Роль факторов роста и провоспалительных цитокинов в процессе ремоделлинга слизистой оболочки бронхов при респираторном дистресс-синдроме новорожденных

В последние годы отмечается рост числа рождения недоношенных детей, в том числе – детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Респираторный дистресс синдром новорожденного (РДСН) является одной из основных причин заболеваемости и смертности недоношенных новорожденных [1, 22]. По мере снижения неонатальной смертности все большее влияние на прогноз жизни и здоровья стала оказывать бронхолегочная дисплазия (БЛД). Ранее встречающееся сравнительно редко, это заболевание стало серьезной проблемой для неонатологов и педиатров. Современные технологии лечения способствуют повышению выживаемости недоношенных детей в отделениях реанимации [1, 3]. С целью диагностики большой интерес представляет поиск ранних биомаркеров предикторов БЛД.

Этиологическими факторами высокой заболеваемости детей, родившихся раньше срока, является функциональная неполноценность и незрелость таких жизненно важных систем, как центральная нервная система, дыхательная, сердечно-сосудистая, иммунная, что обусловливает наибольшую подверженность глубоконедоношенных детей к развитию различных патологических состояний [2].

В свою очередь, известно, что при прове- дении ИВЛ-терапии у части новорожденных с РДСН, начинается активный процесс ремоделирования слизистой оболочки бронхов, возникающий при действии определенных иммунологических, инфекционных, механических (высокое давление при ИВЛ) факторов, высоких концентраций кислорода [5, 10]. Воспаление легочных структур, вызываемое токсическими радикалами, часто сочетается с бактериальным воспалением, на что указывает увеличение содержания провоспалитель-ных цитокинов и ростовых факторов в трахеобронхиальных аспиратах в остром периоде РДСН. Основные мишени ремоделлинга – клетки мерцательного эпителия бронхов. К фибриноидным медиаторам, участвующим в формировании субэпителиального фиброза, относят пептиды (эндотелины-1 и 3), цитокины, факторы роста, гистамин, триптазу, тромбин. Существует гипотеза об усилении эпителиально-мезенхимальных связей цитокинами, высвобождающимися изклеток эпителия Т-хелперов 2-го типа, и различными факторами роста [19, 21].

Ремоделлинг дыхательных путей у новорожденных детей является критическим признаком хронических заболеваний бронхов, характеризующимся аномальным восстановлением эпителия и накоплением фибробла- стов, которые секретируют экстрацеллюлярный матрикс и тем самым способствуют развитию необратимой бронхиальной обструкции. В последнее время эпителиальномезенхимальные трансформации идентифицируются как новый источник фибробластов, что может вызывать ремоделирование дыхательных путей. Этот феномен определяется потерей эпителиального фенотипа клетками эпителия бронхов и приобретением ими мезенхимального фенотипа. В дальнейшем эти клетки способны мигрировать и секретировать молекулы экстрацеллюлярного матрикса [23].

Т-хелперы 2-го типа присутствуют в дыхательных путях пациентов с хроническими респираторными заболеваниями (БА) и синтезируют специфические цитокины IL-5, IL-4 и IL-13, которые модулируют воспалительный ответ дыхательных путей и активацию эпителиально-мезенхимальных взаимоотношений [13].

В экпериментах на животных показано, что IL-13 сопричастен с метаплазией бокаловидных клеток и отложением субэпителиального коллагена, а также вызывает повышенную регуляцию сократительных процессов в гладкомышечной маскулатуре дыхательных путей, не увеличивая при этом мышечную массу. Кроме того, ИЛ-4 у мышей защищает от отложения коллагена в дыхательных путях и практически не влияет на гладкомышечные структуры [16].

Значительное внимание уделяют матричным металлопротеиназам (MMP) и тканевым ингибиторам MMP. Наиболее изучены MMP-2 и MMP-9. MMP-9 участвует в расщеплении многих структурных белков, в том числе экстрацеллюлярной мембраны. Разные клетки синтезируют и сохраняют MMP-9 в гранулах, из которых она высвобождается под действием цитокинов (TNF-α, ИЛ-1β, ИЛ-8) [6]. Так, нейтрофилы секретируют MMP-9, которая затем связывается с поверхностными образованиями нейтрофилов и становится недоступной для ингибиторов протеинов [8]. MMP, вероятно, способствует развитию ремодел-линга за счет разных влияний на факторы роста, пролиферацию гладкомышечных элементов и регуляцию апоптоза. Тканевой ингибитор-1 ослабляет активность MMP-9, нарушает рост клеток за счет ускорения апоптоза и стимуляции пролиферации. Тканевой ингибитор-1 продуцируют разные клетки. Определение отношения MMP-9/тканевой ингиби- тор-1 позволяет судить о накоплении коллагена и утолщении стенок дыхательных путей [18].

Инсулиноподобный фактор роста-1(IGF-1) это одноцепочечный пептид со структурной гомологией к про-инсулину. В легких его основным источником являются макрофаги, а также эпителиальные клетки бронхов и мезенхимальные клетки. Биологическая активность IGF-1 определяется IGF-связывающим протеином, который связывается с рецепторами 1-го и 2-го типа. IGF-1 регулирует пролиферацию и дифференциацию множества клеток, являясь сильным митогеном для фибробластов, и вызывает усиление синтеза коллагена [18]. Предыдущими исследованиями установлено, что выделение IGF-1 является высокой во время развития плода и уменьшается к рождению. Однако, в ответ на повреждения, альвеолярные эпителиоциты и воспалительные клетки высвобождают ряд цитокинов и факторов роста, вовлеченных в процессы миграции и пролиферации фибробластов, изменение их в миофибробласты, вызывая накопление и ремоделлинг внеклеточного матрикса. Одним из факторов является IGF-1, который усиливает пролиферацию фибробластов легкого плода с развитием повреждающих процессов в легких. Также, повышенные концентрации IGF-1 были обнаружены в аспирате трахеобронхиальной жидкости недоношенных новорожденных, у которых в дальнейшем развилась бронхолегочная дисплазия [7, 20].

Кроме того, доказано увеличение трансформирующего фактора роста-β (TGF-β), являющегося плеотропным цитокином, в процессах ремоделлинга бронхов. Его выделение происходит как в иммунных (эозинофилы, лимфоциты), так и в структурных эпителиальных клетках. При ингибировании данного фактора происходит замещение субэпителиального коллагена и уменьшение толщины стенки трахеобронхиального дерева [25]. При обследовании детей с хроническими респираторными заболеваниями показано, что число TGF-β1-позитивных эпителиальных клеток коррелирует с толщиной базальной мембраны. Это предполагает наличие общего родового признака бронхиального ремоделирования при хронических заболеваниях дыхательных путей [12]. С другой стороны, роль TGF противоречива, например данный фактор стимулирует пролиферацию сливающихся гладкомышечных клеток сосудов и дыхательных путей, но также подавляет их пролифера- цию, когда они субконфлюэнтные. Также низкая концентрация TGF-β1 усиливает пролиферацию фибробластов, хондроцитов и гладкомышечных артериальных клеток, но в то же время высокое содержание TGF-β1 снижает пролиферацию тех же самых клеток [8].

Известно, что фактор роста кератиноци-тов (KGF) регулирует несколько функций в альвеолярном эпителии, включая пролиферацию эпителиальных клеток, запуск синтеза сурфактанта в развивающихся альвеолярных клетках II типа и ускорение процесса восстановления поврежденного легочного эпителия. Предполагается, что KGF, продуцируемый в развивающемся легком, может снизить риск развития повреждения альвеолярных эпителиоцитов, а также помочь их восстановлению. Высокие концентрации KGF у новорожденных с РДСН препятствуют развитию бронхолегочной дисплазии, что может быть использовано в лечении таких пациентов [23].

Васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF) может способствовать секреции сурфактанта и созреванию легких. В исследовании по развитию бронхолегочной дисплазии после перенесенного РДСН, недоношенные дети с более тяжелым РДСН имели более низкий VEGF, чем тех, кто выздоровел. Постоянная экспрессия VEGF во время развития плода осуществляет физиологическую роль VEGF в развитии легких человека [24]. Низкие концентрации VEGF у недоношенных детей с более тяжелым РДСН могут способствовать развитию острого повреждения легких. При БЛД, экспрессия VEGF в альвеолярном эпителии может представлять собой компенсаторный рост после острой фазы заболевания легких, то есть при нарушении функционирования эпителия [9]. При исследовании пуповинной крови у недоношенных новорожденных с РДСН было обнаружено, что большой срок недоношенности и низкий вес, более длительная ИВЛ с жесткими параметрами, а также низкие значения по шкале Апгар, коррелируют с более низкими значениями VEGF в пуповинной крови. Более высокие значения VEGF в пуповинной крови были обнаружены у недоношенных детей без РДСН. До настоящего момента исследование количества VEGF в трахеобронхиальном секрете не проводилось [14].

Многочисленные исследования дают сведения о влиянии ростовых и противовоспалительных факторов на ремоделлинг слизистой оболочки бронхов у новорожденных детей [17]. В то же время, процессы ремоделирования у новорожденных с РДСН, особенно с очень низкой массой тела при рождении остаются «белым пятном». В этой связи изучение роли вышеперечисленных факторов остается актуальной проблемой современной неонатологии.