Роль генов дофаминергической системы в формировании интеллекта

Student

4 course, faculty "Natural - geographical"

Bashkir State Pedagogical University named after M. Akmulla

Russia, Ufa

Scientific adviser: Gumerova O. V.

Ph.D., Assoc. BSPU named after M. Akmulla

ROLE OF GENES OF DOPAMINERGIC SYSTEM IN THE FORMATION OF INTELLIGENCE

Annotation:

Intellect is one of the most well-known factors determining the basic life criteria, such as education level, professional success, health and longevity. In psychogenetics, intelligence is considered as a complex multifactor trait with high genetic determination. Currently, an active search is underway for genes involved in the formation of this trait. The article provides an overview of scientific data on the study of the influence of the dopaminergic neurotransmitter system genes (DRD2, DRD4, COMT, SLC6A3, CCKAR) on human intellectual abilities.

Введение

Интеллект – это «способность адаптироваться к обстоятельствам благодаря восприятию абстракций, использованию предыдущего опыта и эффективному контролю над своими собственными когнитивными процессами» [1]. Существует множество инструментов, используемых для измерения интеллекта, базовым является шкала интеллекта Векслера для взрослых людей (WAIS-R). Тест позволяет оценить общий интеллект (IQ), а также вербальный интеллект (VIQ) и невербальный интеллект (PIQ) [2].

Интеллект как способность рассуждать, абстрактно мыслить и эффективно адаптироваться к окружающей среде является предметом исследований в области таких дисциплин как психогенетика, психология и нейробиология. Одним из основных вопросов при этом является определение влияния наследственных факторов на интеллект человека. Значительное влияние генотипа на интеллект подтверждают исследования, проведенные на монозиготных и дизиготных близнецах, по результатам которых доля наследственных факторов общего интеллекта составляет до 70% [3]. Высокая генетическая детерминация показана и для невербального интеллекта, коэффициент наследуемости которого составил 0,71 [4]. Эти данные доказывают высокую наследственную детерминацию интеллектуальных способностей человека и открывают новую область психогенетических исследований, заключающуюся в поиске генов-кандидатов, определяющих данный признак и определении вклада каждого конкретного гена в его формирование. Наиболее активно в этом качестве рассматриваются гены нейромедиаторных систем мозга [5].

Исследования интеллекта

В качестве генов-кандидатов, определяющих формирование интеллектуальных способностей человека, активно изучаются гены нейромедиаторных систем мозга. Такие системы мозга включают ассоциации дофаминергических, норадренергических и серотонинергических нейронов ствола головного мозга и их аксонов, которые иннервируют почти все основные отделы центральной нервной системы. Одной из наиболее важных нейротрансмиттерных систем ствола головного мозга является дофаминергическая система, поскольку она оказывает значительное модулирующее влияние на психофизиологические состояния и интеллектуальные способности. Дофамин играет самостоятельную роль в нейрохимических механизмах мозга. Основное его количество локализуется в хвостатом ядре и раковине, реже в черной субстанции. В дофаминергической системе головного мозга выделяются отдельные подсистемы: нигростриатная, мезокортикальная, мезолимбическая, тубероинфундибулярная, инцертогипоталамическая, диэнцефалоспинальная и ретинальная. Тела нейронов основных подсистем, таких как нигростриатная, мезокортикальная и мезолимбическая, расположены на уровне среднего мозга, образуя комплекс нейронов черной субстанции и вентрального поля шины. Они образуют непрерывную клеточную сеть, проекции которой частично перекрываются, поскольку аксоны этих нейронов проходят сначала как часть одного большого тракта, а затем оттуда расходятся в различные структуры мозга. Кроме того, в мозге отмечено диффузное распределение дофаминергических элементов. Синтез дофамина происходит внутри нейрона и состоит из двух этапов. Исходным материалом для синтеза дофамина и других катехоламинов является тирозин. Он, подвергаясь гидроксилированию с участием тирозингидроксилазы, образует L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-DOPA). Синтез дофамина из L-DOPA катализируется DOPA-декарбоксилазой [6].

Также известно пять типов рецепторов допамина (D1-D5), которые отличаются по структуре и локализации в областях мозга. Они связаны с регуляторными G-белками, расположенными на внутренней стороне постсинаптической мембраны. Связывание дофамина с рецептором заставляет G-белки активировать или ингибировать фермент аденилатциклазу, которая, в свою очередь, контролирует синтез второго мессенджера - цАМФ. По характеру связи с синтезом цАМФ дофаминовые рецепторы делятся на две группы. Первая (D1-подобные рецепторы) - это D1 и D5, они связаны с Gs-белками и при взаимодействии с дофамином активируют аденилатциклазу. Вторая группа (D2-подобные рецепторы) включает рецепторы D2, D3 и D4, которые связаны с белками Gi и ингибируют аденилатциклазу, снижая уровень цАМФ в клетках. Следует отметить, что подтипы рецепторов D2 и D3 могут быть локализованы пресинаптически и участвовать в пресинаптической ауторегуляции дофаминергической передачи, влияя на импульсную активность дофаминовых нейронов, синтез, высвобождение и метаболизм дофамина [6].

Ген рецептора дофамина DRD2

Ген DRD2 расположен на длинном плече 11 хромосомы (11q23.1). При исследованиях интеллекта полиморфизм g.67543C> T (c.957C> T, p.Pro319) рецептора DRD2 в присутствие аллеля *Т (тимина) было причиной снижения стабильности мРНК и снижения экспрессии гена DRD2 [7]. При полиморфизме g.17316G>A (c.2137G> A p.Glu713Lys) присутствие аллеля *A (аденина) снижало плотность рецепторов D2, не проявляясь в сродстве с рецептором дофамина [8]. В исследованиях Болтона и др. в группе из 2091 женщины и мужчины была показана корреляция между пониженным уровнем интеллекта и генотипом *CС полиморфизма g.67543C> T гена DRD2, что увеличивало сродство рецептора к дофамину [9]. Однако результаты исследований полиморфизма g.17316G> A рецептора D2 с уровнем интеллекта оказались неоднозначными. Анализ, проведенный Tsai S. J. и др. в группе молодых женщин (19–21 года), показал, что носители генотипа *АА характеризовались более высоким уровнем интеллекта, чем носители генотипа *GG [10]. Аналогичные результаты были получены Bartres-Faz D. и др. в группе пожилых людей (средний возраст 65 лет), которые прошли тесты. Субъекты с генотипом *AA в ходе тестирования показали результаты лучше, чем субъекты с генотипом *GG [11]. Тем не менее, отсутствие связи между g.17316G> А полиморфизмом гена DRD2 и уровнем интеллекта было продемонстрировано в исследованиях на трех группах детей с разными уровнями IQ (высокий, средний, низкий). Не было обнаружено, что какой-либо из генотипов (*GG, *GA или *AA) предрасполагает к различному уровню интеллекта [12]. Отсутствие такой взаимосвязи было также продемонстрировано Моизесом и другими. Исследования, определяющие генотип *GG, *GA или *AA, прошли две группы добровольцев с высоким и средним IQ, также не была обнаружена корреляция генотипов и показателей IQ [13].

Ген рецептора дофамина DRD4 и ген переносчика дофамина SLC6A3

Ген рецептора дофамина D4, расположен на коротком плече хромосомы 11, в области 11p15.5. Рецептор D4, в дополнение к рецепторам D2 и D3, относится ко второму классу дофаминергических рецепторов. VNTR (переменное число тандемных повторов) гена DRD4 , кодирующего рецептор D4, находится в 3 экзоне, характеризующемся повторением последовательности из 48 пар оснований от двух до девяти раз. Ген SLC6A3 , кодирующий переносчик дофамина - DAT1 , локализован на хромосоме 5 (5p15.3). Продукт гена SLC6A3 участвует в контроле дофаминергической нейропередачи. VNTR гена SLC6A3 находится в последовательности 3'UTR, характеризующемся повторением последовательности из 48 пар оснований от двух до девяти раз [14]. Милл и др. изучили влияние переменного числа генов тандемных повторов

DRD4 и SLC6A3 на уровень интеллекта среди детей с СДВГ (синдром дефицита внимания / гиперреактивности) и здоровых детей из Великобритании и Новой Зеландии. Результаты испытаний обеих популяций были одинаковыми. Дети с СДВГ имели низкий IQ, чем здоровые дети. В исследованиях в группе с СДВГ самый низкий IQ был у детей, которые были носителями увеличенного числа тандемных повторов, как в генах DRD4 , так и в гене SLC6A3 . Самый высокий IQ был у детей, у которых не было увеличенного числа тандемных последовательностей ни в одном из протестированных генов. Однако не было обнаружено никакой связи между полиморфизмами генов DRD4 и SLC6A3 в группе здоровых детей [15]. Исследования по ассоциации полиморфизма DRD4 и SLC6A3 с интеллектом были также проведены Genro и др. они исследовали 2 группы пациентов, взрослых и детей из Бразилии, у которых был диагностирован СДВГ. Ни в одной из исследованных групп не было обнаружено, что полиморфизм гена рецептора D4 и переносчика дофамина влияет на уровень интеллекта [16]. Аналогичным образом, Кебир и др. не обнаружили, что полиморфизмы VNTR генов DRD4 и SLC6A3 влияют на общий интеллект, но в то же время они влияют на снижение вербального интеллекта [17].

Ген катехол-О-метилтрансфераза СОМТ

Креатиновые ферменты, включая катехол-О-метилтрансферазу (СОМТ), также рассматриваются как потенциальные факторы, которые могут влиять на уровень интеллекта. Ген COMT расположен на длинном плече 22 хромосомы (22q11.2) и является ферментом, который инактивирует катехоламины, в том числе дофамин [18]. Функциональный полиморфизм g.27009G> A (c.472G>A, p.Val15 8Met) катехол-O-метилтрансферазы приводит к замещению валина метионином. Метионин содержащий фермент в 3-4 раза менее активен, чем фермент, содержащий валин, что приводит к менее сильной инактивации и более длительному периоду полураспада катехоламинов [19]. Исследования влияния полиморфизма СОМТ на интеллект дали разные результаты. Болтон и др. в исследовании здоровых женщин и мужчин не пришли к выводу, что эта замена влияла на уровень интеллекта [20]. Мета-анализ взаимосвязи между активностью катехол-О-метилтрансферазы и интеллектом был другим. Были проанализированы результаты 46 исследований, проведенных в 2001-2007 годах. В данных независимых центрах было определено влияние полиморфизма гена g.27009G> A гена COMT на IQ. Выборка состояла из лиц, страдающих шизофренией и биполярным расстройством, а контрольная группа - из здоровых субъектов. Все выборки прошли тестирование. Результаты анализа показали корреляцию между уровнем интеллекта и присутствием метионина в обоих аллелях гена СОМТ и, следовательно, формой фермента с пониженной активностью [21]. Присутствие метионина в структуре белка также оказало благотворное влияние на результаты тестов, определяющих рабочую память, а также эпизодическую память [22]. Однако не было никакого отношения к семантической памяти, а также к вниманию, исполнительным функциям и скорости обработки информации [23, 24].

Ген рецептора холецистокинина CCKAR

Одним из факторов, влияющих на высвобождение дофамина, является холецистокинин. Рецептор холецистокинина типа А участвует в патогенезе, например, шизофрении и болезни Паркинсона [25]. Полиморфизм этого рецептора также учитывается как фактор, который может влиять на уровень интеллекта. Shimokata и др. провели исследования влияния полиморфизма 81A / G и -128G / T, расположенного в области промотора гена CCKAR. Данный эксперимент был проведен в группе из 2251 женщины и мужчины в возрасте 40-79 лет. При анализе обнаружены статистически значимые различия в распределении мутантных и нормальных аллелей, а также показано, снижение уровня интеллектуального развития с повышением числа мутантных аллелей в гаплотипах A-81G/G-128T. [26].

Вывод

На уровень интеллекта влияют не только факторы окружающей среды, но и генетические факторы. Однако невозможно указать один ген или группу генов, которые будут влиять на интеллект больше, чем другие. Нет сомнений в том, что поиск генов-кандидатов среди тех, чьи продукты прямо или косвенно влияют на функции нервной системы, является уместным. Также нужно учитывать взаимодействие продуктов определенных генов с факторами окружающей среды. Несмотря на многие исследования, до сих пор неясно, сколько генов участвует в развитии интеллекта.