Результаты мультицентровой наблюдательной программы по изучению эффективности и безопасности многодозового менотропина у пациентов с мужским бесплодием

Всемирная организация здравоохранения определяет «репродуктивное здоровье» как отсутствие патологии и нарушений репродуктивных функций у мужчины и женщины, рассматривая пару как единое целое. Бесплодие – отсутствие беременности в течение одного года при регулярной половой жизни без использования средств контрацепции. Согласно статистике, у 50% бездетных пар, ключевую роль играет мужской фактор. Причинами мужского бесплодия могут быть повреждения органов и систем на разных уровнях организма (повреждения яичек, нарушения семяизвержения, нарушении эндокринной регуляции и генетические дефекты) [1]. К сожалению, многие случаи мужского бесплодия относят к идиопатическому бесплодию, т.е не имеющему известной выявляемой причины.Центр репродуктивной медицины и андрологии Вестфальского университета имени Вильгельма в Мюнстере проанализировал различные диагнозы у 10 469 пациентов с мужским бесплодием, и выявил, что на долю идиопатического бесплодия приходится 31,1% всех случаев [2] Согласно другим исследованиям, частота идиопатического бесплодия составляет от 30 до 75% [3, 4].

При идиопатическом бесплодии у пациентов не обнаруживается изменений при физикальном, лабораторном и инструментальном обследованиях. Но в анализе эякулята могут отмечаться различные патологические отклонения [3, 4].

Различные исследователи предлагают множество возможных причинных факторов мужского бесплодия, это и загрязнение окружающей среды, стресс, вредные привычки, повреждения ДНК сперматозоидов и генетические аномалии [1].

Одной из групп препаратов для лечения бесплодия являются гонадотропины, пептидные гормоны, которые регулируют функцию яичек и необходимы для нормальной репродуктивной функции. К гонадотропинам относят два гормона передней доли гипофиза: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ), которые секретируюся под контролем гонадоро-пин-релизинг гормона (ГнРГ), а также выделяемый плацентой хорионический гонадотропин человека (хГЧ) [5]

При гипогонадотропном гипогонадизме терапия гонадотропинами эффективна в 75% случаев [6]. Даже монотерапия хГЧ является успешной, хотя при совместном введении хГЧ и ФСГ положительный результат достигается быстрее. Вероятность зачатия увеличивается даже при неполном восстановлении параметров эякулята [7, 8, 9].

Однако существующие исследования эффективности применения гонадотропинов при нормогонадотропном гипогонадизме являются противоречивыми.В клинических рекомендациях не описано положительного влияния терапии человеческим менопаузальным гонадотропином (чМГ) при олигоастенотератозооспер-мии в сочетании с нормогонадотропным гипогонадизмом ни на параметры эякулята, ни на вероятность наступления беременности. Таким образом целесообразность и эффективность применения чМГ при пато-спермии и эугонадном состоянии или при нормо-надотропном гипогонадизме до сих пор остается неясной [10].

Терапия чМГ при мужском идиопатическом бесплодии в настоящее время обсуждается, но убедительных доказательств ее эффективности нет [2, 11]. Но есть исследования, доказавшие эффективность применения чМГ при варикоцеле [12].

На сегодня в России доступны не только лекарственные формы для однократного применения, но и многодозовые формы (600 МЕ ФСГ/ЛГ и 1200 МЕ ФСГ/ЛГ) позволяющие повысить комплаентность к лечению). В литературе на сегодняшний день недостаточно информации об эффективности многодозовых форм менотро-пинов в лечении мужского бесплодия. Для устранения этого пробела и было предпринято настоящее исследование.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С целью оценки эффективности и безопасности многодозового менотропина у пациентов с мужским бесплодием в условиях реальной клинической практики а также установления прогностических клинических критериев ответа на терапию было проведено проспективное многоцентровое наблюдательное исследование Для этого был проведен анализ результатов применения многодозового менотропина у пациентов, обратившихся в период с января по декабрь 2020 года к врачу-урологу с жалобами на бесплодие в браке. Всего в исследовании принимали участие 19 центров на территории РФ.

Всем пациентам выполнялся сбор анамнеза осмотр, физикальное исследование, спермограмма в соответствии с 5-м изданием Руководства ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека, анализ крови с определением уровня общего тестостерона, лютеини-зироующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), ингибина В, для исключения обструктивного характера бесплодия пациентам выполнялось ультразвуковое исследование органов мошонки с допплерографией вен семенного канатика.

Исследуемая популяция

В анализ включались случаи назначения изучаемого препарата пациентам с врожденным/приобретен-ным гипогонадотропным гипогонадизмом, пациентам со снижением уровня гонадотропинов на фоне приема анаболических стероидов, пациентам с нормогонадотропным гипогонадизмом и пациентам с идиопатической нормогонадотропной олигозооспермией. Из исследования исключались пациенты с гипергонадотропным гипогонадизмом, обструктивным бесплодием верифицированными генетическими причинами бесплодия, нелеченным варикоцеле.

Исследуемая терапия

В качестве исследуемого, рассматривался препарат чМГ высокой степени очистки.Препарат относится к группе менотропинов, содержит ФСГ и ЛГ в соотношении 1:1. Препарат получают экстрагированием ФСГ и ЛГ из мочи женщин в период постменопаузы. В одной упаковке препарата содержалось либо 600 МЕ ЛГ + 600

МЕ ФСГ, либо 1200 МЕ ЛГ + 1200 МЕ ФСГ. Участникам наблюдательной программы проводили назначение в соответствии с рекомендованными режимами: мено-тропин 75МЕ, 112,5 МЕ или 150 МЕ и выше через день совместно с человеческим хорионическим гонадотропином (чХГ) от 1000 МЕ 2-3 раза в неделю в течение не менее 3 месяцев или меньше в случае достижения беременности у супруги/партнерши.

Учитывая обсервационный характер исследования, окончательная дозировка и длительность применения препарата определяется лечащим врачом в соответствии с клинической ситуацией и клиническими рекомендациями.

Статистическая обработка

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программного пакета PS ClementinePro™1.8 (Predictive Solution) на базе платформы IBM SPSS Modeler™ 18 (IBM Corporation).

Поскольку это открытая нерандомизированная наблюдательная программа, при анализе в первую очередь применялись методы описательной сводной статистики Для оценки характера распределения нами применялся одновыборочный критерий Колмогорова-Смирнова с поправкой Лильефорса. Количественные переменные представлены в виде количества пациентов (N), среднего значения (Mean), стандартного отклонения (SD) медианы (Median), 1-го квартиля, 3-го квартиля, минимального (Min) и максимального значений (Max). При анализе изменений в каждой группе с течением времени применялся двухфакторный ранговый дисперсионный анализ Фридмана для связанных выборок. Оценку наличия статистически значимых отличий между сравниваемыми группами проводили с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA)

В случае сравнения долевых признаков в двух независимых группах объектов исследования использовали точный критерий Фишера. Для оценки вероятности справедливости нулевой гипотезы использовали порог р <0,05. Для выявления взаимосвязи и взаимовлияния различных факторов был использован метод ранговой корреляции по Спирмену.

С целью определения характера взаимного стохастического влияния изменения двух случайных метрических величин применялся коэффициент корреляции Пирсона. При описании результатов в группах используется среднее с указанием стандартного отклонения. В связи с тем, что группы неравнозначны по числу участников, для описания достоверности использовался непарный t-тест.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В итоговый анализ исследование были включены результаты обследования 1120 мужчин. Возраст паци- ентов колебался от 18 до 65 лет (33,6± 7,0 лет). Более подробная информация о демографических и антропометрических характеристиках исследованной популяции указана в таблице 1.

Абдоминальное ожирение (окружность живота ≥ 94 см) имели 58,4% мужчин. Нормальную массу тела определяемую по индексу массы тела (ИМТ) в соответствии с критериями ВОЗ, имели 25,4% пациентов, избыточную массу тела – 58,5%, ожирение I, II степени имели 13,3 и 2,9% соответственно. Абсолютное большинство пациентов были женаты (95,8%), 1,1% – были разведены, 3,1% мужчин никогда не состояли в браке.

В отношении первичного/вторичного характера бесплодия было отмечено, что у 30% мужчин ранее не было детей с предыдущими партнершами, у 73,5% мужчин не было детей с настоящими партнершами. При изучении статуса курения оказалось, что никогда не курили 56,1% мужчин, курили, но бросили – 12,8% пациентов, курили на момент включения в исследование – 31,1%. Регулярность половой жизни может оказывать влияние на успешность зачатия. Распределение данного фактора половой жизни представлено на рисунке 1, при этом показано, что 90% пациентов имели от 1 до 3-4 половых контактов в неделю.

• ■    Ежедневно

Daily

• ■    3-4 раза в неделю

3‐4 times per week

• ■    1-2 раза в неделю

1‐2 times per week

1 раз в неделю

1 time per week

• ■    1 раз в две недели

1 time in 2 weeks

• ■    Реже, чем один раз в две недели less than once every 2 weeks

Рис. 1. Распределение регулярности половой жизни Fig. 1. Distribution of the regularity of sexual activity

Ни у одного их включенных пациентов не было обнаружено инфекций, передаваемых половым путем. Семейный анамнез бесплодия был у 0,3% мужчин.

Только 6,6% мужчин до включения в исследование получали какое-либо лечение по поводу мужского бесплодия. Получаемая предшествующая терапия указана на рисунке 2. Наибольшее число пациентов (60%) лечи-

60%

■ Антибиотики Аntibiotics

■ Витамины, БАДы, растительные комплексы

Vitamins, dietary supplements, herbal complexes

■ Противовирусные препараты Аntiviral drugs

Препараты гонадотропинов

Gonadotropin preparations

37%

Рис. 2. Препараты предшествующей медикаментозной терапии

Fig. 2. Previously used medical therapy лись препаратами гонадотропинов, 37% принимали витамины, БАДы, растительные комплексы.

Средняя длительность бесплодия на момент включения в исследование составила 20,6±30,4 мес. (медиана 12 мес., 0-300 мес.).

Почти четверть (24,4%) мужчин вышли из исследования ввиду наступления беременности во время лечения.

Для удобства клинической интерпретации данных динамика параметров эякулята и гормонального анализ крови представлена отдельно для пациентов, находившихся на лечении в течение 3 месяцев, и, отдельно, в течение 12 месяцев, поскольку число пациентов, в каждой из этих групп отличается. Первую контрольную точку, 3 месяца, прошли 1102 мужчин, а последнюю, 12 месяцев – 137 пациентов.

При сравнении параметров спермограммы было отмечено,что без дифференцировки по назначенной дозе через 3 месяца приема концентрация сперматозоидов увеличилась на 32,6%, общее количество сперматозоидов в эякуляте увеличилось на 32,3%, прогрессивная подвижность выросла на 20,7%, доля морфологически нормальных форм выросла морфология по Крюгеру

Таблица 1. Демографические данные пациентов, включенных в финальный анализ.

Table 1. Demographic data of patients included in the final analysis

Показатели Indicators	Стандартное отклонение M±σ / Standard deviation	Медиана median	Минимум min	Максимум max
Возраст, лет / Age, years	33,6±7	33	18	65
Рост, см / Height, sm	180±7,1	180	163	205
Вес, кг / Weight, kg	88,2±14,2	87	53	184
ИМТ / BMI	27,1±3,7	26,84	17,7	56,2
Окружность живота, см / Waist circumference, sm	94±16,6	90	60	140

выросла на 34,8%. Подробная динамика параметров эякулята у пациентов через 3 месяца приема менопаузальных гонадотропинов указана в таблице 2. При применении многодозового менотропина в течение 12 месяцев концентрация сперматозоидов увеличилась на 88,5%, общее количество сперматозоидов в эякуляте увеличилось на 55,3%, прогрессивная подвиж- Таблица 2. Динамика параметров эякулята у пациентов через 3 Table 2. Dynamics of semen parameters in patients after 3 months				ность выросла на 42%, доля морфологически нормаль ных форм выросла морфология по Крюгеру выросла на 64,3% (табл. 3). При изучении гормонального профиля выявлено, что уровень общего тестостерона после 3 месяцев применения многодозового гонадотропина вырос на 33,6%. Уровни ин-гибина В и эстрадиола достоверно не изменились (табл. 4) месяца приема менопаузальных гонадотропинов of taking menopausal gonadotropins
Показатели Indicators	Концентрация сперматозоидов, млн/мл Sperm concentration, mln / ml		Общее количество сперматозоидов, млн Total sperm count / mln		Прогрессивная подвижность сперматозоидов, % Progressive sperm motility, %		Нормальная морфология по Крюгеру, % Normal Kruger morphology, %
	0 мес	3 мес	0 мес	3 мес	0 мес	3 мес	0 мес	3 мес
Среднее значение / Mean	17,5	23,2	39,6	52,4	26,6	32,1	2,3	3,1
Стандартное отклонение Standard deviation	17,4	19,4	39,9	44,7	16,1	16,3	2,4	2,7
Медиана / median	12	18	26,3	42	31	38	2	3
Минимум / min	0	0	0	0	0	0	0	0
Максимум / max	187	204	311,75	421,2	77	74	19	17
P (Wilcoxon test)	<0,001		<0,001		<0,001		<0,001

Таблица 3. Динамика параметров эякулята у пациентов через 12 месяцев приема менопаузальных гонадотропинов Table 3. Dynamics of ejaculate parameters in patients after 12 months of taking menopausal gonadotropins

Показатели Indicators	Концентрация сперматозоидов, млн/мл Sperm concentration, mln / ml		Общее количество сперматозоидов, млн Total sperm count / mln		Прогрессивная подвижность сперматозоидов, % Progressive sperm motility, %		Нормальная морфология по Крюгеру, % Normal Kruger morphology, %
	0 мес	12 мес	0 мес	12 мес	0 мес	12 мес	0 мес	12 мес
Среднее значение / Mean	13,0	24,5	38,9	60,4	18,8	26,7	1,4	2,3
Стандартное отклонение Standard deviation	15,5	25,3	51,8	65,5	16,0	18,5	2,0	2,2
Медиана / median	9	16	26,3	46	17	24	1	2
Минимум / min	0	0	0	0	0	0	0	0
Максимум / max	95	154	307	418,2	77	80	19	12
P (Wilcoxon test)	<0,001		<0,001		<0,001		<0,001

Таблица 4. Динамика гормонального профиля у пациентов через 3 месяца приема менопаузальных гонадотропинов Table 4. Dynamics of the hormonal profile in patients after 3 months of taking menopausal gonadotropins

Показатели Indicators	Общий тестостерон, нмоль Total testosterone, nmol/l		Ингибин В Inhibin B		Эстрадиол пг/ мл Estradiol pg / ml
	0 мес	3 мес	0 мес	3 мес	0 мес	3 мес
Среднее значение / Mean	11,0	14,7	126,1	117,7	35,8	43,2
Стандартное отклонение Standard deviation	4,4	5,9	72,3	66,0	30,6	48,2
Медиана / median	10,9	14,1	125	107,5	25,1	29,35
Минимум / min	0	0,69	8,2	12,1	5	9,81
Максимум / max	42	52	400	312	173	362
P (Wilcoxon test)	<0,001		не значимо		не значимо

В ходе наблюдательной программы исследователями применялись различные дозировки чМГ в зависимости от клинической ситуации.В связи в этим представляет особый интерес оценка эффективности различных дозировок препарата (75 МЕ, 112,5 МЕ, 150 МЕ, 225 МЕ) в отношении параметров эякулята и уровня тестостерона через 4 недели после начала лечения во всех группах.

При оценке влияния дозировки на концентрацию оказалось,что эффективность достоверно отличается причем данные отличия носят нелинейный характер Самой эффективной оказалась дозировка 112,5 МЕ 3 раза в неделю. При этом концентрация сперматозоидов в эякуляте увеличилась на 85,6% (табл. 5).

В отношении общего числа сперматозоидов отмечалась схожая схема зависимости эффекта от дози- ровки. Схожими по эффективности также оказались дозировки 112,5 МЕ и 225 МЕ 3 раза в неделю (увеличение концентрации на 46,4% и 48,4%, соответственно).

Прогрессивная подвижность сперматозоидов показала самую высокую динамику при использовании дозировки 112,5 МЕ. Данный показатель увеличился на 152,5% через 4 недели.

Влияние дозировки «Менопура мультидозы» на морфологию сперматозоидов показало меньшую вариабельность. Все дозировки, превышающие 75 МЕ показали схожую эффективность: 41,1-45,5% (табл. 5)

Нежелательных явлений в ходе исследования зафиксировано не было. О серьезных нежелательных явлениях в процессе исследования также сообщений не поступало.

Таблица 5. Динамика параметров спермограммы в зависимости от дозировки исследуемого препарата Table 5. Dependence of the dynamics of sperm concentration on the dosage of the study drug

Концентрация сперматозоидов, млн/мл / Sperm concentration, mln / ml
	До лечения / Before treatment	4 недели / 4 weeks	Динамика / Dynamics
75 МЕ / IU	11,7	15,4	32,1%*
112,5 МЕ / IU	15,7	29,2	85,6%*
150 МЕ / IU	22,5	29,4	30,6%*
225 МЕ / IU	8,2	13,4	64,1%
Общее количество сперматозоидов, млн / Total spermcount, mln
75 МЕ / IU	25,2	35,0	38,8%*
112,5 МЕ / IU	45,2	66,2	46,4%*
150 МЕ / IU	51,3	66,5	29,7%*
225 МЕ / IU	19,5	28,9	48,4%
Прогрессивная подвижность сперматозоидов, % / Sperm pr % ressive motility, %
75 МЕ / IU	25,8	29,5	14,3%*
112,5 МЕ / IU	13,1	33,0	152,5%*
150 МЕ / IU	27,9	34,2	22,6%*
225 МЕ / IU	27,0	33,0	22,2%
Нормальная морфология сперматозоидов, % / Normal sperm morphology, %
75 МЕ / IU	2,8	3,4	20,1%*
112,5 МЕ / IU	2,0	2,8	41,1%*
150 МЕ / IU	1,9	2,8	44,7%*
225 МЕ / IU	1,8	2,7	45,5%

* Различие статистически значимо ( p <0,001)

* The difference is statistically significant ( p <0.001)

ОБСУЖДЕНИЕ

Менопаузальные гонадотропины рекомендованы Европейской ассоциацией урологов и Российским обществом урологов к применению у пациентов с гипо-гонадотропным гипогонадизмом в качестве средства для индукции сперматогенеза. Вместе с этим клинические рекомедации РОУ упоминают гонадоропины в качестве возможного варианта эмпирической терапии также и идиопатического мужского бесплодия, в том числе для повышения вероятности спонтанного наступления беременности [3, 13]. В ходе проведенного исследования были получены уникальные данные достаточно длительного наблюдения за эффективностью применения многодозового менотропина у бесплодных мужчин с различной степенью нарушений параметров эякулята и гормонального профиля. Оказалось что уже четырехнедельный курс лечения позволяет добиться эффекта и достоверно улучшить характеристики (концентрацию, общее количество, прогрессивную подвижность, морфологию). Вероятно, это связано с влиянием на поздние стадии созревания сперматозоидов и улучшения их функциональных характеристик.

Это частично согласуется с данными U.A. Knuth и соавт., которые в рандомизированном плацебо-конт-ролируемом клиническом исследовании с участием 39 мужчин с идиопатическим мужским бесплодием (150 МЕ менотропинов 3 р/нед. + 2500 МЕ ХГЧ 2 р/нед в течение 4-12 недель) показали, что уже через четыре недели процент подвижных сперматозоидов достоверно превышал группу плацебо. Однако, в отличие от упомянутого исследования, наши данные говорят о нарастании эффекта в отношении подвижности сперматозоидов с течение времени.Поэтому на наш взгляд целесообразно при недостаточной эффективности короткого курса (1 месяцев) целесообразно, продолжить лечение в течение, как минимум 3 месяцев, и далее вплоть до 12 месяцев подряд [14].

Кроме того,менотропины показали свое влияние на результаты применения вспомогательных репродуктивных технологий. Так, G. Beretta и соавт. показали что применение 75 МЕ менотропина при идиопатической олигоастенотератозооспермии (ОАТ-синдром) приводит к статистически значимому улучшению кон- центрации сперматозоидов (р=0,016) и снижению атипичных форм (р=0,040). Более того, лечение менотро-пином улучшило качество эмбрионов при проведении ИКСИ [15].

Также до сих пор открытым оставался вопрос о влиянии индивидуального подбора дозы менотропина при мужском бесплодии. Не существует четких рекомендаций по выбору режима лечения, причем как длительности лечения,так и выбора конкретной дозировки.

Существуют различные мнения относительно старта терапии гонадотропинами. В то время как одни авторы рассматривают монотерапию чМГ или ФСГ другие предлагают одновременное назначение ХГЧ и чМГ, так же есть отдельные работы, показавшие эффективность последовательного назначения данных препаратов (3-6 месяцев ХГЧ, затем добавляется ФСГ общей длительностью 16 месяцев) [5, 16-18].

В инструкции по применению менотропинов разрешается использование дозировок 75–150 МЕ мено-тропина 2-3 раза в неделю в сочетании с 1000-2000 МЕ ХГЧ 2 раза в неделю, врач в своей реальной клинической практике выбирает дозировку и кратность применения исходя из тяжести состояния и результатов обследования. Также врач в зависимости от наблюдаемого эффекта может изменить применяемую схему лечения. В приведенных выше исследованиях используются различные фиксированные дозировки, что затрудняет их сравнение.

Пациенты с идиопатическим бесплодием имеют множество клинических особенностей, отличающих их друг от друга. Поэтому терапия должна быть индивидуальной для каждого пациента. Кроме того, научные исследования должны исследовать патофизиологические механизмы, лежащие в основе бесплодия; только таким образом могут быть разработаны новые таргет-ные методы лечения [19].

ВЫВОДЫ

Применение многодозового менотропина как в коротких (1 месяц), так и в стандартных курсах (3-4 месяца) позволяет добиться улучшения репродуктивных исходов, а в ряде случаев и избежать хирургической экстракции сперматозоидов.

ЛНТЕРАТУPA/REFERENCE S

update on male infertility. Eur Urol 2021;80(5):603-620. j.eururo.2021.08.014.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENC ES before testicular sperm extraction. Urologia 2018;85(1):19-21. uj.5000253.