Риск развития сенсибилизации к экополлютантам у подростков с наследственным химическим грузом

Последние десятилетия среди населения всего мира наблюдается активный рост аллергопатологии, которая отмечается у каждого третьего. Она ухудшает качество жизни населения и ложится тяжелым бременем на общество [1, 2]. Загрязнение воздушной среды играет значимую роль в формировании риска нарушения здоровья населения, а экополлютанты способны выступать в качестве аллергенов и сенсибилизирующих агентов и вызывать развитие аллергических заболеваний [3, 4]. Доказано, что загрязнение воздуха формальдегидом, бенз(а)пиреном, фенолом, диоксидом азота оказывает влияние на функционирование иммунной системы, вызывая увеличе- ние синтеза провоспалительных цитокинов, снижение содержания IgA, повышение уровней специфических аутоантител, ингибирование гибели клеток по типу апоптоза и активации путем некроза, а также ассоциировано с аллергопатологией у взрослых и детей [5–8].

По данным санитарно-гигиенической оценки состояния воздушной среды предприятий химического производства в воздухе рабочей зоны выявлено наличие бутилового спирта, диметиламина, кобальт гидридотетракарбонила, метил-третбутилового эфира, оксида углерода, предельных углеводородов [9]. Химические соединения в воздушной среде рабочей зоны, даже в концентрациях, не превышающих ги-

Маснавиева Людмила Борисовна – доктор биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории им-мунобиохимических и молекулярно-генетических исследований в гигиене (e-mail: ; тел.: 8 (964) 657-11-62; ORCID: .

Ефимова Наталья Васильевна – доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории эколого-гигиенических исследований (e-mail: ; тел.: 8 (3955) 58-69-10; ORCID: .

Кудаева Ирина Валерьевна – доктор медицинских наук, доцент, заместитель директора по научной работе, заведующий клинико-диагностической лабораторией (e-mail: ; тел.: 8 (3955) 58-69-30; ORCID: .

гиенические нормативы, способны оказывать негативное воздействие на репродуктивное здоровье работающих на предприятиях химической отрасти [10].

В литературе представлены многочисленные данные о влиянии употребления алкоголя, курения и других негативных факторов в период беременности на здоровье последующего поколения [11–15]. В последние годы появилась информация об эпигенетическом трансгенеративном наследовании и его роли в адаптации и возникновении заболеваний у детей [16–18]. Выявлено, что химиотерапия при лечении рака у отцов будущего поколения вызывает модификации эпигенома сперматозоидов и предполагает возможную трансгенерационную передачу [19]. Также установлено, что интоксикация продуктами горения самцов и самок крыс до их спаривания вызывала изменения в поведении и развитии потомства [20], а работа родителей, в том числе отцов, во вредных условиях была ассоциирована с увеличением первичной заболеваемости, хронической патологии верхних дыхательных путей и частоты положительных проб к аллергенам у детей [21]. Показана высокая профессиональная обусловленность угрозы прерывания беременности, гестозов первой половины беременности, внутриутробной гипоксии и задержки развития плода у женщин, работающих на нефтеперерабатывающих предприятиях [10, 21]

Цель исследования – изучение влияния пред-гестационной экспозиции родителей химическими веществами на сенсибилизацию у подростков в условиях загрязнения воздушной среды.

Материалы и методы. Исследование проведено на территориях двух промышленных городов Иркутской области с градообразующими предприятиями химической и нефтехимической промышленности. Обследование школьников проводилось в весенний период до начала цветения растений после анкетирования родителей (законных представителей) и подписания ими информированного согласия. Критериями включения в исследование являлись: постоянное проживание и обучение в общеобразовательных учебных учреждениях на изучаемой территории, возраст 14–17 лет, отсутствие признаков острых респираторных заболеваний на момент обследования.

Для оценки влияния экспозиции химическими соединениями родительского поколения в предгес-тационный период были использованы данные о профессиональных маршрутах работников и содержании загрязнителей в воздухе рабочей зоны. Информация о содержании химических соединений в воздушной среде была получена из информационных баз Роспотребнадзора Иркутской области, Росгидромета, а также материалов исследований, которые проведены сотрудниками ФГБНУ ВСИМЭИ и представлены в работах [5, 9, 22, 23]. В лонгитюдных исследованиях Н.М. Мещаковой с соавторами [22] показано, что в 1988–1994 гг. в воздухе рабочей зоны производства винилхлорида концентрации некоторых загрязнителей значительно превышали предельно допустимые. Так, содержание винилхлорида составляло 21,1–217 мг/м3, а дихлорэтана – 140,7–156,0 мг/м3, после модернизации оборудования (1995–2000 гг.) разовые концентрации этих веществ не превышали 1,8 ПДК [22]. За период с 2001 г. в производстве метилового спирта и метиламинов, бутиловых спиртов методом оксосинтеза, метил-третбутилового эфира концентрации диметиламина, метанола, бутанола, оксида углерода находились в диапазоне от 0,20 до 0,55; 1,0–11,0; 1,0–4,0; 4,4–10,0 мг/м3 соответственно и не превышали ПДК [9]. Загрязнение атмосферы в изучаемых городах в период 1990–1995 гг. оценивалось как высокое. Без учета бенз(а)пирена индекс опасности (HI) нарушения здоровья населения составлял от 8 до 10,2, приоритетными поллютантами являлись: диоксид азота, сероводород, формальдегид. В 2015–2017 гг. HI достигал 15,9 [23].

При оценке химической ингаляционной нагрузки на организм подростков учитывали качество атмосферного воздуха и содержание поллютантов в воздухе помещений, поскольку, по данным опросника, они проводят дома и в школе большую часть времени (20–23 ч в сутки). При расчетах персонифицированных HI нарушений в иммунной системе подростков использовали данные о содержании иммунотропных поллютантов в атмосферном воздухе, в воздухе жилых и учебных помещений, а также антропометрические и спирометрические параметры школьников, информацию об их режиме дня [24]. Наибольший вклад в формирование индивидуальных HI нарушений иммунитета вносил формальдегид, его максимальные уровни в учебных помещениях достигали 0,005 мг/м³, в жилых – 0,006 мг/м³, в атмосферном воздухе – 0,006 мг/м³ (референтные уровни – 0,003 мг/м³) [5].

Среди обследованных школьников были выделены лица, чьи родители в производственной деятельности не имели контакта с химическими веществами. Они вошли в группу I (244 школьника). Подростки, родители которых работали во вредных условиях на предприятиях химического и нефтехимического комплексов, составили группу II (115 человек). Доли курящих подростков и лиц, подвергающихся пассивному курению, в группах I и II были сопоставимы (62,4 и 60,0 % соответственно). В соответствии со значениями HI нарушений в иммунной системе школьников, которые составили от 1,34 до 2,7, в каждой группе были выделены подгруппы: а и b . В подгруппы I a и II a вошли лица с HI <2 (114 и 56 человек соответственно), в подгруппы I _b и II _b – подростки с HI ≥2 (130 и 59 человек соответственно) (рисунок).

Аллергическую настроенность и сенсибилизацию организма школьников к химическим соединениям оценивали по уровню общего иммуноглобулина Е (IgE) и индексу миграции (ИМ) в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с формальдегидом и нитритом натрия. Определение содержания IgE в сыворотке крови осуществляли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использова- нием набора реагентов Total IgE («Хема», Германия). Референтными считали уровни 1,3–70,0 МЕд/мл. В РТМЛ использовали лейкоциты, выделенные из цельной крови. При проведении реакции хемокине-тическим фактором являлся формальдегид или нитрит натрия, положительным контролем – митоген фитогемагглютинин, интактным контролем – культуральная среда без добавления хематтрактанта [5]. Референтными считали ИМ от 0,80 до 1,20.

При межгрупповом сравнении количественных показателей использовали U -критерий Mann – Whitey (результаты представлены в виде медианы ( Me ) и 25–75 квартилей ( LQ – UQ )), для качественных показателей – критерий хи-квадрат (χ²) с поправкой Йетса. Частота встречаемости признака в выборке рассчитана на 100 обследованных и представлена с 95%-ным доверительным интервалом ( CI ). Относительный риск оценивался по отношению шансов ( OR ) с 95 % CI . Критическим уровнем статистической значимости различий ( p ) являлось значение 0,05. Для статистической обработки результатов использовали пакет прикладных программ Statistica 6.0.

Результаты и их обсуждение. Межгрупповое сравнение средних уровней IgE выявило тенденцию к повышению во II группе. Анализ индексов миграции в РТМЛ с формальдегидом и нитритом натрия (ИМф и ИМн соответственно) не выявил значимых различий в зависимости от производственного контакта родителей с химическими веществами в период до рождения ребенка, как в группах в целом, так и в подгруппах с различным HI (табл. 1).

При оценке частот отклонений изучаемых показателей от референтных уровней установлено, что в группе с наследственным химическим отягощением повышенные уровни IgE выявлялись чаще, чем у сверстников, чьи родители не работали в контакте с химическими веществами (табл. 2). Эти различия также были значимы при сравнении

Таблица 1

Показатели аллергической настроенности организма подростков с наследственным химическим грузом, проживающих в условиях загрязнения воздушной среды, Me ( LQ – UQ )

Показатель	Подгруппа	Группа I	Группа II	р
IgE, МЕд/мл	Все	26,17 (4,11–66,03)	36,21 (7,37–93,58)	0,065
	HI <2	24,11 (8,33–53,76)	33,76 (11,40–105,01)	0,610
	HI ≥2	27,04 (2,08–83,73)	36,78 (3,04–93,58)	0,489
ИМ ф	Все	0,97 (0,84–1,06)	0,92 (0,82–1,11)	0,508
	HI <2	0,96 (0,76–1,10)	0,89 (0,54–0,96)	0,276
	HI ≥2	0,98 (0,85–1,05)	1,00 (0,82–1,13)	0,918
ИМ н	Все	0,97 (0,85–1,09)	0,93 (0,71–1,21)	0,661
	HI <2	0,92 (0,74–0,98)	0,77 (0,58–0,97)	0,227
	HI ≥2	1,00 (0,86–1,14)	0,96 (0,82–1,29)	0,736

П р и м е ч а н и е : р – уровень статистической значимости различий между группами I и II; ИМ ф _, ИМ_н – индекс миграции лейкоцитов в реакции торможения с формальдегидом и нитритом натрия соответственно.

Таблица 2

Частота отклонений показателей аллергической настроенности организма подростков от референтных уровней при наследственном химическом отягощении и загрязнении воздушной среды

Показатель	Подгруппа	Частота отклонений, на 100 обследованных [ CI ]		р
		Группа I	Группа II
IgE, МЕд/мл	Все	22,22 [16,79–27,65]	39,13 [30,21–48,05]	0,001
	HI <2	17,12 [10,11–24,12]	33,96 [25,27–42,66]	0,015
	HI ≥2	27,19 [15,21–39,17]	43,55 [31,21–55,89]	0,022
ИМ ф	Все	34,97 [27,15–42,78]	56,36 [43,26–69,47]	0,007
	HI <2	37,14 [21,13–53,15]	62,50 [38,78–86,22]	0,083
	HI ≥2	34,26 [25,31–43,21]	53,85 [38,20–69,49]	0,028
ИМ н	Все	34,58 [25,57–43,59]	32,00 [19,07–44,93]	0,712
	HI <2	40,00 [23,77–56,23]	37,50 [13,78–61,22]	0,892
	HI ≥2	24,73 [15,96–33,50]	29,41 [14,10–44,73]	0,649

П р и м е ч а н и е : р – уровень статистической значимости различий между группами I и II; CI – 95%-ный доверительный интервал, ИМ ф _, ИМ_н – индекс миграции лейкоцитов в реакции торможения с формальдегидом и нитритом натрия соответственно.

Рис. Дизайн исследования

Таблица 3

Относительный риск сенсибилизации и аллергической настроенности организма подростков при контакте родителей с химическими веществами

Показатель	Подгруппы	OR ( CI )	χ2	р
IgE	Все	1,78 (1,07–2,95)	5,07	0,025
	HI <2	2,49 (1,17–5,29)	5,83	0,016
	HI ≥2	1,37 (0,69–2,72)	0,79	0,375
ИМ ф	Все	2,43 (1,28–4,58)	7,72	0,006
	HI <2	2,82 (0,83–9,58)	2,85	0,166
	HI ≥2	2,27 (1,08–4,77)	4,77	0,029
ИМ н	Все	1,14 (0,59–2,23)	0,15	0,695
	HI <2	0,90 (0,27–3,04)	0,03	0,866
	HI ≥2	1,27 (0,53–3,04)	0,28	0,595

П р и м е ч а н и е : χ² – значения критерия хи-квадрат, р – уровень статистической значимости различий по тесту χ², OR ( CI ) – отношение шансов с 95%-ным доверительным интервалом, ИМ ф _, ИМ_н – индекс миграции лейкоцитов в реакции торможения с формальдегидом и нитритом натрия соответственно.

частоты повышенных уровней IgE в подгруппах школьников с различным уровнем ингаляционой нагрузки.

Также выявлены различия встречаемости сенсибилизации к формальдегиду в РТМЛ между группами I и II. При имеющемся наследственном химическом грузе частота отклонений ИМ от референтных уровней была выше. Среди подростков с HI <2 отмечена лишь тенденция к увеличению доли лиц с ИМ ф , выходящим за пределы референтного диапазона (подгруппа II а по сравнению с подгруппой I a ). Среди старшеклассников с HI ≥2 частота отклонений этого показателя у школьников с наследственным химическим грузом (подгруппа II b ) была статистически значимо выше, чем у лиц без такового (подгруппа I b ). Следует отметить, что среди отклонений ИМ от референтного диапазона наблюдались случаи как повышенной, так и пониженной реакции торможения (ИМ менее 0,8 и ИМ более 1,2 соответственно). При HI <2 в обеих подгруппах лиц с повышенной реакцией торможения с формальдегидом было в 3,2–4,0 раза больше (28,57 [13,60–43,54] % и 50,00 [40,57–59,43] % для подгрупп I a и II a соответственно), чем с пониженной реакцией (8,57 [0,00– 17,85] % и 12,50 [6,26–18,74] %). С увеличением HI доля лиц с повышенной миграцией лейкоцитов в реакции с формальдегидом снижалась, как среди школьников без наследственного химического отягощения, так и с таковым (15,74 [0,00–33,59] % и 23,08 [9,85–36,30] % для подгрупп I b и II b соответственно), с пониженной реакцией миграции – увеличивалась (18,52 [0,00–37,55] % и 30,77 [16,28– 45,25] % соответственно).

Частота отклонений ИМн от референтных значений в подгруппах с различным HI нарушений иммунитета подростков в зависимости от наличия контакта родителей с химическими веществами не различалась. Отклонения ИМн от референтного интервала встречались у каждого третьего школьника в группах подростков с наследственным химическим грузом и у их сверстников без него, их частота в группах не различалась.

Повышенные уровни IgE и измененный ИМ в реакции с формальдегидом, частота которых была выше в подгруппах школьников, чьи родители работали в предгестационный период в контакте с химическими веществами, свидетельствуют о наличии у них сенсибилизации к формальдегиду, а также о более высоком риске развития аллергических заболеваний. Относительный риск повышения содержания IgE у подростков с наследственным химическим грузом в подгруппе c HI <2 превышал 1 и составил 2,5, в то время как в подгруппе с HI≥ 2 относительный риск составил 1,7, и его повышение не являлось статистически значимым (табл. 3).

В подгруппе школьников с HI <2 наличие у родителей производственного контакта с химическими соединениями в предгестационный период не влияло на риск возникновения сенсибилизации к формальдегиду. При этом более высокая ингаляционная нагрузка иммунотропными соединениями на организм подростков в сочетании с наследственным химическим отягощением обусловливала повышенный риск сенсибилизации к формальдегиду. Влияния производственного контакта родителей с химическими веществами на риск возникновения сенсибилизации к нитриту натрия не установлено.

Полученные нами данные свидетельствуют, что контакт родителей, в том числе отцов, с химическими веществами в период, предшествующий рождению обследованных детей, вызывает повышение риска аллергизации подростков. Это согласуется с результатами исследований, проведенных с участием работников производства резинотехнических изделий, а также тепличного производства, в котором применяются в качестве удобрений химические соединения [25, 26]. В этих работах установлено снижение неспецифической резистентности и защитно-адаптационных возможностей организма детей, а также повышение заболеваемости, в том числе аллергической природы. Кроме того, S.H. Arshad et al. [27] показали, что ингаляционное поступление химических соединений на организм матерей или бабушек, обусловленное курением до беременности, ассоциировано с возникновением аллергических заболеваний у детей. Известно, что большинство аллергических заболеваний имеет IgE-зависимый механизм развития и сопровождается повышенным уровнем этого иммуноглобулина в сыворотке крови. При аллергопатологии имеет диагностическую значимость определение общего IgE, поскольку его содержание в большинстве случаев коррелирует с концентрацией аллерген-специфических IgE [28, 29]. При начальных признаках сенсибилизации к аллергенам, когда симптомы аллергической болезни еще отсутствуют, уже может начаться образование специфических IgE [28]. Таким образом, повышенные уровни IgE свидетельствуют о наличии сенсибилизации с проявлениями аллергопатологии и без таковых. Относительный риск формирования повышенного содержания этого иммуноглобулина, превышающий единицу, указывает на значимую роль производственного контакта родителей с химическим фактором в развитии сенсибилизации организма их детей. Важно отметить, что в подгруппе подростков с HI<2 относительный риск формирования повышенных уровней IgЕ, обусловленный предгестационным контактом родителей с химическими веществами, был выше, чем у школьников с HI≥2. Это обусловлено тем, что рост доли лиц с повышенным уровнем IgE в зависимости от ингаляционной нагрузки иммунотропными соединениями на организм подростков в группах с наследственным химическим отягощением и без такового происходил неодинаково. В группе подростков без наследственного химического груза влияние загрязнения воздушной среды было выражено сильнее. Так, с повышением HI встречаемость высокого содержания IgE в группе I увеличилась в 1,6 раза (с 17 до 27 %, р=0,126 при сравнении подгрупп Ia и Ib), в группе II – в 1,3 раза (с 34 до 43 %, р=0,187 при сравнении подгрупп IIa и IIb). Следует отметить, что сочетание двух факторов риска (предгестацион-ный контакт родителей с химическими веществами и HI нарушений иммунитета, равный 2 и выше) вызывало значимое повышение OR (2,54 (1,19–5,40), χ2=6,03, р=0,015).

Известно, что сенсибилизирующими агентами могут являться как аллергены биологической природы (перхоть и шерсть домашних животных, клещи домашней пыли, пыльца растений и грибов), так и химические загрязнители (озон, диоксиды серы и азота, продукты сгорания дизельного топлива, табачный дым и другие) [30]. Поэтому при развитии сенсибилизации к формальдегиду играть роль может как наследственное химическое отягощение, так и повышенный уровень загрязнения воздушной среды иммунотропными химическими соединениями. Установлено, что увеличение химической ингаляционной нагрузки на организм подростков не вызывало повышение OR изменений ИМ в РТМЛ с формальдегидом в группах I и II (0,88 (0,40–1,95) и 0,75 (0,24–2,4) соответственно), но риск возникновения сенсибилизации к формальдегиду повышался только в условиях повышенной ингаляционной нагрузки иммунотропными соединениями (HI≤2). Выявленное нами увеличение риска сенсибилизации к формальдегиду согласуется с результатами исследований, показавших, что среди подростков, проживаю- щих в городах с высоким уровнем загрязнения атмосферного воздуха, частота положительных кожных проб к бытовым, эпидермальным и пыльцевым аллергенам выше у тех, чьи родители работали с производственными вредностями химической природы [22]. Химическое предгестационное воздействие относится к эпигенетическим факторам, и может проявляться в изменении уровня метилирования определенных участков ДНК генов, ассоциированных с развитием аллергических заболеваний. Так, установлено, что уровни метилирования ДНК в промоторе нейропептида S-рецептор 1, который связан с развитием астмы и аллергии, были ассоциированы не только с наличием аллергии у родителей и их детей, но и с воздействием окружающей среды [27]. Полученные результаты указывают на влияние эпигенетических факторов в развитии сенсибилизации к формальдегиду у подростков в условиях неблагоприятного воздействия загрязнения воздушной среды иммунотропными соединениями.

Выводы. В результате проведенных исследований установлено, что у подростков, чьи родители в предгестационный период работали на предприятиях химической и нефтехимической промышленности, чаще наблюдаются повышенные уровни IgE в сыворотке крови, а также изменение РТМЛ с формальдегидом, свидетельствующее о сенсибилизации к данному соединению. В группе школьников, проживающих в условиях умеренного загрязнения атмосферного воздуха веществами с иммунотропным действием ( HI <2), предгестационный производственный контакт родителей с химическими соединениями увеличивал относительный риск формирования повышенных уровней IgE, возникновения сенсибилизации и аллергопатологии в 2,5 раза. У старшеклассников, подвергающихся ингаляционному воздействию на уровне HI ≥2, родители которых работали на предприятиях химической промышленности, риск возникновения сенсибилизации к формальдегиду составил 2,3. Таким образом, ингаляционная химическая нагрузка иммунотропными соединениями на организм подростков и производственный контакт с химическими веществами в предгестационный период у их родителей обусловливает повышенный риск возникновения сенсибилизации и аллергических заболеваний.

Финансирование. Работа выполнена в рамках финансового обеспечения государственного задания и собственных средств ФГБНУ «Восточно-Сибирского института медико-экологических исследований».