Роль физической активности в комплексном лечении рака молочной железы: современные подходы и перспективы

Рак молочной железы (РМЖ) остаётся одним из наиболее распространённых онкологических заболеваний среди женщин во всём мире, представляя собой значимую проблему для общественного здравоохранения. Согласно данным отчёта GLOBOCAN, отмечается существенный рост показателей заболеваемости и смертности от РМЖ, а к 2050 году в мире прогнозируется увеличение количества новых случаев на 54,7% и числа летальных исходов на 70,9% [1]. В Российской Федерации злокачественные новообразования молочной железы составляют 19,1% от общего числа диагностированных онкологических заболеваний [2], в связи с чем разработка и внедрение эффективных стратегий профилактики, ранней диагностики, лечения и реабилитации РМЖ приобретают первостепенное значение.

The article can be used under the CC BY-NC-ND 4 license

REVIEW

The Role of Physical Activity in the Complex Treatment of Breast Cancer: Modern Approaches and Prospects

K.A. Blinova1, I.E. Mishina2, G.E. Ivanova3, A.M. Maleeva1, E.V. Berezina1, E.N. Kopysheva2, A.A. Gudukhin2

• ¹    Ivanovo State Medical University, Ivanovo, Russia;

• ²    Saint-Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia;

• ³    The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow, Russia

Breast cancer remains one of the leading causes of morbidity and mortality among women worldwide. Therefore, the development of effective strategies for the treatment and rehabilitation of breast cancer is of paramount importance. In recent decades, evidence has accumulated on the positive effect of physical activity in reducing the risk of breast cancer development and progression. Despite the accumulated data on the positive effects of physical activity on reducing the risk of developing breast cancer, the systematization of modern understanding of the molecular and cellular mechanisms mediating this effect in the context of an already diagnosed disease requires further analysis, which determines the relevance of this review. A systematic search of scientific publications was performed in the electronic databases PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar, and eLibrary.ru over the past 10 years. A total of 51 sources were selected, including 14 (28%) systematic reviews, 5 (10%) systematic reviews with meta-analysis, 1 (2%) clinical practice guideline (ASCO), as well as 18 randomized clinical trials (35%) and 13 (25%) literature reviews. Selection criteria included publications in Russian or English, devoted to studying the effect of physical exercise on the tumor microenvironment, antitumor immunity, and the tumor vascular network in breast cancer. It was established that physical exercise exerts a multifaceted effect on breast cancer progression, comprehensively regulating immune function, suppressing the growth of primary breast tumors, normalizing the vascular network, and improving the metabolic state of the tumor. Physical activity contributes to a reduction in the levels of pro-inflammatory cytokines, enhancement of antitumor immunity, normalization of the tumor vascular network, and increased effectiveness of chemotherapy. Physical activity represents a valuable component of a comprehensive approach to breast cancer treatment, exerting a positive influence on clinical outcomes and survival. Further research is needed to determine the optimal dose and regimens of physical exercise, as well as for the personalization of rehabilitation approaches. Coordination of efforts by a multidisciplinary team is crucial for optimizing the results of breast cancer treatment using physical exercise.

Submitted 22.12.2025                        Accepted 19.03.2026                Published online 15.06.2026

Накопленные за последние три десятилетия результаты многоцентровых наблюдательных исследований убедительно демонстрируют защитную роль регулярной физической активности в снижении риска развития различных онкологических заболеваний, при этом протективный эффект наблюдается у женщин как с отягощённым семейным анамнезом, так и без него [3]. Важно подчеркнуть, что хотя наличие патогенных мутаций в генах BRCA1/2 сущест- венно повышает пожизненный риск развития РМЖ, регулярная физическая активность в этой группе высокого риска рассматривается как важный модифицируемый фактор. Многочисленные исследования показывают, что у носителей патогенных мутаций BRCA1/2 рекреационная физическая активность во взрослом и подростковом возрасте ассоциируется со снижением риска развития РМЖ на 20–38%, а также более поздним началом заболевания [4, 5].

kV ГА

Связь физической активности с индексом массы тела и развитием ожирения играет существенную роль в формировании риска РМЖ у женщин в постменопаузе. Физические упражнения ассоциируются со снижением уровней эстрогена и инсулина, что, предположительно, также способствует профилактике РМЖ [6].

Принимая во внимание современные научные данные и рекомендации Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) по внедрению физических упражнений в схемы лечения онкологических заболеваний, врачам-онкологам предлагается рассматривать назначение аэробных и силовых тренировок пациенткам с РМЖ в период активной терапии [7]. Данный подход направлен на уменьшение побочных эффектов противоопухолевого лечения. Физические упражнения способствуют снижению утомляемости, поддержанию карди-ореспираторной выносливости, физической активности и мышечной силы, а также улучшают качество жизни и снижают уровень тревожности и депрессии [7].

Результаты исследования R.A. Cannioto и соавт. [8] продемонстрировали, что поддержание рекомендуемых уровней физической активности как до постановки диагноза, так и в период после лечения статистически значимо снижает риск рецидива и смертности у пациенток с РМЖ высокого риска. Даже умеренные объёмы регулярных физических нагрузок при условии их поддержания на различных этапах ассоциируются с сопоставимым улучшением общей выживаемости. Авторы доказали, что уровень физической активности является значимым фактором, определяющим прогноз выживаемости пациенток с РМЖ, и предоставили практические рекомендации для оптимизации реабилитационных подходов.

В нашей работе проанализировано влияние физических нагрузок на факторы, определяющие рост и прогрессирование опухоли, с целью определения перспектив их применения в комплексном лечении РМЖ.

Методология поиска источников

Для проведения настоящего обзора литературы выполнен систематический поиск научных публикаций в электронных базах данных PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar и eLibrary.ru. Поиск осуществлялся среди научных публикаций, опубликованных за последние 10 лет, по ключевым словам и их комбинациям, отражающим основные темы обзора («рак молочной железы», «физическая активность», «физические нагрузки», «физические тренировки», «противоопухолевый иммунитет», «микроокружение опухоли», «сосудистый компонент опухоли», «васкуляризация опухоли», «прогноз», «лечение», «реабилитация», «качество жизни» и другие термины), связанным с влиянием физической активности на патогенез, течение и терапию РМЖ. Всего на ноябрь 2025 года отобран 51 источник, из них 14 (28%) составили систематические обзоры, 5 (10%) — систематические обзоры с метаанализом, 1 (2%) — клинические рекомендации (ASCO), 18 (36%) — рандомизированные клинические исследования, 13 (25%) — обзоры литературы. При отборе статей учитывались следующие критерии: публикации на русском или английском языках; систематические обзоры и метаанализы, обобщающие данные о роли физической активности в контексте РМЖ;

оригинальные исследовательские статьи по изучению влияния физических нагрузок на опухолевое микроокружение, противоопухолевый иммунитет и сосудистую сеть опухоли при РМЖ; статьи, оценивающие диагностическую и прогностическую ценность физической активности или её маркеров у пациенток с РМЖ; исследования, посвящённые разработке и оценке эффективности терапевтических стратегий, включающих физические тренировки, в комплексном лечении РМЖ; статьи, содержащие информацию, непосредственно релевантную теме обзора — роли физической активности как фактора, влияющего на патогенез и течение РМЖ, так и перспективы её применения в комплексной терапии данного заболевания.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ФИЗИЧЕСКИХ ТРЕНИРОВОК НА КЛЕТОЧНУЮ ПРОЛИФЕРАЦИЮИ АПОПТОЗ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Объём и вес опухоли, наличие метастазов тесно коррелируют с тяжестью заболевания и его прогнозом и используются для оценки динамики онкологического процесса [9]. Физические упражнения обладают способностью модулировать баланс между клеточной пролиферацией и апоптозом, что имеет решающее значение для канцерогенеза и прогрессии опухолей. Исследования демонстрируют, что физическая активность смещает это равновесие в сторону сдерживания роста опухоли.

Установлено, что физическая активность усиливает апоптоз в моделях РМЖ [10]. Объём опухоли выступает как ключевой индикатор распространён- ности и агрессивности злокачественного процесса. На молекулярном уровне этот эффект опосредован восстановлением проапоптотической сигнализации, преимущественно через активацию митохондриальных путей. Дополнительно физическая активность способствует повышению активности ключевых опухолевых супрессоров, таких как p53 и PTEN [11]. Эти изменения имеют критическое значение, поскольку потенциально способны повторно сенсибилизировать ранее резистентные к химиотерапии опухолевые клетки РМЖ [12]. Таким образом, про-апоптотические эффекты физических упражнений приобретают особую важность для улучшения ответа на противоопухолевое лечение и снижения риска рецидивов у пациентов с РМЖ. Одновременно наблюдается снижение пролиферации опухолевых клеток. Физические упражнения сокращают пролиферативную активность клеток трижды негативного РМЖ и уменьшают пролиферативную активность опухолевых клеток на мышиных моделях [13]. Таким образом, физические упражнения могут способствовать подавлению пролиферации и усилению апоптоза в опухолевых клетках.

Уровень интенсивности физических упражнений является критическим фактором, определяющим их способность замедлять разрастание клеток РМЖ. Тренировки средней интенсивности показали способность сдерживать клеточный рост и запускать процесс программируемой гибели имеющихся опухолевых клеток в различных доклинических моделях [14]. Некоторые исследования предполагают, что более высокая интенсивность может быть менее эффективной или даже потенциально неблагоприятной [15]. Высокоинтенсивные протоколы в этих моделях часто включают принудительную физическую активность (например, бег на тредмиле с фиксированной скоростью), что может вызывать стрессовую реакцию с повышением биологических и поведенческих маркеров хронического дистресса. Поскольку стресс сам по себе способен влиять на биологию опухоли, сложно однозначно отделить эффекты физических упражнений от стрессиндуцированных изменений, вызванных принуждением. Это методологическое ограничение подчёркивает необходимость разработки более совершенных экспериментальных подходов для точной оценки зависимости «доза-реакция» между интенсивностью физических упражнений и динамикой прогрессирования РМЖ [16].

Помимо индукции апоптоза, физические упражнения активируют множественные внутриклеточные сигнальные каскады, которые подавляют рост РМЖ. Например, продемонстрировано, что умеренные физические нагрузки, такие как плавание, повышают уровень дофамина. Дофамин, в свою очередь, регулирует фосфорилирование киназы и активность трансформирующего фактора роста-β1 (Transforming growth factor beta 1, TGF-β1), тем самым эффективно сдерживая разрастание опухолевых клеток [17]. Физические упражнения активируют сигнальный путь Hippo, что приводит к подавлению ключевых факторов транскрипции, вовлечённых в пролиферацию раковых клеток. Эти механизмы указывают на комплексное воздействие на регуляцию клеточного цикла и выживаемости [18]. Кроме того, физическая активность способна модулировать секрецию инсулиноподобных факторов роста и воздействовать на критические сигнальные пути, такие как Akt (protein kinase B) и mTOR (mammalian target of rapamycin). Деактивация этих путей вызывает апоптоз в раковых клетках [19]. Данные эффекты особенно актуальны для пациентов с РМЖ, страдающих ожирением, у которых инсулинорезистентность является ключевым патогенетическим драйвером опухолевого роста.

ВЛИЯНИЕ ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКИНА МИКРООКРУЖЕНИЕ ОПУХОЛИ

Хроническое воспаление является одним из основных факторов, способствующих прогрессированию РМЖ, подавлению противоопухолевого иммунитета и развитию резистентности к лечению. Это состояние характеризуется повреждением тканей, усиленной клеточной пролиферацией и активацией репаративных путей, сопровождающихся привлечением лимфоцитов и макрофагов. Образующееся воспалительное микроокружение не только поддерживает рост опухоли, но и способствует ускользанию раковых клеток от иммунного надзора [20]. В отличие от острого воспаления, которое выполняет защитные функции и способствует восстановлению тканей, хроническое слабовыражен-ное перитуморальное воспаление создаёт среду, благоприятную для выживания и прогрессирования опухоли, а также для развития резистентности к терапии [21]. Данное хроническое воспалительное состояние ассоциировано с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF), интерлейкины (interleukin, IL) 1β и 6. Эти цитокины активно участвуют в стимуляции клеточной пролиферации, содействии уклонению от иммунного ответа и поддержании выживания опухолевых клеток [22, 23].

Жировая ткань является значимым источником хронического воспаления, особенно в условиях ожирения, что усугубляет неблагоприятное микроокружение для РМЖ. Недостаток двигательной активности ассоциирован с поддержанием системного воспаления, тогда как регулярные физические упражнения демонстрируют способность снижать его интенсивность, предположительно, за счёт модуляции цитокинового профиля [24].

Ключевым медиатором противовоспалительного эффекта тренировок является индуцируемый физическими упражнениями IL-6, преимущественно секретируемый скелетными мышцами. В отличие от системного IL-6, продуцируемого макрофагами и адипоцитами в условиях хронического воспаления и способствующего росту опухоли, IL-6, высвобождающийся из миоцитов при мышечном сокращении, относят к миокинам — сигнальным молекулам, секретирующимся в ответ на сокращение мышечных волокон. Этот миокин стимулирует поглощение глюкозы миоцитами, усиливает липолиз и казывает локальное противовоспалительное действие, путём ингибирования TNF-α и IL-1β, и одновременной стимуляции выработки противовоспалительных медиаторов, таких как IL-10 и IL-1ra. Физические упражнения также активируют факторы транскрипции, включая ядер-ный фактор каппа B (nuclear factor kappa B, NF-κB) и активаторный белок-1 (AP-1), которые участвуют в иммунных реакциях и воспалении, потенциально опосредуя их воздействие на воспаление и развитие опухоли [25]. Согласно данным метаанализов, регулярные физические упражнения снижают ряд про-воспалительных сывороточных маркеров у женщин, переживших РМЖ (IL-6, IL-2, IL-8 и TNF-α) [26].

Исследования в группе женщин, страдающих РМЖ и находящихся в периоде менопаузы, изучали влияние физических упражнений на маркеры воспаления. Несмотря на то, что упражнения в целом не всегда оказывали статистически значимое влияние на все воспалительные маркеры, у участниц, достигших 80% целевого объёма тренировок, наблюдалось заметное снижение сывороточного уровня IL-6 по сравнению с теми, кто не достиг этой цели [27]. Уровень IL-6 также коррелирует с усталостью, ассоциированной с раком. Этот эффект может служить объяснением наблюдаемого уменьшения усталости, ассоциированной с РМЖ, на фоне физической активности. Учитывая, что IL-6 также является предиктором выживаемости при метастатическом РМЖ, его снижение, индуцированное упражнениями, может положительно влиять на показатели выживаемости [28].

Физические упражнения являются перспективным модулятором функций контрольных точек иммунитета в контексте РМЖ, смещая баланс в сторону усиления противоопухолевого иммунитета. Современные исследования показывают, что физическая активность способна нивелировать иммуносупрессию, реактивируя иммунные клетки, задействованные в борьбе с РМЖ [29].

Прогрессирование опухоли определяется сложным взаимодействием иммунных компонентов микроокружения, и физические упражнения активируют ряд физиологических путей для модификации этих реакций. Острые физические нагрузки вызывают транзиторные иммунные изменения, такие как перераспределение лимфоцитов, что повышает общую сопротивляемость организма. Длительные и регулярные физические упражнения приводят к устойчивым изменениям иммунной функции, которые оказывают пролонгированное благоприятное воздействие на РМЖ, подавляя его прогрессирование и способствуя сокращению размера опухоли [30].

В контексте иммунного ответа при РМЖ макрофаги играют центральную роль в прогрессировании опухоли, причём фенотип M1 ассоциирован с противоопухолевыми свойствами, а фенотип M2 — с проопухолевыми. Физические упражнения способствуют регуляции этого баланса, смещая поляризацию макрофагов в сторону фенотипа M1, тем самым потенциально уменьшая прогрессирование РМЖ. Дополнительно снижение общего количества макрофагов в опухолях после режимов физических упражнений приводит к формированию менее благоприятного микроокружения для раковых клеток [31].

Нейтрофилы, будучи неотъемлемой частью иммунной системы, могут выполнять как про-, так и противоопухолевые функции в зависимости от их фенотипа. Отмечено, что физические упражнения уменьшают накопление нейтрофилов в опухоли при РМЖ, хотя точные последствия этой модуляции для прогрессирования опухоли требуют дальнейшего изучения. Сложное влияние физической активности на функцию нейтрофилов подчёркивает многомерность иммунной регуляции [31].

Естественные киллеры (NK-клетки) признаны мощным эффектором противоопухолевого иммунитета. Физические упражнения продемонстрировали способность мобилизовать и стимулировать активность этих клеток. Увеличение инфильтрации NK-клеток в опухоли после физической активности свидетельствует об усилении локализованного противоопухолевого иммунного ответа в микросре- де РМЖ [32]. Помимо этого, усиленная активация NK-клеток под воздействием физических упражнений, особенно в сравнении с другими иммунными путями, подчёркивает их потенциал в качестве адъювантной терапии для усиления иммунного надзора за клетками РМЖ. Физические упражнения также способствуют снижению количества супрессорных клеток миелоидного происхождения (myeloid-derived suppressor cells, MDSC), которые ингибируют функцию Т- и NK-клеток, способствуя ускользанию опухоли от иммунного ответа [33].

Дозированные физические нагрузки оказывают значимое влияние на CD8+ Т-клетки — ключевые эффекторы противоопухолевого ответа. Они приводят к увеличению числа этих клеток, усилению их цитотоксической активности и экспрессии маркеров активации, что может быть опосредовано хемокина-ми CXCL9/11-CXCR3. Более того, физическая активность стимулирует миграцию и накопление IL15Rα+ CD8+ Т-клеток в опухолях, тем самым усиливая локализованный противоопухолевый иммунитет [34]. Кратковременная физическая нагрузка временно увеличивает циркуляцию CD8+ Т-клеток, подготавливая иммунную систему к усиленному мониторингу опухоли. Непрерывные же тренировки ассоциированы с повышенной инфильтрацией CD3+ и CD8+ Т-клеток непосредственно в опухоли, что предполагает длительное усиление адаптивного противоопухолевого иммунного ответа при РМЖ [15, 28]. Тем не менее точные механизмы, связывающие вызванные физическими упражнениями изменения в Т-лимфоцитах с динамикой развития опухолей, требуют дополнительных исследований.

Регуляторные Т-клетки, известные своим иммуносупрессивным действием в микросреде опухоли, представляют собой ещё один аспект иммунной модуляции, на который влияют физические упражнения. Длительные режимы физических упражнений продемонстрировали способность уменьшать присутствие регуляторных Т-клеток в опухолях, тем самым, вероятно, ослабляя их иммуносупрессивное воздействие и создавая микросреду, более благоприятную для эффективного противоопухолевого иммунитета [35].

Программы физических упражнений способны вызывать перемещение иммунных клеток с противораковыми свойствами в микроокружение опухоли, облегчая инфильтрацию и эффективное функционирование NK- и T-клеток, одновременно уменьшая присутствие иммуносупрессивных клеток [29].

Таким образом, физические упражнения оказывают разнообразное воздействие на прогресси- рование опухоли РМЖ, комплексно регулируя иммунную функцию. Стимулируя противоопухолевый профиль макрофагов и способствуя мобилизации и активации NK-клеток, упражнения подготавливают иммунную систему к улучшенному мониторингу и сдерживанию опухолевого роста.

ВЛИЯНИЕ ФИЗИЧЕСКИХ УПРАЖНЕНИЙНА АНГИОГЕНЕЗ И ВНУТРИОПУХОЛЕВУЮ ГИПОКСИЮ

Сосудистая сеть опухолей РМЖ играет критически важную роль в их росте, метастазировании и эффективности терапевтических подходов. Структура сосудистой сети опухоли характеризуется высокой дезорганизацией и нарушением кровотока, что значительно затрудняет доставку химиотерапевтических препаратов к раковым клеткам [36]. Исследования показывают, что сосудистая сеть опухоли при РМЖ часто является хаотичной, проницаемой, с неэффективным функционированием до 50% сосудов. Такая проницаемость и морфологическая незрелость опухолевых сосудов приводит к недостаточному поступлению кислорода и питательных веществ, создавая гипоксическую микросреду, которая способствует метастазированию раковых клеток в отдалённые органы [13]. Кроме того, нестабильность этой сосудистой сети препятствует эффективному проникновению противоопухолевых препаратов в опухоль и их достижению терапевтических концентраций в целевых клетках [37]. Таким образом, нормализация сосудистой системы опухоли является перспективным направлением для улучшения результатов лечения РМЖ.

Физическая активность может влиять на ангиогенез и регуляторные механизмы сосудистой сети опухоли. K.L. Schadler и соавт. [38] установлено, что аэробные упражнения увеличивают напряжение сдвига (shear stress) на стенках сосудов, что вызывает деформацию эндотелиальных клеток и ремоделирует кровеносные сосуды в нормальных тканях. Данные, полученные на мышиных моделях, показали, что активация сигнального пути фосфатазы NFAT-TSP1, регулируемого кальцием, в эндотелиальных клетках играет ключевую роль в ремоделировании сосудов опухоли, опосредованном напряжением сдвига, вызванным физической нагрузкой [38].

Исследования I.L. Gomes-Santos и соавт. [15] показали, что физические упражнения, не влияя на общую плотность сосудов, способствуют созреванию сосудистой сети опухоли и вызывают

Ш1ТАТ ж ГАТАТ нормализацию сосудов как в моделях РМЖ E0771, так и MCa-M3C. Упражнения увеличивают долю сосудов, ассоциированных с периваскулярными клетками, экспрессирующими αSMA (маркер созревания), что является прямым показателем нормализации сосудистой сети. Нормализация сосудов улучшает перфузию и оксигенацию опухоли, потенциально повышая эффективность доставки химиотерапевтических препаратов. Кроме того, физические упражнения увеличивают долю функциональных перфузируемых сосудов, что свидетельствует об улучшении сосудистой функции и эффективности кровотока. Следствием этого является снижение гипоксии в микроокружении опухоли, что указывает на успешную нормализацию её метаболического состояния [39].

РОЛЬ ФИЗИЧЕСКИХ ТРЕНИРОВОК

В ПРОТИВООПУХОЛЕВОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Физические упражнения в период лечения РМЖ способны модулировать динамику роста опухоли, особенно при использовании химиотерапевтических препаратов. F. Bettariga и соавт. [40] указывают, что кратковременное воздействие однократного сеанса физических упражнений способно подавлять рост различных линий раковых клеток in vitro . В частности, исследования сыворотки крови, полученной после острого сеанса физической активности, показали прекращение жизнеспособности клеток РМЖ.

В исследовании A.S. Betof и соавт. [41] показано, что добровольные аэробные упражнения оказывают многогранное положительное влияние на опухоли РМЖ в доклинических моделях (4T1, E0771). Тренировки приводили к статистически значимому снижению скорости роста опухоли, что сопровождалось увеличением количества апоптотических клеток. Кроме того, физические нагрузки способствовали нормализации микроокружения опухоли — увеличению плотности микрососудов, повышению их зрелости и более равномерной перфузии, что в свою очередь приводило к значительному снижению внутриопухолевой гипоксии. Важно отметить, что упражнения усиливали эффективность химиотерапии: так, комбинация физических нагрузок с циклофосфамидом демонстрировала более выраженное замедление роста опухоли по сравнению с монотерапией. Аналогичные протек-тивные эффекты физической активности были продемонстрированы в исследовании T.M. Uurasmaa и соавт. [42], изучавших влияние добровольных

упражнений на мышах с РМЖ в условиях химиотерапии доксорубицином. Животные сохраняли высокую активность и стабильный набор массы тела при еженедельном введении химиопрепарата. Данное исследование также подтвердило, что физические нагрузки ассоциировались с меньшим объёмом опухолей, преимущественно за счёт увеличения гибели клеток, а не изменения пролиферации.

Дальнейшее изучение механизмов, проведённое I.L. Gomes-Santos и соавт. [35], сосредоточилось на иммунном микроокружении опухоли. Используя различные модели РМЖ на самках мышей дикого типа или с блокадой гена CXCR3 , авторы выясняли причинно-следственную роль CD8+ T-клеток и сигнального пути CXCL9/CXCL11-CXCR3 в контроле роста опухоли и ответе на иммунотерапию. Авторами установлено, что физические упражнения не только нормализуют сосудистую сеть, но и активно перепрограммируют иммунный ответ. Физические нагрузки усиливали инфильтрацию опухоли цитотоксическими CD8+ T-клетками и повышали их эффекторную функцию. Критически важным оказался сигнальный путь CXCL9/CXCL11-CXCR3; противоопухолевый эффект физических упражнений полностью исчезал при истощении CD8+ T-клеток или блокаде гена CXCR3 . Более того, тренировки сенсибилизировали к лечению опухоли, ранее резистентные к блокаде иммунных контрольных точек, что указывает на потенциал физических упражнений для сопровождения иммунотерапии. Авторы сделали вывод, что физические упражнения при системном лечении оказывают комплексное воздействие: они замедляют рост опухоли путём усиления апоптоза и нормализации сосудистой сети, а также активируют специфический противоопухолевый иммунный ответ, опосредованный CD8+ T-клетками через путь CXCR3, что делает их перспективной стратегией для повышения эффективности системного лечения РМЖ.

В метаанализе L. Yang и соавт. [12] обобщены данные доклинических и клинических исследований, демонстрирующие потенциальное влияние физических упражнений на эффективность лечения рака. В доклинических моделях на грызунах физические упражнения значительно повышали эффективность химиотерапии и тамоксифена в большинстве изученных моделей РМЖ, меланомы, саркомы Юинга и рака поджелудочной железы, оказывая аддитивный, сенсибилизирующий или синергетический эффект. Предварительные данные клинических исследований указывают на то, что физические упражнения во время неоадъювантной, первичной и адъювантной терапии могут повышать эффективность противоопухолевой терапии, повышая частоту патоморфологических ответов на лечение и выживаемость без прогрессирования заболевания, хотя ни одно из этих исследований не было специально разработано для оценки этого эффекта.

В обзоре J. Xu и соавт. [43] подчёркивается, что физическая активность коррелирует со снижением частоты рецидивов и смертности у пациенток с РМЖ, оказывая благоприятное воздействие на профилактику, лечение и послеоперационный период. При анализе данных клинических исследований было показано, что физическая активность может влиять на различные биологические механизмы, потенциально повышая эффективность лечения РМЖ, включая снижение активности эстрогена, инсулинорезистентности, воспаления и окислительного стресса. Авторы утверждают, что физическая активность может препятствовать метастазированию РМЖ за счёт регуляции ангиогенеза, устранения циркулирующих опухолевых клеток и снижения проницаемости эндотелиальных клеток, а также способствовать развитию фенотипа М1 в макрофагах, ассоциированных с опухолью, повышая их противоопухолевую активность.

Биодоступность препаратов при противоопухолевом лечении также изучалась в клинических исследованиях. В рандомизированном контролируемом исследовании Neo-Train, включавшем пациенток с РМЖ, проходящих неоадъювантную химиотерапию, программа контролируемых физических упражнений (высокоинтенсивные интервальные тренировки и силовые тренировки по 3 раза в неделю) не показала значимого влияния на первичный ответ опухоли, оцениваемый по изменению размера новообразования с помощью магнитно-резонансной томографии, а также на частоту полного радиологического или патологического ответа [44]. Однако группа вмешательства продемонстрировала улучшение переносимости лечения, выразившееся в более высокой относительной интенсивности дозы химиотерапии (94% против 88%), меньшем количестве задержек дозы (48% против 69% участников с задержками ≥3 дней) и более короткой общей продолжительности пребывания в больнице по сравнению с контрольной группой. Дополнительно были отмечены значительные улучшения кардиореспираторной подготовки, мышечной силы и уровня физической активности.

В клиническом исследовании N.M. Iyengar и соавт. [45] установлено, что структурированная программа физических упражнений у пациенток с первичным РМЖ положительно влияет на биодоступность химиотерапии. При соблюдении программы физических тренировок 71% пациенток достигли 100% относительной интенсивности дозы химиотерапии, тогда как в группе обычного ухода — 57%. Достоверное улучшение доступности химиотерапии было выявлено при применении антрациклинсодер-жащих схем ( p =0,026). При оценке переносимости химиотерапии в группе физических упражнений наблюдалась меньшая частота встречаемости нейтропении III степени и выше (22% против 39% в контроле), что указывает на потенциальное благоприятное влияние тренировок на толерантность к лечению. Оценка ответа опухоли на фоне неоадъювантной химиотерапии выявила специфические различия в зависимости от подтипа РМЖ. У пациенток с гор-мон-рецептор-положительным/HER2-негативным (HR+/HER2-) РМЖ наблюдалась более высокая частота полного патоморфологического ответа в группе физических тренировок (29%) по сравнению с контрольной группой (0%).

Сходные выводы получены в рандомизированном контролируемом исследовании BENEFIT [46], в котором оценивалось влияние контролируемых аэробных или силовых упражнений, проводимых дважды в неделю во время неоадъювантной химиотерапии у женщин с РМЖ. У пациенток с HR(+) опухолями аэробные и силовые тренировки продемонстрировали благоприятное воздействие, проявляющееся уменьшением размера опухоли, достижением полного патоморфологического ответа и снижением потребности в подмышечной лимфо-диссекции по сравнению с контрольной группой. В группе пациенток с опухолями HR(-) программы упражнений были достоверно связаны с более высокой относительной интенсивностью дозы химиотерапии, что способствовало предотвращению снижения дозировки. Кроме того, независимо от статуса HR, частота преждевременного прекращения химиотерапии была значительно ниже в группах, получавших физические нагрузки, по сравнению с контрольной группой.

В исследованиях групп O. Febvey-Combes [48], C.M. Dieli-Conwright [48] и A. Tugral [49] комбинированные программы аэробных и силовых упражнений эффективно снижали системное воспаление и нормализовали метаболические нарушения у пациенток, перенёсших РМЖ. Клинические данные показыва-

ют, что такая физическая активность способствует уменьшению циркулирующих биомаркеров, связанных с инсулинорезистентностью и воспалением (включая инсулин, IL-6, IL-8 и TNF-α), а также снижает уровень эндотелина, ассоциированного с потерей мышечной массы. Параллельно наблюдается повышение уровня адипонектина, что в совокупности свидетельствует о многогранном положительном влиянии физических упражнений на метаболический профиль и иммунный статус при РМЖ.

В исследование Neo-Runner были включены пациентки с РМЖ, получающие неоадъювантную химиотерапию: в исследуемой группе (n=71) проводилась программа умеренной физической активности, в контрольной группе осуществлялся обычный уход (n=21) [50]. Анализ циркулирующих цитокинов показал, что неоадъювантная химиотерапия без физической активности вызывала повышение уровней IL-5, IL-6, IL-15, CCL-2, IFN-γ, CXCL-10 и снижение IL-13, CCL-22. В период неоадъювантной химиотерапии в сочетании с физической активностью у пациенток с физической активностью наблюдалась значительная модуляция иммунного ответа, проявляющаяся повышением уровней IL-21 и снижением IL-8, IL-15, VEGF и sIL-6R. В отличие от этого в группе контроля в тот же период достоверно увеличивался только уровень CXCL-10. Использование разработанной «шкалы цитокинов» для оценки изменений системного воспаления показало значительное снижение её значений в группе физической активности и их увеличение в группе обычного ухода. Эти данные указывают на снижение системного воспаления под воздействием физических нагрузок. Этот эффект был наиболее выражен у пациенток с HER2+ РМЖ. Общая частота полного патоморфологиче-ского ответа составила 39% (42% в группе физической активности против 29% в контрольной группе). Кластерный анализ, основанный на цитокиновом профиле и прогностических факторах, выявил две основные группы. Кластер А, включающий 90% пациенток группы вмешательства, демонстрировал значительно более высокую частоту полного па-томорфологического ответа (78%) по сравнению с кластером В (22%; p=0,043). Распределение молекулярных подтипов РМЖ между кластерами было сбалансированным, что подчёркивает независимую корреляцию физической активности с наблюдаемым эффектом. Таким образом, умеренная физическая активность во время неоадъювантной химиотерапии ассоциировалась с благоприятной модуляцией цитокинового профиля, что в свою очередь коррелировало с более высокой частотой полного патоморфологического ответа.

В обзоре L.W. Jones [51] рассматриваются современные достижения в области применения физических упражнений в онкореабилитации. Регулярные физические упражнения могут улучшать переносимость химиотерапии, снижая её токсичность и поддерживая функциональный статус пациента. Исследования также указывают на потенциал физических упражнений в усилении противоопухолевого эффекта химиотерапии.

Описанные механизмы влияния физических тренировок на РМЖ представлены в табл. 1.

Регулярные физические упражнения, потенциально повышая эффективность лечения, облегчая симптомы и смягчая побочные эффекты, являются ключевым фактором профилактики и лечения рака [52]. Для улучшения прогноза и выживаемости при РМЖ рекомендуются умеренные физические упражнения, поскольку чрезмерные нагрузки могут негативно повлиять на здоровье онкологических больных [13]. С целью разработки индивидуальных рекомендаций по эффективным и безопасным физическим нагрузкам для онкологических больных и последующего внедрения этих стратегий в клиническую практику профилактики и лечения рака необходимы дополнительные исследования, которые позволят определить оптимальные параметры физических упражнений.

Важно отметить, что описанные механизмы воздействия физической активности — регуляция апоптоза и пролиферации, модуляция иммунного ответа и нормализация сосудистого русла — не являются строго специфичными только для РМЖ. Многочисленные доклинические исследования подтверждают универсальность этих эффектов в отношении различных солидных опухолей (рака лёгкого, толстой кишки, меланомы). Это позволяет рассматривать физические тренировки не как узконаправленный метод терапии РМЖ, а как важный общебиологический инструмент воздействия на ключевые механизмы канцерогенеза, что расширяет потенциал их применения в комплексном лечении онкологических заболеваний в целом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эпидемиологические данные демонстрируют статистически значимую обратную корреляцию между регулярными физическими упражнениями и общей смертностью от РМЖ. Хотя первичные

Таблица 1

Механизмы и специфическое воздействие физических тренировок при раке молочной железы

Категория механизма Специфическое воздействие Источник Регуляция клеточного цикла и апоптоза Индукция апоптоза в опухолевых клетках Fitzgerald и др. [10]; Ruiz-Casado и др. [14] Подавление пролиферативной активности опухолевых клеток (при умеренной интенсивности) Wang и др. [13] Ruiz-Casado и др. [14] Повышение активности ключевых опухолевых супрессоров (p53 и PTEN) Ashcraft и др. [11] Модуляция сигнальных путей и метаболизма Регуляция фосфорилирования киназы и активности трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1) через дофамин Zhang и др. [17] Активация сигнального пути Hippo, подавляющего транскрипционные факторы, вовлечённые в пролиферацию García-Chico и др. [18] Модуляция секреции инсулиноподобных факторов роста и воздействие на пути Akt/mTOR (при ожирении) Kurgan и др. [19] Влияние на воспаление и микроокружение Снижение хронического воспаления и модуляция цитокинового профиля Rosa и др. [24] Снижение уровня провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8) Daou и др. [25] Bettariga и др. [26] Смещение поляризации макрофагов в сторону противоопухолевого фенотипа М1 Bettariga и др. [40] Усиление противоопухолевого иммунитета Мобилизация и стимуляция активности естественных киллеров (NK-клеток) Valenzuela и др. [32] Увеличение числа и цитотоксической активности CD8+ Т-клеток (опосредованно через путь CXCL9/11-CXCR3) Rundqvist и др. [34] Gomes-Santos и др. [35] Снижение количества иммуносупрессивных клеток (MDSC и регуляторных Т-клеток) Feng и др. [33] Gomes-Santos и др. [35] Нормализация сосудистой сети и гипоксии Ремоделирование кровеносных сосудов и созревание сосудистой сети опухоли Gomes-Santos и др. [15] Schadler и др. [38] Повышение эффективности терапии Улучшение перфузии и оксигенации опухоли, снижение внутриопухолевой гипоксии Seet-Lee и др. [39] Усиление эффективности химиотерапии (синергетический эффект) Betof и др. [41] Uurasmaa и др. [42] Повышение относительной интенсивности дозы химиотерапии и улучшение переносимости лечения Kjeldsted и др. [44] Iyengar и др. [45] исследования часто концентрировались на общей выживаемости, в настоящее время появляется всё больше данных о потенциальном положительном влиянии упражнений на выживаемость без заболевания и выживаемость без прогрессирования. Эти показатели, отражающие непосредственный контроль над опухолевым процессом, придают физической активности статус не только фактора улучшения качества жизни, но и важного элемента стратегии управления РМЖ.

На молекулярном и доклиническом уровнях исследования подтверждают противоопухолевую активность физических упражнений. Ранние клинические испытания, в свою очередь, продемонстрировали безопасность и реальную осуществимость внедрения регулярных физических упражнений в терапевтические схемы для пациенток с РМЖ, особенно в сочетании с химиотерапией. Это свидетельствует о практической применимости данного подхода в клинической практике. Дополнительные данные, полученные из доклинических исследований и вторичных анализов клинических испытаний, указывают на возможность синергетического эффекта при комбинировании физических упражнений с химиотерапией. Такой подход открывает новые перспективы для разра-

ботки более эффективных терапевтических стратегий, где физическая активность может выступать в качестве важного дополнения к стандартным методам лечения.

Несмотря на эти позитивные тенденции, ряд нерешённых вопросов подчёркивает необходимость дальнейших исследований. В частности, преобладание данных, основанных на субъективной оценке пациентами собственной физической активности, затрудняет точное понимание зависимости «доза-реакция», что является важным для формирования оптимизированных рекомендаций. Исследования молекулярных характеристик опухоли, таких как статус ER (estrogen receptor), также указывают на возможность индивидуальной вариабельности ответа, что требует дальнейшего изучения для персонализации реабилитационных подходов. Определение оптимальной дозы и режимов физических упражнений, наиболее эффективных для пациенток с РМЖ, остаётся приоритетной задачей для дальнейших научных изысканий.

Имеющиеся научные данные, начиная от эпидемиологических наблюдений и заканчивая результатами доклинических и ранних клинических испытаний, позволяют говорить о том, что физические упражнения представляют собой не просто вспомогательный метод, а ценный компонент комплексного подхода к лечению РМЖ. Их роль заключается в потенциальном улучшении клинических исходов и повышении выживаемости, что стимулирует дальнейшие исследования для более полного раскрытия их терапевтического потенциала.

Для оптимизации результатов лечения РМЖ с использованием физических упражнений крайне важна координация усилий мультидисциплинарной команды, включающей врачей физической и реабилитационной медицины, физических терапевтов, онкологов, психологов и других специалистов, обеспечивающих согласованность рекомендаций и мониторинг состояния пациента на всех этапах лечения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. К.А. Блинова — определение концепции, работа с данными, написание рукописи; И.Е. Мишина — определение концепции, пересмотр и редактирование рукописи, визуализация; Г.Е. Иванова — руководство исследованием, пересмотр и редактирование рукописи, визуализация; А.М. Малеева , Е.Н. Копышева , А.А. Гудухин — анализ данных; Е.В. Березина — обеспечение исследования, пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с данной публикацией.

Оригинальность. При проведении исследования и создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Авторы сообщают, что все данные представлены в статье и/или приложениях к ней.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: K.A. Blinova , conceptualization, data curation, writing—original draft; I.E. Mishina , conceptualization, writing—review and editing, visualization; G.E. Ivanova , supervision, writing—review and editing, visualization; A.M. Maleeva , E.N. Kopysheva , A.A. Gudukhin , formal analysis; E.V. Berezina , resources, writing—review and editing. Thereby, all authors provided approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding source: The study had no sponsorship.

Disclosure of interests: The authors declare no conflict of interests.

Statement of originality: In conducting the research and preparing this work, the authors did not use any previously published information (text, illustrations, data).

Data availability statement: The authors confirm that all data are presented in the article and/or its appendices.

Generative AI: Generative AI technologies were not used for this article creation.