Риски генетического редактирования генома человека с учетом рекомендаций всемирной организации здравоохранения
Автор: Пестрикова Анастасия Александровна, Холопова Елена Николаевна
Журнал: Правовое государство: теория и практика @pravgos
Рубрика: Публично-правовые (государственно-правовые) науки
Статья в выпуске: 4 (70), 2022 года.
Бесплатный доступ
Актуальность исследования определяется необходимостью учетов рисков редактирования генома человека (соматического и зародышевой линии) с учетом международных рекомендаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), возможностями внедрения такого редактирования в клиническую практику. Потенциальные преимущества редактирования генома человека включают новые стратегии диагностики, лечения и профилактики генетических нарушений, новые способы лечения бесплодия, инновационные способы повышения устойчивости к заболеваниям, вносят вклад в разработку вакцин и расширение знаний о человеческом организме в целом. Вместе с тем редактирование генома человека требует изучения рисков и преимуществ. Цель: анализ возможных рисков редактирования генома человека с учетом международных рекомендаций ВОЗ для формирования условий допустимости генетического редактирования в клиническую практику. Методы: общенаучные (логический, системный, структурно-функциональный, сравнительный, аналогии и моделирования, наблюдения, анализа международных нормативных актов - конвенций, доктрин, договоров, резолюций, деклараций, анализа деятельности ВОЗ на основе размещенной на интернет-сайтах информации), частнонаучные (институциональный, функциональной оценки, дифференцирования), специально-юридические (формально-юридического, сравнительно-правового толкования). Результаты: редактирование (соматическое и зародышевой линии) генома человека обладает существенным потенциалом для человечества и систем здравоохранения, медицины и науки. В Российской Федерации необходимо сформировать законодательные нормы, обеспечивающие возможность применения генетического редактирования с учетом рисков и выгод; обозначить понятие и различие соматического редактирования и редактирования зародышевой линии; закрепить основания ограничений применения генетического редактирования при «серьезном заболевании или расстройстве организма» и «улучшении функций организма»; определить понятие и правовой статус эмбриона и иных субстанций эмбрионального происхождения, а также возможности использования эмбрионов в научных и медицинских целях. .
Генетические риски, соматическое редактирование, редактирование зародышевой линии человека, геном, генетическое редактирование, всемирная организация здравоохранения
Короткий адрес: https://sciup.org/142236947
IDR: 142236947 | DOI: 10.33184/pravgos-2022.4.7
Текст научной статьи Риски генетического редактирования генома человека с учетом рекомендаций всемирной организации здравоохранения
В 2022 г. были опубл икованы первые международные рекомендации ВОЗ по внедрению редактирования (соматического и зародышевой линии) генома человека как одного из способов лечения в системе общественного здравоохранения, исходя из принципов безопасности, эффективности и этики. Отчеты ВОЗ были сформулированы на основе двухлетнего периода работы, в которой принимали участие сотни ученых, исследователей, пациентов, представителей различных религиозных конфессий, общественных организаций и коренных народов со всего мира.
Генеральный директор ВОЗ Тедрос Адхан Гебрейесус1 обозначил, что «редактирование генома человека потенциально может повысить способность лечить и излечивать болезни, но полное воздействие будет достигнуто только в том случае, если использовать данную технологию на благо всех людей, а не с целью усугубить неравенство между странами и внутри стран» [1, с. 7350].
Рекомендации ВОЗ
Потенциальные преимущества редактирования генома человека включают более быструю и точную диагностику, целенаправленное лечение и профилактику генетических нарушений. Соматическая генная терапия, включающая модификацию ДНК пациента для лечения или излечения заболевания, сегодня успешно используется для лечения ВИЧ, серповидно-клеточной анемии и транстире-тинового амилоидоза. Этот метод может значительно улучшить лечение различных видов рака. Однако существуют некоторые риски, связанные с редактированием зародышевой
-
1 WHCWHO expert advisory committee on developing gl standards for governance and oversight of human genome editing: report of the sixth meeting, 25-26 March 2021 [Электронный ресурс] // World Health Organization. URL: https://www.who.int/publications/i/item/who-expert- advisory-committee-on-developing-global-standards-for-governance-and-oversight-of-human-genome-editing-report-of-the-sixth-meeting (дата обращения: 17.06.2022).
линии и наследуемого генома человека, которые изменяют геном человеческих эмбрионов и передаются по наследству последующим поколениям, изменяя черты потомков.
В опубликованных отчетах содержатся рекомендации по управлению и надзору за редактированием генома человека в девяти отдельных областях, включая реестры редактирования генома человека, международные исследования, незаконные, незарегистрированные, неэтичные, небезопасные исследования, аспекты интеллектуальной собственности, образование, расширение прав и возможностей использования генетического редактирования2. Рекомендации предлагают системное обеспечение безопасного, эффективного и этичного использования редактирования генома человека, необходимого для мирового сообщества.
В отчетах также представлена новая структура управления в системе ВОЗ, в которой определены конкретные инструменты , сценарии, практические проблемы при осуществлении, регулировании и контроле за исследованиями в области редактирования генома человека. В отдельных приложениях содержатся следующие конкретные рекомендации: проведение клинических испытаний соматического редактирования генома человека при серповидно-клеточной анемии в Западной Африке, использование соматического или эпигенетического редактирования генома человека для повышения спортивных результатов.
Новые доклады ВОЗ3 можно рассматривать как перспективу редактирования генома
-
2 Expert Advisory Committee on Developing Global Standards for Governance and Oversight of Human Genome Editing [Электронный ресурс] // World Health Organization. URL : https://www.who.int/health-topics/human-genome-editing/ expert-advisory-committee-on-developing-global-standards-for-governance-and-oversight-of-human-genome-editing#tab=tab_1. l(дата обращения 17.06.2022)
-
3 ExpertAdvisory Committee on Developing Global Standards for Governance and Oversight of Human Genome Editing [Электронный ресурс] // World Health Organization. URL: https:// www.who.int/health-topics/human-genome-editing/expert- advisory-committee-on-developing-global-standards-for-governance-and-oversight-of-human-genome-editing#tab=tab_1 (дата обращения: 17.06.2022).
с целью минимизации рисков и использования на практике только тех способов, которые научно и практически доказали свои положительные результаты. Важно учитывать, что именно лауреаты Нобелевской премии Дженифер Дудна и Эммануэль Шарпантье -ведущие эксперты по редактированию генома человека на основе CRISPR/Cas, являются общественными защитниками создания нормативно-правовой базы в области редактирования генома, они предложили формирование моральных и этических основ законодательства в области генной инженерии.
Риски использования генетического редактирования человека
Технология CRISPR/Cas изменила «ландшафт биомедицинских исследований и геномной инженерии» благодаря значительным преимуществам перед альтернативными технологиями ZEN и TALEN, так как появился способ более экономичный, точный и широко применимый для редактирования генома.
Потенциальные области применения технологии CRISPR/Cas включают редактирование генома для лечения моногенетических [например, муковисцидоза), полигенетичских и многофакторных заболеваний [например, деменции Альцгеймера), снижения риска по-лигенетических и многофакторных заболеваний [например, снижения предрасположенности к раку молочной железы и яичников).
Вместе с тем существуют риски при использовании данной технологии редактирования генома человека, что и приводит к дебатам о введении клинического моратория на редактирование наследуемого генома человека. На основе анализа существующих в правовой науке подходов к риску можно сформулировать ряд положений об их сущности применительно к генетическому редактированию: неопределенный, вероятностный характер наступления неблагоприятных последствий. Согласно п. 1 ГОСТ Р 51897- 2011/ Руководство ИСО 73:2009 «Национальный стандарт Российской Федерации. Менеджмент риска. Термины и определения» [утвержден и введен в действие Приказом Росстандарта от 16 ноября 2011 г. № 548-ст) риск есть следствие влияния неопределенности на достижение поставленных целей, а сама неопределенность - это состояние полного или частичного отсутствия информации, необходимой для понимания события, его последствий и их вероятностей ; вероятность причинения вреда жизни или здоровью человека, его интересам в результате деятельности исследователя; количественная мера опасности, вероятности потерь, негативных последствий.
Предметом многих научных исследований [2, c. 978] является риск, определяемый как нецелевое редактирование генома. Нецелевое редактирование - один из самых опасных рисков при генетическом редактировании, поскольку даже при максимальной точности редактирования избежать последствий, которые станут результатом изменения генома, невозможно, так как могут проявляться нежелательные и даже негативные последствия, влияющие на здоровье или жизнь. При редактировании генома в зиготе или эмбрионе на ранней стадии развития есть вероятность того, что некоторые клетки в полученном организме не будут иметь желаемого редактирования, что связано с генетическим мозаицизмом. Наличие двух или более различных генетических наборов клеток в организме может привести к проблемам со здоровьем [3, c. 307]. Также некоторы е гены, которы е вызывают серьезные генетические заболевания, обеспечивают их носителям защиту от инфекционных заболеваний [например, наследование генов от обоих родителей неизменно приводит к заболеванию серповидно-клеточной анемией, однако наследование гена от одного родителя приводит к появлению естественного иммунитета от малярии) [1, c. 7350].
Следует отметить, что в настоящее время знания о генах человека, генетических вариациях и взаимодействиях между генами и окружающей средой все еще ограниченыi, поэтому невозможно гарантировать, что будут выбраны подходящие гены для проведения генетического редактирования с максимальной точностью.
Названные и другие проблемы технического и этического характера приводят к нерешительности в отношении редактирования генома человека и к торможению правового регулирования. Однако перспективы использования данного инструмента при наследуемом редактировании поднимают и другие сложные биоэтические и юридические вопросы, такие как получение информированного согласия, проведение генетического редактирования в рамках системы здравоохранения, генетическое редактирование для улучшения состояния организма и др. Решение этих вопросов стало неотложной проблемой после исследования биофизика Хэ Цзянькуя в 2018 г. [4, c. 365; 5, c. 272; 6, c. 65], спровоцировавшего скандал. Он проводил эксперимент, в котором генетическая мутация в человече- ских эмбрионах была индуцирована с помощью CRISPR/Cas9, чтобы вызвать иммунитет против ВИЧ-инфекции.
Стоит заметить, что интерес Хэ Цзянькуя был в том числе и экономический . Он основал по меньшей мере две компании: Direct Genomics, которая занимается разработкой устройства для секвенирования одной молекулы [технология, разработанная Стивеном Квейком и лицензированная Helicos Biosciences), и Vienomics Biotech, предлагающую секвенирование генома и скрининг для онкологических больных и групп риска. После эксперимента, о котором Хэ Цзянькуй рассказал на Втором международном саммите по редактированию генома в Гонконге, он был приговорен к трем годам тюремного заключения и оштрафован на 3 млн юаней [465 тыс. долларов США). Таким образом, стоит понимать, что при использовании возможностей редактирования генома человека могут стоять, прежде всего, экономические интересы, а не интересы защиты прав граждан в области охраны здоровья.
После обнародования результатов эксперимента Хэ Цзянькуя возобновил ись научные дискуссии о нормативно-правовом регулировании исследований, связанных с редактированием генома человека, введении моратория на редактирование зародышевой линии человека. При этом некоторые эксперты выступают против введения моратория на редактирование зародышевой линии человека [7, с. 1143], другие предлагают ввести временный мораторий на клинические исследования, чтобы дать время для формирования международных основ и разработки этических и правовых руководящих принципов на национальном уровне [8, c. 58].
Возражения относительно данного эксперимента можно сформулировать по трем направлениям: отсутствие прозрачности в отношении научных и организационных аспектов его проведения; отсутствие медицинской необходимости, поскольку есть альтернативные методы зачатия здорового потомства, и неправильная классификация эксперимента как способа лечения; незаконность эксперимента и пренебрежение протоколами проведения биомедицинских исследований.
Необходимо учитывать и другие нарушения медицинской и научной этики исследований при проведении данного генетического редактирования. Так, форма информированного согласия на 23 страницах была написана сугубо техническим языком и не содержала обсуждения побочных эффектов или нежелательного нецелевого воздействия на геном. Не был указан распространенный метод экстракорпорального оплодотворения, применяемый в случаях, когда один из партнеров ВИЧ-положительный. Редактирование представлялось как благоприятная альтернатива для лечения. Форма согласия не была одобрена институциональным наблюдательным советом, где работал Хэ Цзянькуй. Ученый обошел и экспертную оценку, объявив о результатах эксперимента в видео, размещенном на Youtube 25 ноября 2018 г., не была представлена ни исследовательская работа, ни результаты эксперимента. Таким образом, до настоящего времени еще не понятны последствия, а кроме того, стало известно о рождении в 2020 г. третьего ребенка от другой пары, которая также участвовала в эксперименте. Эксперимент не был ни зарегистрирован, ни проверен или одобрен независимым советом по этике. Документы об этической экспертизе были подделаны, чтобы привлечь добровольцев, а эксперимент проводился за счет собственных средств ученого, что позволило избежать контроля [6, c. 166].
Данный эксперимент продемонстрировал нецелевые последствия редактирования генома, которые заключаются в следующем: отредактированный ген играет защитную роль в иммунных реакциях против вируса Западного Нила, распространенного в Европе, Африке и Северной Америке, его отсутствие может привести к летальному исходу при инфекциях, вызванных вирусом гриппа [9, c. 154].
Условия и критерии допустимости генетического редактирования
При проведении данного эксперимента необходимо было учитывать различия в понятиях «лечение» и «улучшение состояния организма» с точки зрения правовых норм. Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323 -Ф з «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», раскры вая содержание используемых в нем понятий, определяет понятие «лечение» как «комплекс медицинских вмешательств, выполняемых по назначению медицинского работника, целью которых является устранение или облегчение проявлений заболевания или заболеваний либо состояний пациента» [то есть изменений организма, возникающих в связи с воздействием патогенных и [или) физиологических факторов и требующих оказания медицинской помощи), восстановление или улучшение его здоровья, трудоспособности и качества жизни
(п. 8 и 17 ст. 2). Нормативны е правовы е акты Российской Федерации не определяют такого понятия, как «улучшение состояния организма». Однако это имеет существенное значение при генетическом редактировании. Важно закрепить данное понятие в Федеральном законе «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», чтобы ограничить возможности применения генетического редактирования не в целяхлечения. Таким образом, невозможно будет использовать данную методику, например, для вы бора роста, умственных способностей и других физических характеристик ребенка. Такие возможности уже наличествуют в проводимых в настоящее время исследованиях. Так, отредактированный в эксперименте ген помимо создания устойчивости к ВИЧ-инфекции может привести к улучшению определенных когнитивных способностей . Например, было доказано улучшение функций памяти у мышей в ходе экспериментов, а также улучшение восстановительного процесса после инсультов и черепно-мозговых травм у людей4. Таким образом, нельзя в строгом смысле слова говорить о медикаментозной терапии для устранения или минимизации заболевания, а скорее об улучшении состояния организма, приводящем к снижению риска.
Ситуация с проведением эксперимента Хэ Цзянькуя неразры вно связана с разработ -кой технологии CRISPR/Cas и является парадигматическим примером ученого, который из-за огромной заинтересованности в научной репутации и корыстных коммерческих интересов обходил законы и биоэтические нормы. Данный эксперимент показал необходимость срочного установления правового регулирования генетического редактирования как на международном, так и на национальном уровне. Поиски лечения и профилактики генетических нарушений с помощью редактирования зародышевой линии должны соотноситься с принципами благополучия. Целью их применения является облегчение или предотвращение человеческих страданий. Данные этические принципы были сформулированы еще до эпохи генетического редактирования человеческого генома (в 1992 г. Флетчером и Андерсеном) и положили начало биоэтике [10, c. 26].
Ведущие ученые склоняются к мораторию в отношении клинических испытаний по редактированию зародышевой линии человека, но оставляют открытой возможность для про-
-
4 Heli Helicos went bankrupt I in 2012 andLSeqLL bought a intellectual property and hardware [Электронный ресурс]. URL: http://seqll.com(дата обращения 17.06.2022).
ведения фундаментальных научных исследований [8]. Данные исследования рассматриваются как необходимая научная практика для проведения анализа соотношения рисков и пользы, которая является необходимой стадией для последующего клинического испытания применения технологий генетического редактирования.
Очевидно, что невозможно применить глобальный мораторий, поскольку доступность технологии CRISPR/Cas не позволяет отследить ее использование (например, в частных компаниях или странах, где отсутствует национальная нормативно- правовая база по редактированию генома человека). С философской точки зрения возникает вопрос: насколько мораторий совместим с общепринятыми ценностями научной свободы, какова может быть актуальность любого фактического препятствия научному прогрессу, особенно в таких быстро развивающихся сферах, как генетика и биомедицина [11, с. 3727, 14].
Одной из проблем клинического применения редактирования генома человека является определение точных критериев его клинического использования. Эти вопросы связаны в том числе с использованием эмбриональных стволовых клеток человека и продуктов синтетической биологии, таких как клеточные модели эмбрионов и эмбриоидов. В связи с возможностью клонирования эмбрионов in vitro, который призван обеспечить возможность получения органов и тканей из стволовых клеток, возник вопрос: признавать ли равный статус за эмбрионами, созданными искусственно и полученными естественным путем?
В докладе Совета Европы от 19 июня 2003 г. «Защита эм бриона чел овека in vitro»5 было обозначено различие между эмбрионом, созданным естественным и искусственным путем. Эмбрион, созданный путем перенесения ядра соматической клетки в яйцеклетку с удаленным ядром (как в случае создания клона - овечки Долли), по мнению докладчиков, нельзя считать тождественным эмбриону, полученному путем слияния яйцеклетки и сперматозоида. Поэтому, как отмечают сторонники данной позиции, у эмбрионов разный статус, независимо от потенциала развития, то есть клонированный эмбрион не наделяется теми же правами, что и эмбрион, полученный есте-
-
5 Защ Защита эмбриона in vitro : докл. Рабочей группы п щите эмбриона и плода человека вопросам защиты эмбриона человека invitro, Страсбург, 19 июня 2003 г. [Электронный sресурс]. URL: https://www.coe.int/t/dg3/healthbioethic/ Activities/04_Human_embryo_and_foetus_en/GT3%20 (2003)13% 20RU.pdf (дата обращения 17.06.2022).
ственным путем, пусть даже и с применением методов вспомогательных репродуктивных технологий. Разграничение различных клеточных субстанций и эмбриона человека с правовой точки зрения имеет значение для правового регулирования получения, хранения, использования, передачи и утилизации эмбриона человека и иных клеточных субстанций эмбрионального происхождения.
Необходимо отделить «человеческие пар-теноты» (организмов, полученных из неопло-дотворенных яйцеклеток, которые не способны развиваться как эмбрионы) от «человеческих эмбрионов», не давая им статусной правовой защиты, определить критерии отграничения, не ссылаясь только на тотипотентность и потенциал развития, чтобы защитить человеческие эмбрионы от коммерческого использования.
Особенно это актуально с учетом возможностей современной науки. Ведь если толковать человеческий эмбрион в самом узком смысле, то в дальнейшем может оказаться, что любые генетические модификации, которые могут привести к развитию партенотов в человека, выпадут из правового поля. С точки зрения современных научных знаний партеноты считаются не способными к развитию в «человеческое существо» и поэтому не приравниваются к «человеческим эмбрионам». Но важно учитывать не только потенциал развития, но и цель использования эмбрионов и иных клеточных субстанций. Критерий происхождения клеточного материал а - опл одотворение, SCNT (соматическое клонирование путем переноса ядра в соматические клетки человека), партеногенез. Критерий конечной цели развития -рождение или доведение до определенной стадии эмбрионального развития.
Ученые и комитеты по этике многих стран склоняются к тому, чтобы не использовать редактирование зародышевой линии человека до тех пор, пока риски и преимущества не будут в достаточной мере изучены. Требуется еще время для создания правовой базы по редактированию хромосомной и митохондриальной генетической информации. Важно постепенно сформировать общественное признание возможностей использования генетического редактирования. Например, можно использовать генетическое редактирование зародышевой линии человека в лечении моно-генетических заболеваний, учитывая, что на сегодняшний день соотношение риска и пользы в этих случаях является положительны м.
Заключение
Таким образом, очевидно, что редактирование генома человека обладает огромныIм потенциалом для человечества и систем здравоохранения, медицины и науки. Потенциальные преимущества редактирования генома человека включают новые стратегии диагностики, лечения и профилактики генетических нарушений, новые способы лечения бесплодия, новые способы повышения устойчивости к заболеваниям, вклад в разработку вакцин и расширение знаний о человеческом организме в целом. На сегодняшний день прогресс достигнут в применении редактирования соматического генома человека для борьбы с ВИЧ, серповидно-клеточной анемией и транстире-тиновым амилоидозом.
Однако сохраняется неопределенность в отношении потенциальных выгод и рисков, а также пробелы в научном понимании таких аспектов, как нецелевые эффекты и долгосрочные риски. Именно поэтому в Российской Федерации необходимо сформировать законодательные нормыI, обозначить возможности применения генетического редактирования, обозначить понятие и различие соматического редактирования и редактирования зародышевой линии. Закрепить условия применения генетического редактирования, а именно: обозначить «серьезное заболевание или расстройство организма» и «улучшение функций организма», при котором использование генетического редактирования должно быть ограничено. Определить понятие и правовой статус эмбриона, возможности использования эмбрионов в научных и медицинских целях, а также разграничение с иными клеточными эмбриональными субстанциями. То есть предстоит большая работа в области правового регулирования, которая должна проводиться с учетом международных рекомендаций и только с необходимыми мерами предосторожности, особенно в отношении наследуемого редактирования.
Список литературы Риски генетического редактирования генома человека с учетом рекомендаций всемирной организации здравоохранения
- Archer N.M. Resistance to Plasmodium falciparum in sickle cell trait erythrocytes is driven by oxygen-dependent growth inhibition / N.M. Archer, N. Petersen, M.A. Clark, C.O. Buckee, L.M. Childs, M.T. Duraisingh // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2018. - № 115. - P. 7350-7355.
- Normile D. Shock greets claim of crispr-edited babies / D. Normile // Science. - 2018. - № 362. - P. 978-979.
- Biesecker L.G. A genomic view of mosaicism and human disease / L.G. Biesecker, N.B. Spinner // Nature Reviews Genetics. - 2013. - № 14. - P. 307-320.
- Baylis F. Human germline and heritable genome editing: the global policy landscape / F. Baylis, M. Darnovsky, K. Hasson, T.M. Krahn // CRISPR Journal. - 2020. - № 3. -P. 365-377.
- Macintosh K.L. Heritable genome editing and the downsides of a global moratorium / K.L. Macintosh // CRISPR Journal. - 2019. - № 2. - P. 272-279.
- Lander E.S. Adopt a moratorium on heritable genome editing / E.S. Lander, F. Baylis, F. Zhang, E. Charpentier, P. Berg, C. Bourgain et al. // Nature. - 2019. -№ 567. - P. 165-168.
- Joy M.T. Ccr5 is a therapeutic target for recovery after stroke and traumatic brain injury / M.T. Joy, E.B. Assayag, D. Shabashov-Stone, S. Liraz-Zaltsman, J. Mazzitelli, M. Arenas, et al. // Cell. - 2019. - № 176. - P. 1143-1157.
- Konig H. Germline-editing moratorium - why we should resist it / H. Konig // Nature. - 2019. - Vol. 568, iss. 7753.-P. 458.
- Cyranoski D. What crispr-baby prison sentences mean for research / D. Cyranoski // Nature. - 2020. -№ 577. - P. 154-155.
- Fletcher J.C. Germ-line gene therapy: a new stage of debate / J.C. Fletcher, W.F. Anderson // Law, Medicine & Health Care. - 1992. - № 20. - P. 26-39.
- Park S., Beal P.A. Off-target editing by crispr-guided dna base editors / S. Park, P.A. Beal // Biochemistiy. - 2019. -№ 58.-P. 3727-3734.