Роль глобулина, связывающего половые гормоны в формировании синдрома поликистозных яичников

Актуальность. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является сложным, эндокринным заболеванием, поражающим до 10-15 % женщин репродуктивного возраста и примерно у 75% взрослых женщин с СПКЯ наблюдается бесплодие [1,3,4,15]. Общие симптомы СПКЯ включают нерегулярные менструальные циклы (олигоовуляцию), гиперандрогению, гирсутизм и поликистоз яичников [2,5,14]. Кроме того, женщины с СПКЯ часто страдают метаболическими нарушениями, включая ожирение, резистентность к инсулину, дислипидемию, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) и гипертонию, а также повышенный риск развития диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний [3,6,7]. Сложные и гетерогенные характеристики СПКЯ создают трудности при постановке диагноза. Для предотвращения сопутствующих заболеваний и осложнений, связанных с СПКЯ, важно разработать подход, нацеленный на механизмы, лежащие в основе этого заболевания, на самых ранних стадиях. Глобулин связывающий половые гормоны (ГСПГ) -переносчик половых гормонов, вырабатывается печенью и связывается с циркулирующими половыми стероидами с высоким сродством для регулирования концентрации биологически активных половых гормонов в крови, влияя на их биодоступность [11]. Синтез и секреция ГСПГ в печени ингибируются андрогенами и инсулином. Гиперсекреция андрогенов является одной из причин снижении уровней ГСПГ в сыворотке крови. Понимание роли ГСПГ в раннем развитии синдрома, может помочь клиницистам выявить тенденции к СПКЯ и вмешаться на ранней стадии для улучшения метаболических и репродуктивных результатов [16].

Показатели базальных уровней гормонов, полученные при стандартном обследовании у пациенток с ГА не позволяет судить о механизмах развития нарушений функции яичников без учета среднесуточных показателей и по фазам менструального цикла, что диктует необходимость изучения характера корреляционных связей. Определенный интерес представляет изучение корреляционных связей между внутрияичниковыми факторами и уровнем гонадотропинов, стероидных гормонов, позволяющих пролить свет на механизмы развития нарушений менструального цикла.

Цель исследования: Изучение взаимосвязи глобулина, связывающего половые гормоны и некоторых внутрияичниковых факторов в формировании синдрома поликистозных яичников.

Материал и методы исследования. В исследование были включены 215 женщин с клиническими проявлениями ГА и нарушением репродуктивной функции, обратившихся на консультацию в консультативную поликлинику РСНПМЦ акушерства и гинекологии М3 РУз. В контрольную группу вошли 30 абсолютно здоровых женщин от 18 до 35 лет без клинических и биохимических признаков гиперандрогении, с нормальным менструальным циклом.

Критериями включения в основную группу явились: возраст женщин от 18 до 35 лет (средний возраст составил 25,8±3,28 лет), признаки поликистозных яичников по данным ультразвукового исследования малого таза (наличие более 10 фолликулов и значительное увеличение объёма яичников); олиго-ановуляция; клинические (наличие гирсутизма) или биохимические (повышение уровней андрогенов) проявления гиперандрогении яичникового генеза.

Критериями исключения явились наличие: тиреоидной патологии, врождённая гиперплазия коры надпочечников, адреногенитальный синдром, андрогенсекретирующие опухоли, синдром Иценко - Кушинга, гиперпролактиемия).

Всем пациенткам обратившемся на консультацию, было проведено:

• 1.    Сбор анамнестических сведений.

• 2.    Измерение антропометрических показателей (рост, вес, окружность талии и бедер) и оценка роста волос на теле с использованием шкалы Ферримана - Галлвея.

• 3.    Индекс массы тела рассчитывался по формуле: ИМТ = вес (кг) / рост (м²).

• 4.    Ультразвуковое исследование матки и яичников (на современном УЗ аппарате экспертного класса MindrayDC-70).

• 5.    Гормональное обследование проводили (пролактин, ЛГ, ФСГ, ТТГ, Анти-ТПО, Т4св., 17-ОН- прогестерон, ДГЭА-С, инсулин, ингибин В, АМГ, ИПФР-1) на иммуноферментном анализаторе Mindray 96 MR-96A Китай 2014г.

• 6.    Глюкозу в плазме измеряли с использованием гексокиназного метода с использованием стандартного оборудования и методов (Roche Diagnostics с наборами Cobas Integra, Базель, Швейцария).

• 7.   Индекс HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance)

рассчитывали последующей формуле: HOMA = (уровень глюкозы натощак (ммоль/л) * уровень инсулина натощак (мкМЕ/мл)) / 22,5 (в норме не превышает 2,7).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась общепринятыми методами с использованием персонального компьютера, программ Microsoft Word 2016, Microsoft Excel.

Результаты исследования и их обсуждение. На первом этапе проведенных исследований, проанализированы анамнез заболевания, показатели объективного и антропометрического исследования, проведено ультразвуковое исследование матки и яичников, щитовидной железы. Основными жалобами при обращении, явились НМЦ в виде олиго- или опсоменореи, отсутствие наступления беременности, акне, избыточное оволосенение, избыточный вес. Клинические признаки НМЦ были выявлены у всех исследуемых женщин в виде олиго- и опсоменореи, гиперполименореи - у 38 женщин и аменорея у 15 исследуемых женщин.

Определение показателя индекса массы тела у обследуемых женщин, свидетельствовал об наличии у большей половины пациенток избыточного веса и ожирения, который является одним из признаков метаболического синдрома. Из общего количества обследованных больных у большей половины в 53 % случаев, был выявлен избыточный вес, со средним ИМТ - 27,45+0,18 кг/м2, ожирение 1 степени регистрировалось у 19% женщин со средним ИМТ - 32,82±0,52кг/м2, у 25 % женщин был выявлен нормальный индекс массы тела со средним показателем - 23,11+0,14кг/м2, а также у 3 % женщин в исследовании был выявлен дефицит массы тела со средним ИМТ-18,1+0, И кг/м2

При гормональном исследовании больных было выявлено повышение уровня ЛГ (в среднем 21,4+1,0 мМЕ/мл, тогда как референсные значения в фолликулярную фазу составляют 0,9-15 мМЕ/мл). У 52% женщин соотношение коэффициента ЛГ/ФСГ составило 3,1. В большинстве случаев у исследуемых женщин концентрация пролактина в крови была в норме и в среднем составила 407,8+228,4мМе/мл.

В нашем исследовании прослеживается умеренное повышение концентрации свободного тестостерона, например, у почти 64% пациенток уровень свободного тестостерона в среднем составил 5,7+0,3 нг/мл (референсные значения лаборатории 0-4,1нг/мл), тогда как концентрация ДГЭА-С в крови у 29% обследуемых женщин показал выше нормативных величин и в среднем составила 4,8+ 2,95мкг/мл при референсных значениях 0,8-3,9 мкг/мл, а у остальных пациенток исследования не превышал нормативных показателей.

Наряду с изучением центральных механизмов регуляции фолликулогенеза, большое внимание уделяется внутрияичниковым факторам. Одним из значимых механизмов регуляции фолликулогенеза определяющих рост и дифференцировку фолликулов являются ГСПГ, ингибин В, АМТ и ИПФР-1 [8,9,10].

Таблица №1.

Результаты определения содержания ГСПГ, ингибина В, АМГ, инсулина, глюкозы, индекса НОМА и ИПФР-1

Изучаемые параметры	Обследуемые группы лиц
	основная группа п=215	контрольная группа п=30 '
ГСПГ (нмоль/л)	23,47±0,12*	62,1 НО,09
Ингибин В Pg/ml	123,75±1,01*	51,55± 1,64
АМГ ( нг/мл)	9,47±0,12*	2,1 НО,09
Инсулин (мМЕ/мл)	17,15±0,28*	10,14± 0,32
Глюкоза (ммоль/л)	5,03±0,03*	4,37±0,14
индекс НОМА	3,8±0,07*	2,0±0,07
ИПФР-1 (pg/ml)	144,38±1,2*	99,63±3,9б

Примечание: * - значимое различие относительно основной группы и группы контроля (р<0,05).

У женщин в основной группе уровень глобулина, связывающего половые гормоны был снижен по сравнению с группой контроля ( р<0,05) и в среднем составила 23,47 ± 0,12 нмоль/л ( в норме 32,4-128 нмоль/л).

Таблица № 2

Результаты изучения корреляционной связи уровня ГСПГ с гонадотропинами и фракциями андрогенов у лиц с СПКЯ

Корреляционная связь	Гормональные параметры
	ФСГ		Л)		Т своб		ДГЭА-С		17-ОПН
	г	Р	г	Р	г	Р	г	Р	г	Р
ГСПГ	0,62	<0,05	-0,62	<0,05	-0,65	<0,05	-0,06	>0,05	-0,07	>0,05

Примечание: г - коэффициент корреляции по Спирмену: знак (-) свидетельствует об обратной корреляционной связи; отсутствие знака - о прямой корреляционной связи; р - значимость корреляционной связи по Спирмену.

При изучении взаимосвязи ГСПГ и гормональных параметров при СПКЯ выявлено наличие достоверно отрицательной корреляционной связи между показателями ГСПГ и уровнями ЛГ (г=-0,62; р<0,05), свободного тестостерона (г=-0,65;р<0,05), т.е низкие уровни ГСПГ в сыворотке крови могут приводить к увеличению свободного тестостерона и ЛГ. Положительная корреляционная связь выявлена между уровнями ГСПГ и ФСГ (г=0,62; р<0,05). Достоверной корреляционной связи между ГСПГ и ДГЭА-С и 17-ОПН в группе у лиц с СПКЯ не обнаружено (р>

0,05).         '                                                    '                                               "

Таблица № 3

Результаты изучения корреляционной связи ГСПГ и ИПФР-1, инсулина, индекса НОМА, ингибин В и АМТ у лиц с СПКЯ

Корреляционная связь	Гормональные параметры
	ига	Е>Р-1	Инсулин		индекс НОМА		Ингибин В		АМГ
	г	Р	г	Р	г	Р	г	Р	г	Р
ГСПГ	-0,22	<0,05	-0,17	<0,05	-0,12	<0,05	0,63	>0,05	-о,1	<0,05

Примечание: г - коэффициент корреляции по Спирмену: знак (-) свидетельствует об обратной корреляционной связи; отсутствие знака - о прямой корреляционной связи; р - значимость корреляционной связи по Спирмену.

По результатам наших данных мы обнаружили достоверно отрицательную корреляционную связь между показателями ГСПГ и ИПФР-1 (г=-0,22; р<0,05), инсулином (г=-0,17; р<0,05), индексом НОМА (г=-0,12; р <0,05) и АМТ (r=-0,1; р <0,05) при СПКЯ. Корреляционную связь между ГСПГ и ингибином В не выявили (г=0,63 р>0,05). Некоторые авторы считают, что инсулин снижает уровень циркулирующего ГСПГ путем ингибирования синтеза ГСПГ в печени [16],тем самым повышая уровень биологически активного свободного тестостерона. Повышенный сывороточный Тсв. еще больше снижает уровень клиренса инсулина и усугубляет ИР, в конечном итоге создавая порочный круг [12,13]. Наши данные доказывают, что уровень ГСПГ зависит от показателей уровня инсулина, чем выше ИР, тем ниже показатели ГСПГ.

Таблица № 4

Результаты изучения корреляционной связи уровня инсулина с гонадотропинами и фракциями андрогенов у лиц с СПКЯ

Корреляционная связь	Гормональные параметры
	ФСГ		ЛГ		Т своб		ДГЭА-С		17-ОПН
	г	Р	г	Р	г	Р	г	Р	г	Р
Инсулин	-0,62	<0,05	0,62	<0,05	0,65	<0,05	-0,06	>0,05	-0,07	>0,05

Примечание: г - коэффициент корреляции по Спирмену: знак (-) свидетельствует об обратной корреляционной связи; отсутствие знака - о прямой корреляционной связи; р - значимость корреляционной связи по Спирмену.

При изучении показателя инсулина при СПКЯ выявлено наличие достоверной прямой положительной корреляции между показателями инсулина и уровнями ЛГ (г=0,62; р<0,05), свободного тестостерона (г=0,65;р<0,05),при этом отрицательная обратная корреляционная связь между уровнями инсулина и ФСГ (г=-0,62; р<0,05). Достоверной корреляционной связи между инсулином и ДГЭА-С и 17-ОПН в группе у лиц с СПКЯ не обнаружено ( р> 0,05).

Таблица №5

Результаты изучения корреляционной связи индекса НОМА с гонадотропинами и фракциями андрогенов у лиц с СПКЯ

Корреляционная связь	Гормональные параметры
	ФСГ		ЛГ		Т своб		ДГЭА-С		17-ОПН
	г	Р	г	Р	г	Р	г	Р	г	Р
Индекс НОМА	-0,67	<0,05	0,66	<0,05	0,68	<0,05	-0,05	>0,05	-0,05	>0,05

Примечание: г - коэффициент корреляции по Спирмену: знак (-) свидетельствует об обратной корреляционной связи; отсутствие знака - о прямой корреляционной связи; р - значимость корреляционной связи по Спирмену.

Индекс НОМА при СПКЯ положительно коррелировал с показателями ЛГ (г=0,66; р<0,05), и свободного тестостерона (г=0,68;р<0,05), так же выявлена отрицательная обратная корреляционная связь между индексом НОМА и ФСГ (г=-0,67; р<0,05). Достоверной корреляционной связи между индексом НОМА и ДГЭА-С и 17-ОПН в группе у лиц с СПКЯ не обнаружено ( р> 0,05).

Таблица №6

Результаты изучения корреляционной связи ИПФР-1 с гонадотропинами и фракциями андрогенов у лиц с СПКЯ

Корреляционная связь	Гормональные параметры
	ФСГ		ЛГ		Т своб		ДГЭА-С		17-ОПН
	г	Р	г	Р	г	Р	г	Р	г	Р
ИПФР-1	-0,69	<0,05	0,69	<0,05	0,67	<0,05	-0,05	>0,05	-0,01	>0,05

Примечание: г - коэффициент корреляции по Спирмену: знак (-) свидетельствует об обратной корреляционной связи; отсутствие знака - о прямой корреляционной связи; р - значимость корреляционной связи по Спирмену.

При изучении корреляционной связи ИПФР-1 при СПКЯ было обнаружено положительная корреляция с показателями ЛГ (г=0,69; р<0,05), свободного тестостерона (г=0,67;р<0,05), отрицательная обратная корреляционная связь между ИПФР-1 и ФСГ (г=-0,69; р<0,05). Достоверной корреляционной связи между ИПФР-1 и ДГЭА-С, 17-ОПН в группе с СПКЯ не обнаружено (р> 0,05). ИПФР-1, по-видимому, оказывает общее негативное влияние на нормальный фолликулогенез и овуляцию, что позволяет предположить, что патогенез СПКЯ может включать взаимосвязанные нарушения систем ИПФР-1 и стероидогенеза яичников. По данным авторов [7,8] повышенный уровень ЛГ, часто встречающийся при этом заболевании, может увеличивать выработку ИПФР-1 тека клетками в поликистозных яичниках и усиливать выработку андрогенов.

Заключение. Таким образом, при СПКЯ выявлено наличие достоверно отрицательной корреляционной связи между показателями ГСПГ и уровнями ЛГ (г=-0,62; р<0,05), свободного тестостерона (г=-0,65;р<0,05), ИПФР-1 (г=-0,22; р<0,05), инсулином (г=-0,17; р<0,05), индексом НОМА (г=-0,12; р <0,05) и АМГ (г=-0,1; р <0,05) при СПКЯ и положительная корреляционная связь выявлена между уровнями ГСПГ и ФСГ (г=0,62; р<0,05). Корреляционную связь между ГСПГ и ингибином В не выявили (г=0,63 р>0,05). Из этого следует, что уровень ГСПГ зависит от показателей уровня инсулина, чем выше ИР, тем ниже показатели ГСПГ, при этом низкие уровни ГСПГ в сыворотке крови могут приводить к увеличению свободного тестостерона и

ЛГ. Таким образом, относительно более низкие уровни ГСПГ в сыворотке крови были идентифицированы, как фактор формирования СПКЯ и считается биомаркером метаболических нарушений и ИР, из этого следует понимание роли ГСПГ в раннем развитии синдрома может помочь выявить тенденцию к формированию СПКЯ и вмешаться на ранней стадии для улучшения метаболических и репродуктивных результатов.