов (%) с клиническим выздоровлением (признаками полной эпителиза-ции роговицы) через 5, 10 и 15 дней терапии исследуемыми препаратами.

Дополнительно в качестве критериев оценки результатов реэпителизации поверхности роговицы анализировали площадь дефекта эпителия роговицы с применением флюоресцеиновой пробы, степень гиперемии конъюнктивы с помощью колориметрии (которая характеризовала выраженность местной сосудистой реакции), степень выраженности роговичного синдрома (светобоязнь, слезотечение, блефароспазм, чувствительность роговицы), остроту зрения.

Статистическую обработку данных проводили в программном пакете Microsoft Excel и StatSoft Statistica 8,0. Нормальность распределения подтверждали с помощью критерия Шапиро — Уилка. Данные представлены в виде М±m ( М — выборочное среднее, m — ошибка среднего). Оценку статистической значимости различий проводили с использованием t -критерия Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при р <0,05.

Результаты. Все пациенты завершили исследование по протоколу.

Результаты оценки эпителизации роговицы представлены в табл. 1. Полную эпителизацию на 3-м и 4-м визитах зарегистрировали у значимо ( p <0,001) большего количества пациентов из I группы (Панавир ® +ацикловир) — 24,0 и 88,8% соответственно, чем у пациентов из II группы (плацебо+ацикловир), 0,0 и 28,8% соответственно. К 5-му и 6-му визитам полную эпителизацию отметили у всех пациентов обеих групп. Таким образом, данные, полученные на 3-м визите, демонстрируют то, что комбинированная терапия с включением препарата Панавир^® была в 3 раза эффективнее, чем монотерапия мазью ацикловира.

Оценка площади дефекта эпителия также представлена в табл. 1. Среднее значение размера дефекта эпителия среди получавших комбинированную терапию (I группа) статистически значимо ( p <0,001) меньше, чем у получавших монотерапию ацикловиром (II группа) на визитах 3 и 4.

Гиперемию конъюнктивы оценивали в ходе колориметрии (табл. 2). В группе комбинированной терапии зарегистрировали статистически значимое большее количество пациентов с негиперемированной

Динамика эпителизации роговицы на фоне лечения

Таблица 1

Показатель	Группа	Параметр	Визит
			2-й	3-й	4-й	5-й	6-й
Количество пациентов, достигнувших полной эпителизации роговицы	I	чел. (%)	0 (0,0%)	13 (24,0%)	48 (88,8%)	54 (100,0%)
	II			0 (0,0%)	15 (28,8%)	52 (100,0%)
	p (различия между группами)		1,000	<0,001		1,000
Площадь дефекта эпителия, кв. мм	I	n, чел.	54
		M±m	2,79±0,3	1,17±0,27	0,18±0,18	0,0±0
	II	n, чел.	52
		M±m	3,32±0,37	2,20±0,27	0,97±0,23	0,0±0
	p (различия между группами)		0,065	<0,001		Не применимо

Таблица 2

Динамика гиперемии конъюнктивы на фоне лечения

Группа	Параметр	Визит
		2-й	3-й	4-й	5-й	6-й
I	Отсутствие гиперемии, чел. (%)	0 (0%)	8 (15,0%)	32 (59,2%)	51 (94,0%)	54 (100,0%)
	Умеренная гиперемия, чел. (%)	29 (53,7%)	37 (69,1%)	21 (38,8%)	2 (3,7%)	0 (0,0%)
	Выраженная гиперемия, чел. (%)	25 (46,3%)	8 (15,0%)	1 (1,8%)	1 (1,8%)
II	Отсутствие гиперемии, чел. (%)	0 (0,0%)	4 (7,6%)	12 (23,0%)	45 (86,5%)	50 (96,1%)
	Умеренная гиперемия, чел. (%)	35 (67,3%)	40 (76,9%)	37 (71,1%)	7 (13,4%)	2 (3,8%)
	Выраженная гиперемия, чел. (%)	17 (32,6%)	8 (15,3%)	3 (5,7%)	0 (0,0%)
p (между группами)		0,218	0,487	<0,001	0,090	0,238

Таблица 3

Динамика выраженности роговичного синдрома на фоне лечения

Группа Параметр Визит 2-й 3-й 4-й 5-й 6-й I Отсутствует, чел. (%) 0 (0,0%) 6 (11,1%) 33 (61,1%) 50 (92,5%) 50 (92,5%) Имеется при освещении щелевой лампой, чел. (%) 3 (5,5%) 24 (44,4%) 16 (29,6%) 1 (1,8%) Имеется при дневном свете, чел. (%) 48 (88,8%) 24 (44,4%) 5 (9,2%) 3 (5,5%) Имеется при комнатном освещении, чел. (%) 3 (5,5%) 0 (0,0%) II Отсутствует, чел. (%) 0 (0,0%) 2 (3,8%) 10 (19,6%) 50 (96,1%) 51 (98,0%) Имеется при освещении щелевой лампой, чел. (%) 4 (7,6%) 10 (19,2%) 33 (64,7%) 2 (3,8%) 0 (0,0%) Имеется при дневном свете, чел. (%) 46 (88,4%) 39 (75,0%) 8 (15,6%) 0 (0,0%) 1 (1,9%) Имеется при комнатном освещении, чел. (%) 2 (3,8%) 1 (1,9%) 0 (0,0%) p (между группами) 0,908 0,003 <0,001 0,427 0,618 конъюнктивой, чем в группе монотерапии (32 [59,2%] против 12 [23,0%], p<0,001) на 4-м визите. В остальные временные точки межгрупповых различий не выявили.

Как следует из табл. 3, выраженность роговичного синдрома была статистически значимо меньше у пациентов из группы комбинированной терапии, чем у пациентов из группы монотерапии, на 3-м ( p =0,003) и 4-м ( p <0,001) визитах. Количество пациентов, у которых на 3-м и 4-м визитах роговичный синдром отсутствовал при направлении света щелевой лампы, в I группе равнялся соответственно 6 (11,1 %) и 33 (61,1%), в то время как во II группе — 2 (3,8%) и 10 (19,6%) соответственно. В остальные временные точки статистически значимые межгрупповые различия отсутствовали.

Проведенный анализ динамики остроты зрения и чувствительности роговицы показал отсутствие межгрупповых статистически значимых различий.

В I группе всего выявили 14 нежелательных явлений (НЯ) у 13 пациентов, все из них были легкой степени тяжести. Ни одно НЯ не было связано с получаемым лечением. Во II группе было зарегистрировано 11 НЯ у 14 больных, все НЯ были легкой степени тяжести, связанным с получаемым лечением сочли только 1 НЯ (повышение числа эозинофилов). Межгрупповых различий по частоте НЯ, в том числе по частоте НЯ при анализе связи НЯ с получаемым лечением, выявлено не было. Наиболее частыми

НЯ были вирусные инфекции верхних дыхательных путей: 4 (7,4%) случая в I группе и 3 (5,7%) случая во II группе. По 2 эпизода повышения скорости оседания эритроцитов в каждой группе также были расценены как НЯ. Остальные НЯ были единичными в обеих группах. Из 14 НЯ в группе исследуемого препарата (I группа) 11 НЯ были классифицированы как сомнительные, 3 — как условные. В группе плацебо (II группа) 12 НЯ были классифицированы как сомнительные, 1 — как вероятное, 1 — как условное. Межгрупповых различий не было.

Летальные исходы и другие серьезные нежелательные явления ни в одной группе зафиксированы не были.

Обсуждение. Следует признать, что современная медицина не располагает методами лечения, позволяющими элиминировать ВПГ из организма человека. Вследствие этого целью лечебных мероприятий является следующее: а) подавление репродукции ВПГ в период обострения, б) формирование адекватного иммунного ответа и его длительное сохранение с целью блокирования реактивации ВПГ в очагах персистенции, в) предотвращение развития или восстановление тех нарушений, которые вызывает активация ВПГ в организме. B качестве противовирусных средств для лечения заболевания глаз, вызванных ВПГ, применяются такие препараты, как Видарабин, Офтальмоферон®, интерферон, ацикловир (3%-я мазь), ганцикловир (0,5%-й офтальмологический гель). С целью специфической профилактики рецидивов применяют курсы вакцинации герпетической поливакциной в «холодный» период, когда отсутствуют признаки обострения заболевания. Эффективна комбинация инстилляции интерферо-ногенов и курсов инъекций герпетической вакцины. Неспецифическая профилактика первичного герпеса у детей основана на предупреждении передачи заболевания от других детей или от взрослых, страдающих герпесом [3, 6, 7, 9]. Однако применение перечисленных препаратов оказывается недостаточно эффективным. Это объясняется многими причинами: низкой растворимостью препаратов, невозможностью обеспечить терапевтические концентрации в месте репродукции виpуca, токсическим действием химиoпpепapaтов на оболочки глаза с развитием резистентности к применяемым препаратам. Именно пoэтомy для yспешнoй теpaпии офтальмогерпеса разрабатываются новые препараты, обладающие противовирусным действием, а также улучшающие трофику и регенерацию пораженной роговицы [6, 8].

Результаты прошедшего клинического исследования (сокращение сроков эпителизации роговицы, уменьшение выраженности гиперемии конъюнктивы и роговичного синдрома, а также незначительное количество нежелательных явлений) позволяют рекомендовать применение препарата Панавир ® в комплексной терапии герпетических кератитов.

Заключение. Таким образом, проведенное клиническое исследование показало эффективность, безопасность и хорошую переносимость препарата Панавир^® в сочетании с ацикловиром в лечении герпетического кератита. По результатам данного исследования показано превосходство эффективности комбинированной терапии препарата Панавир^® в сочетании с ацикловиром над монотерапией ацикловиром при лечении постпервичного герпетического кератита. У пациентов, получавших комбинированную терапию, быстрее регенерировал дефект роговицы, исчезала гиперемия конъюнктивы и разрешался роговичный синдром. При этом обе схемы лечения характеризовались сопоставимым профилем безопасности. Безопасность терапии Панавир ® сопоставима с безопасностью плацебо.