Результаты многокомпонентного лечения больных местнораспространенными формами рака шейки матки

Рак шейки матки до настоящего времени остается одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у женщин. Каждая третья пациентка в России выявляется в возрасте до 30 лет. Заболеваемость в 2005 г. по Челябинской области составила 18,02 на 100 тысяч населения, на III–IV стадии заболевания приходилось 46,4 % больных. Отмечается увеличение удельного веса больных в возрастной группе до 29 лет – с 2,7 % в 1996 г. до 5,8 % в 2006 г. Таким образом, в последние годы прослеживается тенденция к увеличению больных более молодого возраста, одновременно у этих пациенток отмечено увеличение числа плоскоклеточного рака менее дифференцированных вариантов и железистых форм опухоли. Высокой остается летальность в течение первого года жизни после установления диагноза – по Российской Федерации 20,8 %, по Челябинской области она составила в 2005 г 15,55 % , что свидетельствует о поздней диагностике и не всегда адекватном лечении [5].

Целью исследования является повышение эффективности лечения больных местнораспространенным раком шейки матки (МРШМ) путём включения в схему многокомпонентного лечения хирургического этапа.

Материал и методы

В исследование включены 85 пациенток с МРШМ, у которых изначально опухоль была нерезектабельной и выходила за пределы шейки матки, инфильтрируя параметрии и/или влагалище. Распределение больных по стадиям согласно классификации TNM (2002) было следующим: Т2N0М0 – 43 (50,6 %), Т2N1М0 – 9 (10,6 %), Т3N0М0 – 23 (27,0 %), Т3N1М0 – 9 (10,6 %), Т3N2М0 – 1 (1,2%) человек. Возраст больных колебался от 18 до 63 лет. Средний возраст составил 39,6 года. Всем пациенткам было проведено многокомпонентное лечение, состоящее из трех этапов: неоадъювантная полихимиотерапия (НАПХТ) и/или предоперационная лучевая терапия, хирургическое лечение в объеме операции Вертгейма и послеоперационная лучевая терапия.

В зависимости от I этапа лечения все пациентки были разделены на три группы:

• -    получившие предоперационную лучевую терапию – 9 больных;

• -    получившие НАПХТ – 49 пациенток;

• -    получившие предоперационную лучевую и НАПХТ – 27 женщин. Сочетанное лечение получали больные с остаточными инфильтратами в параметриях и/или сводах влагалища.

Схема неоадъювантной полихимиотерапии выбиралась с учетом гистологического варианта опухоли. В зависимости от динамики процесса назначалось от 1 до 3 циклов НАПХТ. При железистом варианте опухоли больные получали схему: циклофосфан 600 мг/м2 – внутримышечно 1 день, доксорубицин 40 мг/м2 – 1 день внутривенно капельно, цисплатин 100 мг/м2 – 1 день. Интервал между циклами 21 день (n=18). При плоскоклеточном и железистоплоскоклеточном вариантах использовали схему: GeeNU (ломустин) 80 мг/м2 – в 1-й день перорально, 5-фторурацил по 350 мг/м2 – со 2-го по 6-й дни внутривенно капельно, цисплатин 100 мг/м2 – на 7-й день (n=58).

После проведения НАПХТ оценивалась её эффективность. Для оценки объективного эффекта НАПХТ использовали критерии, предложенные комитетом экспертов ВОЗ. Выраженность побочных реакций у больных оценена в соответствии с рекомендациями ВОЗ и NCIC (шкала токсичности NCI-EORTC). Объективный эффект определялся также по данным УЗИ. Ультразвуковые исследования проводили на аппаратах: HITACHI 6500 с конвексным многочастотным датчиком 2,5–5,0 Мц; IMAGE POINT HX с конвексным многочастотным датчиком 2,5–5,0 МГц, с внутриполостным многочастотным датчиком 5,0–7,5 МГц.

При сохранении инфильтрации сводов влагалища после НАПХТ проводилась внутрипо-лостная гамма-терапия с разовой дозой 10 Гр в точке А до суммарной дозы 20 Гр с интервалом 4–5 дней с последующей операцией через 24–48 ч. При наличии остаточных инфильтратов в параметриях проводилась дистанционная гамма-терапия в традиционном режиме до 30 Гр в точке В с последующим проведением хирургического лечения через 3 нед.

После того как местнораспространённый процесс локализовался, всем больным выполнялось хирургическое лечение в объеме операции Вертгейма. Завершающим этапом многокомпонентного лечения являлась послеоперационная лучевая терапия. При метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов дистанционная гамма-терапия доводилась до суммарной дозы 50 Гр в точке В, при отсутствии метастазов – до 40 Гр в точке В с разовой дозой 2 Гр. Оценивалась переносимость лечения в плане возникновения различных осложнений, их частота и тяжесть. Для оценки лучевых повреждений использовалась шкала оценки поздних лучевых повреждений RTOG/EORTC.

Для оценки достоверности различий составлялись таблицы сопряженности с дальнейшим расчетом значения χ² по методу Пирсона.

Результаты и обсуждение

После проведения НАПХТ у всех больных оценен клинический эффект, полная регрессия опухоли наблюдалась у 7 (9,2 %) пациенток, частичная – у 65 (85,5 %), стабилизация – у 4 (5,3 %) больных.

Многокомпонентное лечение больных МРШМ с применением НАПХТ и/или предоперационной лучевой терапии сопровождается различного рода реакциями и осложнениями. Основными видами токсичности являлись гематологическая и гастроинтестинальная. Гастроинтестинальная токсичность проявлялась в основном тошнотой, рвотой, диареей I–II степени. Также во время проведения НАПХТ наблюдались гематологические реакции, в том числе лейкопения I степени отмечена у 2 (2,6 %) больных, II степени – у 10 (13,2 %), III степени

– у 5 (6,6 %) больных. Нейтропения III степени выявлена у 2 (2,6 %), анемия I–II степени – у 7 (9,2 %) пациенток. Статистически значимых различий по общему количеству осложнений на первом этапе многокомпонентного лечения в группах больных отмечено не было (χ²=4,3; р=0,116). Наибольшее количество осложнений было в группе пациенток, которые получили сочетанную НАПХТ и предоперационную лучевую терапию – 25,9 %.

Безусловно, резорбция местнораспространённого опухолевого процесса вследствие воздействия НАПХТ и/или лучевой терапии нередко сопровождается существенным изменением гистологической структуры тканей, которые проявляются очагами воспаления и фиброзирования. Вследствие этого операция Вертгейма может сопровождаться увеличением числа осложнений как во время операции, так и после её выполнения. В исследовании были отмечены следующие интраоперационные осложнения: кровотечение – у 5 (10,2 %), травма мочевого пузыря – у 2 (2,4 %), пересечение запирательного нерва – у 2 (2,4 %) пациенток, ранение мочеточника – в 1 (1,2 %) наблюдении. Статистически значимых различий по количеству интраоперационных осложнений в группах больных отмечено не было (χ²=1,653; р=0,648). Наибольшее число осложнений оказалось в группе больных, получивших наиболее агрессивную терапию на первом этапе лечения – комбинацию НАПХТ и лучевой терапии, – 14,8 %.

Ранние послеоперационные осложнения мы разделили на гематологические, урологические, осложнения, связанные с лимфаденэктомией и прочие. Анемия I степени после хирургического лечения отмечена у 9 (10,6 %), II степени – у 11 (12,9 %), III степени – у 1 (1,2 %) пациентки. Анемия II и III степени встретилась в основном в группе пациенток, получивших НАПХТ и предоперационную терапию. Лимфатические кисты возникли у 11 (12,9 %) больных, причем у 6 (22,2 %) из группы получивших НАПХТ и предоперационное облучение. Сравнение общего количества ранних послеоперационных осложнений в группах больных показало статистически значимые различия (χ²=20,003; р<0,001). В целом ранних послеоперацион- ных осложнений оказалось больше в группах пациенток, получивших на I этапе лечения предоперационную лучевую терапию и НАПХТ в сочетании с предоперационной лучевой терапией – 66,7 % и 48,1 % соответственно.

Гематологические токсические реакции и осложнения, возникшие на фоне проведения послеоперационной лучевой терапии, представлены анемией I степени у 8 (9,4 %) пациенток, II степени – у 7 (8,2 %); лейкопенией I степени у 4 (4,7 %) больных, II степени – у 22 (25,9 %), III степени – у 6 (7,1 %). Постлучевой цистит встретился в 8 (9,4 %) наблюдениях, ректит – в 2 (2,4 %), фиброз параметральной клетчатки – в 7 (8,2 %) случаях. Наибольшее количество (88,9 %) осложнений III этапа многокомпонентного лечения отмечено у больных, получивших предоперационную лучевую терапию, однако тяжесть осложнений значительно больше в группе пациенток, получивших сочетание НАПХТ и предоперационной лучевой терапии, когда у 9 из 27 человек наблюдалось одновременно от 3 до 6 осложнений, частота осложнений составила 59,3 %. Обращают на себя внимание 9 (33,3 %) случаев некротического эпителиита и 2 (7,4 %) случая формирования пузырно-влагалищных и прямокишечно-влагалищных свищей с последующим развитием некротических изменений органов малого таза и смертью больных в группе получивших НАПХТ и предоперационную лучевую терапию. Сравнение общего количества осложнений III этапа многокомпонентного лечения в группах больных показало статистически значимые различия (χ²=20,799; р<0,001).

Основным показателем эффективности лечения является отдаленная выживаемость. Пятилетняя выживаемость больных, получивших многокомпонентное лечение, при II стадии заболевания составила 86,0 ± 5,3 %, при III стадии – 76,2 ± 6,6 %. Причинами смерти в отдаленные сроки наблюдения явились: генерализация процесса у 4 (4,5 %) больных в период от 7 до 19 мес; неизлеченность – у 3 (3,4 %); местные и локо-регионарные рецидивы возникли у 2 (2,2%) больных во временном интервале 9–12 мес, смерть от осложнений (некроза клетчатки малого таза) наступила через 13 и 14 мес после окончания лечения у 2 (2,2 %) пациенток.

Один из наиболее неблагоприятных факторов – это метастазы в регионарные лимфатические узлы. В исследуемой группе пациенток пятилетняя выживаемость больных с метастатическим поражением тазовых лимфатических узлов составила 68,4 ± 10,7 % наблюдений. С метастазами в 3 лимфатических узлах и более все пациентки (n=4) погибли в сроки от 1 до 2 лет после завершения лечения.

По данным ряда авторов, НАПХТ способствует уменьшению размеров первичной опухоли, переводя местнораспространенный процесс в резектабельное состояние, способствует ликвидации микрометастазов и позволяет провести таким больным 2-й этап многокомпонентного лечения [1–3]. Применение НАПХТ на 1-м этапе лечения чревато развитием таких осложнений, как лейкопения, анемия, нейтропения, однако своевременная их коррекция медикаментозными препаратами позволяет продолжить лечение. Л.А. Ашрафян и др. [2] считают токсичность НАПХТ или химиолучевого лечения, не превышающую II степень, критерием отбора больных для хирургического лечения

В группу для оперативного лечения были отобраны больные с полной и частичной регрессией опухоли, у которых местнораспространенный процесс значительно локализовался после проведения НАПХТ и/или предоперационной лучевой терапии и появилась возможность провести хирургическое лечение.

Наибольший уровень ранних послеоперационных осложнений оказался в группах больных, получивших предоперационную лучевую терапию и НАПХТ и предоперационную лучевую терапию, – 66,7 % и 48,1 % соответственно, что обусловлено, возможно, продолжающимися проявлениями гематологической токсичности химиопрепаратов и в особенности возникновением постлучевых изменений в органах и тканях, снижающих их репаративные способности. Дополнительная послеоперационная лучевая терапия у 2 больных, которые на первом этапе лечения, помимо НАПХТ, получили дистанционную гамма-терапию, привела к гибели пациенток от развившихся осложнений при отсутствии прогрессирования опухолевого процесса. Следовательно, этот вопрос требует дальнейшего изучения, а наличие даже небольших остаточных инфильтратов в параметриях после НАПХТ и предоперационной дистанционной гамма-терапии должно служить поводом для отказа от хирургического лечения и выбора лучевой терапии по радикальной программе.

В настоящее время многие авторы признают, что при планировании лечения больным МРШМ молодого и среднего возраста необходим многокомпонентный подход [1, 3, 4, 6–8]. Дальнейшее совершенствование методик специального лечения, применяемых при многокомпонентной терапии, позволит улучшить результаты пятилетней выживаемости и снизить число и тяжесть осложнений.