Роль аполипопротеина-Е в развитии гипертриглицеридемии у жителей европейского севера России

Роль гипертриглицеридемии как фактора риска атеросклероза остается предметом обсуждения. Ряд исследователей рассматривают гипертриглицеридемию как вторичный, не имеющий самостоятельного значения фактор, зависящий от метаболических нарушений в организме, и считают, что его определение не способствует уточнению или изменению риска развития сердечно-сосудистой патологии у населения [1, 2]. В то же время, результаты эпидемиологических исследований последних лет убедительно показывают наличие умеренно выраженной, однако достоверной и независимой связи повышения уровня триглицеридов с риском развития ишемической болезни сердца как у мужчин, так и женщин. Поэтому большинство исследователей в настоящее время относит гипертриглицеридемию к серьезным нарушениям липидного обмена и рассматривает ее в качестве независимого и важного фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний [3-5].

Причинами развития гипертриглицеридемии являются повышенное образование липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОПН) в печени, нарушение гидролиза триглицеридов в хиломикронах (ХМ) и ЛПОНП и превращения их в ремнанты, блокада рецепторного поглощения ремнантов ХМ и ЛПОНП клетками [6]. Важную роль в этих процессах играет метаболически активный апобелок – аполи- попротеин-Е (апоЕ). В качестве лиганда специфических рецепторов апоЕ обеспечивает захват и удаление липопротеинов из периферической крови. Установлено участие апоЕ и в синтезе ряда липопротеинов [7, 8].

Развитие гипертриглицеридемии у животных описано как при отсутствии апоЕ, так и при избыточном содержании апобелка. При апоЕ-дефицит-ных состояниях наблюдается нарушение захвата и деградации ремнантов ХМ и ЛПОНП [9, 10]. Высокие концентрации апоЕ оказывают стимулирующий эффект на синтез ЛПОНП и снижают скорость гидролиза триглицеридов в составе ЛПОНП [11, 12].

Цель настоящего исследования – определить функциональное значение апоЕ в развитии гипертриглицеридемии у жителей европейского Севера.

Материал и методы

В работе обследованы практически здоровые мужчины (возраст 35-60 лет) – жители европейского Севера, постоянно проживающие в Республике Коми (г. Сыктывкар – 62ºс.ш. и г. Ухта – 63,5ºс.ш.). По результатам оценки липидного профиля сформированы две группы. Первая – (n=55) состояла из мужчин с нормолипидемией. Вторая группа (n=34) включала мужчин с гипертриглицеридемией (содержание триглицеридов выше 1,8 ммоль/л).

Забор крови производился утром строго натощак (через 12–14 ч после приема пищи) из локтевой вены в вакутайнеры «Bekton Dickinson BP» (Англия). В сыворотке крови определяли показатели липидного обмена – общий холестерин, триглицериды, холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и апоЕ коммерческими наборами фирмы «Chronolab» (Швейцария) на спектрофотометре Power Wave-200 (Bio-Tek Instruments, США). Содержание холестерина ЛПОНП (ХС-ЛПОНП) и липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) вычисляли по формуле Friedewаld (1972).

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью программы «Statis-tica 6.0» (StatSoft Inc, 2001). Результаты исследования представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (25-й и 75-й процентили). Значимость различий между выборками оценивали с помощью критерия Манна-Уитни. Для выявления взаимосвязей между изучаемыми показателями вычисляли коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Результаты и обсуждение

Гипертриглицеридемия у жителей европейского Севера отмечалась при более низком содержании сывороточного апоЕ (на 0,64 мг/дл или 19,5%) по сравнению с нормолипидемией (рисунок). Анализ индивидуальных значений показал, что у 54% лиц с гипертриглицеридемией показатели апоЕ были ниже нормативных значений (2,7-4,5 мг/дл). В целом, отклонение содержания апоЕ от нижней границы норматива у лиц с гипертриглицеридемией составило от 6 до 51%. Следует отметить, что в группе с гипертриглицеридемией вообще не наблюдалось лиц с показателями апоЕ выше нормативных значений. Развитие гипертриглицеридемии у человека при пониженных концентрациях апоЕ в сыворотке крови в литературе не описано.

гипертриглицеридемия

Рис. Содержание аполипопротеина-Е у жителей европейского Севера России при нормолипидемии и гипертриглицеридемии.

* - различие значимо при p<0,05.

По другим показателям липидного профиля у жителей европейского Севера при нормо-липидемии и гипертриглицеридемии также отмечался ряд отличий (табл. 1). При гипертриглицеридемии наряду с повышением уровня триглицеридов наблюдалось значимо более высокое содержание общего холестерина, несмотря на то,

Таблица 1

Показатели липидного обмена у жителей европейского Севера России при нормолипидемии и гипертриглицеридемии

(Mе; 25-й и 75-й процентили)

Показатель	Нормолипи-демия n = 55	Гипертриглицеридемия n = 34
Общий холестерин, ммоль/л	3,99 (3,59-4,31)	4,45 (3,97-4,72) *
Триглицериды, ммоль/л	1,17 (0,95-1,41)	2,47 (2,18-2,84) **
ХС-ЛПОНП, ммоль/л	0,54 (0,44-0,65)	1,14 (1,00-1,30) **
ХС-ЛПНП, ммоль/л	1,86 (1,40-2,23)	1,92 (1,47-2,30)
ХС-ЛПВП, ммоль/л	1,47 (1,36-1,79)	1,34 (1,25-1,48) *

Примечание: * – различия значимы при р<0,01 и ** – при р<0,001.

что у всех обследуемых данной группы этот показатель находился в пределах нормы. Считается, что уровень общего холестерина при гипертриглицеридемии повышается вследствие торможения синтеза триглицеридов в печени из ацетата, который в этих случаях используется больше на образование холестерина [13].

Повышение уровней триглицеридов и общего холестерина при гипертриглицеридемии сопровождалось изменениями в липид-транс-портной системе крови. Содержание ХС-ЛПОНП у лиц с гипертриглицеридемии было более чем в два раза выше (p<0,001), чем при нормолипидемии. Можно предположить, что наблюдаемое повышение содержания ХС-ЛПОНП у обследуемых лиц с гипертриглицеридемией при низких уровнях апоЕ связано в первую очередь с замедлением рецептор-опосредо-ванного удаления данных липопротеинов.

На фоне накопления ХС-ЛПОНП при гипертриглицеридемии по сравнению с нормолипидеми-ей наблюдалось снижение содержания ХС-ЛПВП (на 15%; p<0,01), тогда как уровень ХС-ЛПНП не изменялся. Такой липидный профиль у обследованных лиц с гипертриглицеридемией свидетельствует о снижении интенсивности метаболизации ЛПОНП, которое, возможно, связано с пониженным содержанием апоЕ.

Важной составляющей катаболизма ЛПОНП является превращение насцентных ЛПВП в полноценные частицы. ЛПВП образуются в печени и кишечнике в виде незрелых дисковидных частиц. Образование полноценных сферических ЛПВП происходит в крови при обогащении этих молекул липидами и белками, образующимися в процессе катаболизма ЛПОНП [14]. Наблюдаемое нами снижение содержания ХС-ЛПВП при гипертриглицеридемии на фоне повышения уровня ХС-ЛПОНП свидетельствует о нарушениях этого звена метаболических превращений липопротеинов. Для эффективного формирования зрелых ЛПВП необходимо наличие апоЕ. Показано, что при отсутствии апоЕ большие, холестерин-богатые ЛПВП не образуются [15]. В связи с этим можно предположить, что именно низкое содержание апоЕ являлось одной из причин снижения уровня ХС-ЛПВП у лиц с гипертриглицеридемией.

В образовании ЛПНП из ЛПОНП также непосредственное участие принимает апоЕ. Считается, что в метаболическом пути ЛПОНП→ЛППП→ЛПНП апоЕ необходим на этапе превращения ЛППП в ЛПНП [16, 17]. Следовательно, можно предположить, что отсутствие значимых изменений уровня ХС-ЛПНП у обследованных нами лиц с гипертриглицеридемией при повышении содержания ХС-ЛПОНП являлось следствием пониженного содержания апоЕ. Данное наблюдение согласуется с результатами исследований Gabelli et al. [9], которые установили, что скорость образования ЛПНП у лиц с наследственной недостаточностью апоЕ, в крови которых содержание этого аполипопротеина составляет около 1% от нормы, снижена примерно в пять раз.

Изменение соотношения липопротеинов при гипертриглицеридемии отражалось на характере корреляционных связей между показателями апоЕ и липопротеинов (табл. 2). При нормолипидемии отмечалось наличие значимых корреляций между содержанием апоЕ и ХС-ЛПОНП (r=-0,28; p<0,05) и ХС-ЛПВП (r=0,37; p<0,01), что свидетельствует об определяющей роли этого аполипопротеина в поддержании уровня указанных липопротеинов. При гипертриглицеридемии достоверных корреляционных связей между уровнем апоЕ и показателями липопротеинов не выявлено. Это может указывать на снижение регулирующего влияния аполипопротеина на процессы липидного обмена при гипертриглицеридемии.

Таблица 2

Коэффициенты корреляции аполипопротеина-Е с показателями липопротеинов

Группа	Показатель	ХС-ЛПОНП	ХС-ЛПНП	ХС-ЛПВП
Нормолипиде-мия n = 55	аполипо-протеин-Е	-0,28*	0,23	0,37**
Гипертриглицеридемия n = 34		0,19	0,08	-0,05

Примечание: корреляция значима при *р<0,05;

**р<0,01.

Таким образом, развитие гипертриглицеридемии у жителей европейского Севера наблюдается при низких уровнях апоЕ и обусловлено снижением ре-цептор-опосредованного клиренса ЛПОНП и нарушением метаболических превращений ЛПОНП.

Заключение

Липидный обмен у жителей Севера характеризуется рядом специфических особенностей [18, 19] вследствие возрастания роли липидов в энергообеспечении организма. Интенсификация липидного обмена у жителей высоких широт лежит в основе переключения метаболизма с «углеводного» типа на «жировой» [18]. Одним из проявлений этого феномена является повышение в крови уровня транспортных форм липидов, в том числе и ЛПОНП. В этой ситуации низкое содержание апоЕ у жителей европейского Севера, описанное нами ранее [20], может значительно увеличивать риск развития гипертриглицеридемии у северян вследствие нарушения катаболизма ЛПОНП.