Роль иммунных механизмов и изменений микробиоты гастродуоденальной зоны в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
Автор: Анашкина Е.В., Хлопьева К.К.
Журнал: Медицина и биотехнологии @medbiosci
Рубрика: Патологическая физиология
Статья в выпуске: 2 т.2, 2026 года.
Бесплатный доступ
Введение. Язвенная болезнь по-прежнему остается значимой клинической проблемой, несмотря на снижение частоты Helicobacter pylori-ассоциированных форм и расширение возможностей эрадикационной терапии. Современные данные показывают, что формирование язвенного дефекта определяется не только кислотно-пептической агрессией, но и сложным взаимодействием Helicobacter pylori (H. pylori), желудочной микробиоты и иммунной системы хозяина. Цель обзора – обобщить и проанализировать современные данные об иммунологических и микробиологических аспектах язвенной болезни, выявить ключевые механизмы взаимодействия H. pylori, микробиоценоза и иммунного ответа хозяина, а также определить диагностические и терапевтические перспективы, вытекающие из этих закономерностей. Материалы и методы. Выполнен аналитический обзор публикаций, посвященных иммунологическим и микробиологическим аспектам язвенной болезни. В анализ включены клинические рекомендации, систематические обзоры, метаанализы и оригинальные исследования, опубликованные преимущественно в 2017–2025 гг. в базах данных PubMed / Medline, Scopus, Web of Science, eLibrary и Google Scholar. Отбор источников проводился по релевантности теме, методологической прозрачности и актуальности данных. Результаты исследования. Анализ литературы показал, что ключевым механизмом хронизации воспаления при язвенной болезни является активация врожденного и адаптивного иммунитета на фоне персистенции H. pylori. Существенное значение имеют сигнальные пути врожденного распознавания, преобладание T-хелперного воспалительного ответа, дефицит регуляторных механизмов, а также факторы иммуноуклонения бактерии. По данным включенных публикаций, H. pylori и длительная супрессия кислотности способствуют дисбиотическим изменениям желудочного микробиоценоза, снижению микробного разнообразия и «орализации» желудочной среды. Эти сдвиги связаны с поддержанием воспаления, нарушением репарации слизистой оболочки, вариабельностью ответа на лечение и риском рецидива. Диагностически значимыми остаются эндоскопическая верификация язвы, подтверждение инфекции H. pylori и контроль эрадикации, а в качестве перспективных направлений рассматриваются иммунные и микробиомные маркеры. Обсуждение и заключение. Современное понимание язвенной болезни требует интеграции инфекционной, иммунологической и микробиомной концепций. Наиболее перспективными представляются персонализированные подходы, сочетающие этиотропную терапию, защиту слизистой оболочки и коррекцию микробиотических нарушений.
Язвенная болезнь, Helicobacter pylori, микробиота, иммунопатогенез, дисбиоз, гастроэнтерология
Короткий адрес: https://sciup.org/147254162
IDR: 147254162 | УДК: 616.34-002.44:612.017.1 | DOI: 10.15507/3034-6231.26022.134-149
The Role of Immune Mechanisms and Gastroduodenal Microbiota Alterations in the Pathogenesis of Gastric and Duodenal Peptic Ulcer Disease
Introduction. Peptic ulcer disease remains a significant clinical problem despite the declining prevalence of Helicobacter pylori-associated forms and the expanding possibilities of eradication therapy. Current evidence indicates that the development of ulcerative lesions is determined not only by acid-peptic aggression but also by the complex interaction among Helicobacter pylori (H. pylori), the gastric microbiota, and the host immune system. The aim of this review is to summarize and analyze current evidence on the immunological and microbiological aspects of peptic ulcer disease, to identify the key mechanisms underlying the interaction between H. pylori, the gastric microbiota, and the host immune response, and to outline the diagnostic and therapeutic prospects arising from these mechanisms. Materials and methods. An analytical review of publications addressing the immunological and microbiological aspects of peptic ulcer disease was conducted. The analysis included clinical guidelines, systematic reviews, meta-analyses, and original research articles published primarily between 2017 and 2025 and indexed in the PubMed/Medline, Scopus, Web of Science, eLibrary, and Google Scholar databases. The sources were selected based on their relevance to the topic, methodological transparency, and the currency of the data. Results. The literature analysis demonstrated that the key mechanism underlying the chronicity of inflammation in peptic ulcer disease is the activation of both innate and adaptive immunity in the setting of persistent Helicobacter pylori infection. Signaling pathways involved in innate immune recognition, the predominance of a T-helper–mediated inflammatory response, deficiencies in regulatory mechanisms, and bacterial immune evasion strategies all play significant roles. According to the studies included in this review, H. pylori infection and prolonged acid suppression contribute to dysbiotic alterations in the gastric microbiota, reduced microbial diversity, and the “oralization” of the gastric environment. These changes are associated with the persistence of inflammation, impaired mucosal repair, variability in treatment response, and an increased risk of disease recurrence. Endoscopic confirmation of the ulcer, verification of H. pylori infection, and assessment of eradication remain the cornerstone diagnostic approaches, while immune- and microbiome-based biomarkers are considered promising directions for future diagnostic development. Discussion and conclusion. The contemporary understanding of peptic ulcer disease requires the integration of infectious, immunological, and microbiome-based concepts. The most promising approaches appear to be personalized treatment strategies that combine etiological therapy, protection of the gastric mucosa, and correction of microbiota disturbances.
Текст научной статьи Роль иммунных механизмов и изменений микробиоты гастродуоденальной зоны в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
ISSN 3034-6231
EDN:
Несмотря на обширную доказательную базу, многие звенья иммунопатогенеза ЯБ остаются недостаточно изученными. Неясно, почему при высокой распространенности H. pylori язвы формируются лишь у ограниченного числа инфицированных лиц; какие именно особенности микробиоты и генетического ответа определяют склонность к хроническому воспалению; каким образом дисбиоз влияет на эффективность эрадикационной терапии и риск рецидивов. Эти вопросы требуют комплексного анализа с привлечением данных иммунологии, микробиологии и молекулярной биологии.
Актуальность темы определяется необходимостью системного понимания патогенеза ЯБ с позиций взаимодействия микроорганизмов и иммунной системы. Современная медицина переходит от парадигмы «один возбудитель – одно заболевание» к концепции «микро-биом-зависимого иммунного гомеостаза», что открывает новые возможности для персонализированной терапии: прогнозирования риска язвообразования, подбора оптимальных схем эрадикации, разработки иммуномодулирующих и пробиотических стратегий.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Этиологическая модель язвенной болезни
Согласно современным руководствам, ведущими причинами ЯБ остаются инфекция H. pylori и прием НПВП либо ацетилсалициловой кислоты (АСК) [2; 3; 21]. H. pylori рассматривается как главный инфекционный триггер язво-образования; эрадикация бактерии достоверно снижает риск рецидивов и осложнений, что подтверждает ее причинную роль [5–7]. Патогенетически H. pylori индуцирует хроническое воспаление СО и сдвиг иммунного ответа в сторону повреждения барьера: активацию рецепторов врожденного иммунитета, экспрессию провоспалительных цитокинов и преобладание Th1/Th17-ответа, что снижает резистентность к кислотно-пептическому воздействию [9; 10]. НПВП и АСК обладают самостоятельным язвообразующим потенциалом за счет системного подавления синтеза простагландинов (ингибирование циклооксигеназы-1 и -2) и прямого местного повреждающего действия. В новейших клинических обзорах НПВП-ассоциирован-ные язвы названы второй по частоте причиной ЯБ; риск повышается у лиц пожилого возраста, при сопутствующей антиагрегантной и антикоагулянтной терапии, полипрагмазии и коморбидности [2; 3]. Следует учитывать, что этиологические факторы нередко действуют синергично: комбинация H. pylori и НПВП повышает риск язвообразования и осложненного течения в большей степени, чем каждый из этих факторов по отдельности. Идиопатические язвы диагностируются после исключения H. pylori (валидированными тестами) и клинически значимой экспозиции НПВП и АСК. К предполагаемым факторам относят возраст, сосудисто-метаболические коморбидности, нарушения микроциркуляции СО, сопутствующие лекарственные воздействия, а также изменения гастродуоденальной микробиоты [2; 3].
Иммунопатогенез язвенной болезни
Успешная эрадикационная терапия H. pylori сопровождается частичным восстановлением α-разнообразия микробиоты, снижением выраженности «орализации» и постепенным дрейфом микробиома к профилю, приближающемуся к таковому у здоровых лиц. Однако нормализация далеко не всегда бывает полной. У значительной части пациентов после эрадика-ции сохраняются «воспалительные» микробные сигнатуры и функциональные пути, включая усиление ЛПС-биосинтеза и нитрозирующих путей, что может поддерживать остаточное воспаление [25–27]. Антибиотик-индуцированные сдвиги, в частности снижение численности клостридий и рост энтерококков, могут сохраняться в течение нескольких месяцев и даже лет после завершения лечения, модифицируя риск развития синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и влияя на переносимость последующих курсов антибактериальной терапии [28–30].
Диагностические и терапевтические следствия
С практической точки зрения понимание иммунных и микробиологических механизмов ЯБ подтверждает необходимость строгого соблюдения диагностической маршрутизации. Эндоскопическая верификация язвенного дефекта, особенно при желудочной локализации, обязательное тестирование на H. pylori с соблюдением правил отмены ИПП и антибиотиков, а также контроль эрадикации после лечения остаются «золотым стандартом» [3; 16; 21]. При выявлении желудочной язвы выполняются множественные биопсии с краев и дна язвы и окружающей СО; при дуоденальной язве биопсия показана из подозрительных участков. Тестирование на H. pylori включает быстрый уреазный тест, гистологию с иммуногистохимией, 13C-уреазный дыхательный тест или определение моноклонального антигена H. pylori в кале. Перед дыхательным тестом и тестом на антиген в кале необходимо отменить ИПП не менее чем за 14 дней, а препараты висмута и антибиотики – не менее чем за 4 недели [7; 8; 34]. Контроль эради-кации проводится через 4 недели после окончания приема антибиотиков и через 2 недели после отмены ИПП. Перспективными биомаркерами, которые в будущем могут войти в клиническую практику, считаются тканевые и сывороточные цитокины (IL-1β, IL-8, TNF-α), сигнатуры желудочной микробиоты (соотношение основных таксонов, степень «орализации»), а также молекулярные показатели иммуноуклонения, такие как уровень экзосомального PD-L1 [24; 25; 35].
Рекомендуемые схемы первой линии эра-дикационной терапии включают классическую квадротерапию на основе висмута (ИПП, висмута трикалия дицитрат, тетрациклин, метронидазол) продолжительностью 14 дней, которая демонстрирует эффективность более 90 % [25; 33]. Альтернативой является квадротерапия без висмута: ИПП, амоксициллин, кларитромицин, метронидазол. Стандартная тройная терапия (ИПП, амоксициллин, кларитромицин) рекомендуется только в регионах, где ее эффективность подтверждена на уровне популяции [24; 37]. При недоступности ИПП может использоваться вонопразан (P-CAB), который в тройных режимах демонстрирует более высокую эффективность [7; 33]. При неудаче первой линии применяются схемы спасения: переход на висмут-квадротерапию (если ранее не применялась); схемы с рифабутином; левофлоксацинсодержащие режимы; высокодозная двойная терапия (ИПП или P-CAB плюс амоксициллин). Предпочтительно ориентироваться на результаты культурального теста или молекулярного тестирования резистентности [25; 33, 35].
ИПП в стандартных или высоких дозах 2 раза в сутки являются основой заживления язвы3. Продолжительность антисекреторной терапии после эрадикации обычно составляет 4–6 недель при дуоденальной язве,
6–8 недель – при желудочной до подтверждения эпителизации. Мукопротекторы (ребамипид, сукралфат, висмут) целесообразны как адъюванты у больных с выраженной симптоматикой и риском медленной репарации [4; 6; 25]. При НПВП- и АСК-ассоциированной язве тактика включает: оценку необходимости продолжения НПВП и АСК; при возможности – отмену или переход на селективный ингибитор ЦОГ-2; обязательный скрининг и эрадикацию H. pylori , если он выявлен; ИПП в лечебных дозах до заживления; вторичную профилактику длительными ИПП на период экспозиции НПВП и АСК у больных высокого риска [6; 21; 25]. Идиопатическая язва (отрицательные тесты на H. pylori и отсутствие экспозиции НПВП и АСК) является диагнозом исключения. Тактика включает длительную поддерживающую терапию ИПП (индивидуально), контроль факторов риска (курение, алкоголь), скрининг на гиперсекреторные состояния (синдром Золлингера – Эллисона) при рефрактерном течении [25; 36].
Добавление пробиотиков (штаммы Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces boulardii ) к стандартным схемам эрадикаци-онной терапии повышает ее эффективность, снижает частоту побочных явлений (в первую очередь антибиотик-ассоциированной диареи и болей в животе) и улучшает переносимость лечения [36–38]. Метаанализы последних лет подтверждают, что адъювантное применение пробиотиков умеренно, но достоверно повышает частоту успешной эрадикации H. pylori , особенно в регионах с высокой распространенностью устойчивости к антибиотикам [39; 40]. Пребиотики и синбиотики также демонстрируют положительные эффекты, усиливая устойчивость достигнутого результата и уменьшая выраженность дисбиоза. Постбиотики, то есть препараты, содержащие метаболиты пробиотических микроорганизмов (включая КЦЖК), рассматриваются как перспективное направление, позволяющее модулировать иммунный ответ без введения живых бактерий [41; 42].
ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенный анализ литературы демонстрирует, что традиционная кислотно-пептическая модель ЯБ в настоящее время не в полной мере объясняет все варианты клинического течения заболевания. Инфекция H. pylori остается ведущим причинным фактором, однако исход взаимодействия бактерии и макроорганизма определяется комплексом условий, включая особенности врожденного и адаптивного иммунного ответа, состояние слизистого барьера, структуру желудочной и кишечной микробиоты, а также генетическую предрасположенность хозяина [1; 6; 10].
Ключевым выводом настоящего обзора является положение о том, что иммунопатогенез занимает центральное место в хрони-зации воспалительного процесса и формировании язвенного дефекта. H. pylori запускает каскад врожденных иммунных реакций через TLR- и NOD-зависимые сигнальные пути, что приводит к продукции провоспалительных цитокинов и массивной нейтрофильной инфильтрации. Параллельно формируется адаптивный Th1/Th17-ответ, который не обеспечивает элиминации возбудителя, а, напротив, поддерживает хроническое воспаление. Относительная недостаточность регуляторных T-клеток и множественные механизмы иммуноуклонения H. pylori (CagA, VacA, индукция PD-L1, модификация липополисахарида и флагеллина) создают условия для длительной персистенции бактерии и рецидивирования язвенного процесса [9; 12; 14].
Сильной стороной современной иммунологической концепции является ее клиническая применимость: понимание того, что тяжесть течения ЯБ определяется не столько самим фактом инфицирования, сколько выраженностью воспалительного ответа. Это объясняет, почему часть пациентов демонстрирует более тяжелое и рецидивирующее течение, несмотря на сходные внешние факторы риска. Генетические полиморфизмы генов цитокинов и пат-терн-распознающих рецепторов могут служить потенциальными маркерами для стратификации пациентов по риску язвообразования и неблагоприятного течения заболевания [22; 23].
H. pylori микробиота восстанавливается далеко не всегда, а антибиотик-индуцированные изменения могут сохраняться в течение длительного времени, модифицируя риск рецидива и влияя на эффективность последующих курсов лечения [38–40]. Иммунометаболические последствия дисбиоза, опосредованные короткоцепочечными жирными кислотами, лактатом и аммиаком, создают самоподдерживающийся цикл, в котором провоспалительный Th17-ответ усиливается, а репаративные процессы подавляются [13; 14].
Современная стратегия ведения пациентов с ЯБ должна быть персонализированной и включать несколько компонентов:
-
1. Этиотропная эрадикационная терапия с выбором схемы первой линии (предпочтительна квадротерапия на основе висмута) с учетом региональных данных об антибиоти-корезистентности [5–7].
-
2. Адекватная антисекреторная терапия ингибиторами протонной помпы или вонопразаном для создания условий для заживления язвы.
-
3. Коррекция дисбиотических нарушений, которая может включать адъювантное применение пробиотиков (особенно штаммов Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces boulardii ) для повышения эффективности эради-кации и снижения побочных эффектов, а также пребиотиков и постбиотиков для восстановления микробиоценоза [38].
-
4. При язвах, ассоциированных с НПВП и АСК, – рационализация лекарственной терапии (отмена, замена на селективные ингибиторы ЦОГ-2, добавление гастропротекции) [1; 3].
Настоящий обзор имеет ряд ограничений, присущих подобным работам. Во-первых, результаты зависят от качества и гетерогенности включенных первичных исследований. Во-вторых, значительная часть анализируемых данных получена в зарубежных популяциях, что требует осторожности при экстраполяции на российскую популяцию с ее региональными особенностями распространенности аллелей и антибиотикорезистентности. В-третьих, многие из рассмотренных механизмов (особенно долгосрочные изменения микробиоты и им-мунометаболические эффекты) требуют дальнейшей валидации в крупных проспективных исследованиях.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Современное понимание ЯБ требует интеграции инфекционной, иммунологической и микробиомной концепций. Наиболее перспективными представляются персонализированные подходы, сочетающие этиотропную терапию (квадротерапия на основе висмута или схемы с вонопразаном), защиту слизистой оболочки (ИПП, мукопротекторы) и коррекцию микробиотических нарушений (пробиотики, пребиотики, постбиотики). Генетические полиморфизмы (TLR10 rs10004195, IL-1B, IL-10) и микробиомные сигнатуры (степень «орали-зации», соотношение основных таксонов) могут служить перспективными биомаркерами для стратификации пациентов по риску тяжелого течения и рецидивирования.
Результаты обосновывают необходимость разработки и валидации иммуномикробиом-ных панелей риска для прогнозирования язвообразования; изучения долгосрочных изменений микробиоты после эрадикаци-онной терапии и их влияния на отдаленные исходы; оценки эффективности иммуномодулирующих стратегий (например, блокада оси PD-1/PD-L1) в лечении рефрактерных форм ЯБ; проведения крупных рандомизированных исследований по трансплантации желудочной микробиоты при рефрактерной инфекции H. pylori, а также дальнейшего изучения генетических маркеров предрасположенности к тяжелому течению ЯБ в различных популяциях, включая российскую, с учетом региональных особенностей распространенности аллелей.
