Rhupus-синдром: описание клинического случая и обзор литературы

Согласно современному представлению, все ревматологические заболевания, в зависимости от типа иммунитета, врождённого или приобретённого,который участвует в патогенезе заболевания, классифицируются на аутовоспалительные ревматические заболевания (РМЗ) – подагра, синдром Шницлера, аутовоспали-тельные-аутоиммунные РМЗ из которых преимущественно аутовоспалительный характер имеют спондилоартрит, ПСА, болезнь Стилла взрослых и наоборот преимущественно аутоиммунный характер имеют ревматоидный артрит (РА), АНЦА – системный васкулит ,также выделяют аутоиммунные РМЗ к которым относят СКВ ,антифосфолипидный синдром, системную склеродермию(ССД) и другие [1,2].

Overlap-синдром – это сочетание нескольких нозологических форм ревматологических заболеваний. В литературе описаны случаи сочетания РА и анкилози- рующего спондилоартрита, РА и ССД, СКВ с псориатическим артритом и других [3, 4, 5]. В 1971 году Schur P. впервые использовал термин «rhupus» для описания синдрома, при котором СКВ и ревматоидный артрит сосуществуют у одного и того же пациента [6]. РА и СКВ – хронические, аутоиммунные ревматические заболевания, характеризующиеся поражением суставов и внутренних органов. В то время как РА проявляется преимущественно поражением синовиальных суставов, что приводит к их воспалению, эрозии и разрушению, СКВ более непредсказуема и гетерогенна, с периодами рецидивов и ремиссий, характеризуется поражением различных органов и систем, суставной синдром имеет более доброкачественное течение по сравнению с РА [7, 8]. Распространенность РА составляет примерно 0,51,0% в общей популяции, в то время как СКВ имеет распространенность от 20 до 70 взрослых на 100 000 [9, 10]. Встречае- мость сочетания РА и СКВ крайне мала, согласно данным Пекинского медицинского колледжа, наблюдение за пациентами с СКВ в период с января 2000 года по март 2013 года, среди 4301 пациента только у 54 был уставлен диагноз СКВ и РА. Анализ этих пациентов показал, что чаще такое сочетание встречается у женщин, развивается в среднем через 16,5 лет после дебюта СКВ. Намного реже развиваются гемолитическая анемия, поражение почек, имеют низкую активность СКВ и более низкую частоту поражения внутренних органов по сравнению с пациентами с СКВ без РА [11]. Больные rhupus-синдромом имеют клинико-серологический профиль, существенно отличающийся от СКВ, с более выраженными признаками РА, такими как эрозивный и деформирующий артрит.

Патогенез данного синдрома остается неизученным, так как иммунопатологический процесс СКВ считается полной противоположностью РА [12]. Аномальная активация цитокинов Т-хелперов 2-го типа играет центральную роль при СКВ, в то время как Т-хелперы 1-го типа участвуют в РА. Высказывается предположение, что развитие данного синдрома возможно благодаря наличию TAP2∗0201 и TNF-308A в одной и той же хромосомной области, которые повышают восприимчивость к аутоиммунным заболеваниям, таким как РА, СКВ и синдрому Шегрена [13]. Представляем клиническое наблюдение, демонстрирующее сочетание РА и СКВ с полным соответствием критериям обоих заболеваний.

Цель исследования . Разобрать на клиническом примере, современные методы диагностики, критерии постановки диагноза, провести разбор современной литературы.

Материалы и методы. Пациентка К. 24 года поступила в отделении ревматологии ПККБ №1 в июле 2022 года с жалобами на боли смешанного ритма, ограничение объема движений, утреннюю скованность до обеда в лучезапястных, пястнофаланговых, проксимальных межфаланговых суставах обеих кистей, локтевых, коленных, голеностопных, суставах стоп, тазобедренных суставах. Также беспокоило повышение температуры тела к вечеру максимально до 38.0, слабость в мышцах проксимальных и дистальных отделов верхних и нижних конечностей. Из анамнеза известно, что считает себя больной с 19 лет, когда впервые появились боли в мелких суставах кистей, коленных суставах и шейном отделе позвоночника. С этого времени находилась на периодических госпитализациях, в связи обострением суставного синдрома. В условиях стационара проводилась терапия глюкокортикостероидами (ГКС) с хорошим эффектом, к ревматологу не обращалась.

При осмотре костно-мышечной системы определялась деформация за счет экссудативно-пролиферативных изменений в плюснефаланговых, пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых суставах обеих кистей, лучезапястных, коленных суставах, анкилоз проксимальных межфаланговых суставах кистей, лучезапястных, ульнарная девиация суставов кистей .В клиническом и биохимическом анализе крови была выявлена высокая воспалительная активность – С-реактивный белок – 15 мг/мл (норма до 5 мг/мл), СОЭ 106 мм/час (норма до 15 мм/час), комплимент C3 54.05 мг/дл (норма 90-180 мг/дл), комплимент C4 11.98 мг/дл (норма 10-40 мг/дл), КФК - 2046.6 ед/л (норма 065 ед/л), КФК МВ 288.4 ед/л (норма 0-25 ед/л), АсАТ 119 ед/л (норма 0-31 ед/л), АлАТ 40.9 ед/л (норма 9-40 ед/л), белок в моче 0.35 г/л (норма 0-0.1 г/л), дополнительно были выполнены серологические тесты – антитела к двуспиральной ДНК 213.8 ед/мл (норма до 25 ед/мл), антитела к виментину (аMCV) 287.9 ед/мл(норма до 20 ед/мл), антитела к циклическому цитруллин содержащему пептиду(АЦЦП) 55 ед/мл (норма до 17 ед/мл ), ревматоидный фактор IgM 360.6 ед/мл (норма до 17 ед/мл), наличие антител к ядерным антигенам нуклеосомам (в норме отрицательный). На рентгене кистей определяется выраженная контрактура на уровне пястно-фаланговых и межфаланговых суставов, с сохранением целостности суставные поверхности. Рентген стоп, коленных, тазобедренных, локтевых суставов и шейного отдела позвоночника без патологий. Выявлена гепатоспленомегалия на УЗИ органов брюшной полости, край печени выступает на 80 мм из подреберья (в норме не определяется), правая доля – 168 мм (норма до 55 мм), левая доля – 79 мм (норма до 70 мм), площадь селезенки S – 79 см 2 (норма менее 40 см2). Проведена дифференциальная диагностика с лимфопролиферативными заболеваниями, выполнены обследования на иммуноглобулины A, M, G, МСКТ брюшной полости с контрастированием, иммунофенотипи-рование лимфоцитов. По результатам обследований консультирована гематологом. Согласно его заключению данных за онкогематологию нет. Пациентки выставлен диагноз – Системная красная волчанка, хроническое течение, высокая степень активности (SLEDAI-12), полиартрит суставов кистей, полимиозит, тромбоцитопения, гепатоспленомегалия, серопозитивность по антителам к нуклеосомам, антитела к MСV, АЦЦП, антитела к нативной ДНК, РФ, функциональный класс -3. В условиях стационара проведена терапия дексаметазоном 24 мг раз в сутки в течении 5 дней, далее переведена на пероральный прием преднизолон 50 мг в сутки, дополнительно получала гидроксихлорохин 400 мг в сутки, НПВС. При выписке отмечалась слабоположительная динамика, на фоне проводимого лечения суставной синдром значительно регрессировал. Однако сохранялась высокая лабораторная активность СКВ – СОЭ-106 (норма до 15 мм/час) С-реактивный белок – 5 мг\мл (норма до 5 мг/мл), тромбоциты 82 10^9/л (норма 150400 10^9/л), лейкоциты 3.09 10^9/л (3.9-9 10^9/л), рекомендовано продолжить прием преднизолона 50 мг в сутки.

При повторной госпитализации через месяц сохранялись боли воспалительного ритма в тех же суставах, но отмечалась положительная динамика по сравнению с первичной госпитализацией в виде снижения утренней скованности до 15 минут, объем движения в суставах незначительно увеличился, температуры тела в пределах нормы. Были выполнены инструментальные и лабораторные методы обследований для оценки динамики активности основного заболевания и эффективности проводи- мой терапии. В клиническом анализе крови отмечалась анемия легкой степени тяжести, все остальные показатели в пределах нормы. Динамика анализов представлена в таблице 1. На 8 день госпитализации появились признаки ОРВИ, подтверждена новая коронавирусная инфекция SARS Covid-19, переведена в инфекционный госпиталь.

Клиническая активность за весь период пребывания в инфекционном госпитале и до момента повторной госпитализации через месяц без отрицательной динамики. В клиническом анализе крови определялась тромбоцитопения легкой степени тяжести, положительная динамика в виде отсутствия анемии, лейкопении и СОЭ в пределах референсных значений. Активность серологических маркеров также, как клинического и биохимического анализов крови, показали низкую активность заболевания. Было проведено лечение пульс-терапией дексаметазоном 32 мг в течении 3 дней. При выписке было рекомендовано продолжить прием преднизолона 45 мг 1 раз в день.

Результаты и обсуждения . Обсуждая данный клинический пример, можно заключить, что пациентка имела критерии сразу двух РМЗ. Диагноз РА был установлен согласно критериям диагностики ревматоидного артрита ACR/EULAR 2010. К этим критериям мы можем отнести наличие у пациентки поражение мелких суставов, положительный результат на РФ, АЦЦП и MCV, длительность болезни больше 6 недель. Наличие клинических проявлений в виде артрита, лихорадки, лейкопении, тромбоцитопении, положительного теста на АНА, наличие антител к нативной ДНК, снижение белков системы комплемента С3 и С4, позволяет установить второй диагноз – СКВ, согласно критериям EULAR/ACR 2019. Течение заболевания у данной пациентки отличается от черт, описанных в литературе, а именно более высокая активность СКВ по сравнению с РА, наличие гепатоспленомегалии и синдрома цитолиза, что ограничило возможность назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП).

Таблица 1

Лечение пациентов с Rhupus-синдромом не имеет общепризнанных рекомендаций, поэтому основывается на эмпирическом подборе терапии. Так в серии клинических наблюдений, у трех пациентов была достигнута ремиссия на фоне терапии метотрексатом (МТ) и гидроксихлорохином (ГХ) [14]. В серии наблюдения за 56 пациентами для достижения ремиссии или минимальной активности был использован большой спектр БПВП – МТ, лефлуномид, ГХ, сульфасалазин, а также ГК [15]. Лечение данного синдрома возможно, основываясь на рекомендациях по лечению СКВ [16] и РА [17]. Согласно которым при СКВ рекомендуется прием ГХ 400 мг в сутки всем пациентам. Для лечения суставного синдрома возможно назначение МТ, что не противоречит рекомендациям по лечению РА к препаратам первой линии которого относятся МТ и ГК. ГХ может назначаться как в монотерапии, так и в сочетании с МТ и ГК. Если суммировать рекомендации по лечению РА и СКВ, то первой линией терапии rhupus-синдрома может стать ГХ в сочетании с МТ и/либо назначением ГК. В случае отсутствия эффекта от лечения БПВП и ГК, либо при невозможности назначения этих групп препаратов пациенту, рекомендуется назначать генно-инженерные био- логические препараты (ГИБП). С учетом сочетания у пациента РА и СКВ, из возможных ГИБП только РТМ является препаратом, который клинически обоснован в лечении как РА, так и СКВ, а значит может быть использован и для лечения rhupus-синдрома. Исследование в отношение ингибиторов ФНОа ведутся. Так в ретроспективном исследовании Пекинского медицинского колледжа из 15 пациентов, получавших ингибиторы ФНОа на 3-ий месяц лечения, было показано значительное снижение активности как СКВ, так и РА у всех пациентов [18].

Обобщая сказанное, следует отметить, rhupus-синдром представляет собой особый overlap-синдром, который объединяет в себе клинические и серологические признаки как РА, так и СКВ. Имеет характерное течение с преимущественно РА-ассоциированным поражением, а именно тяжелый эрозивный артрит и низкой активностью СКВ. Однако этот синдром встречается достаточно редко, из-за чего сбор статистических данных для оценки эффективности проводимого лечения, а также возможных клинических проявлений этого синдрома, остается сложной задачей и требует дальнейших исследований.