Роль инфекционного фактора в возникновении и течении бронхиальной астмы у детей и возможности "Рибомунила"

Бронхиальная астма (БА) — наиболее распространённое хроническое заболевание. В мире насчитывается порядка 235 млн людей, страдающих этим недугом. У детей это заболевание приводит к существенному снижению качества жизни, может явиться причиной инвалидности, смертности [5].

На связь инфекционного фактора и бронхиальной астмы указывали в своих работах основоположники отечественной аллергологической школы. Так, ещё в 1964 г. П. К. Булатов писал, что у 96 % больных бронхиальная астма связана с инфекцией органов дыхания. При микробиологическом исследовании мокроты у 199 больных с БА были обнаружены: пневмококк у 33 % больных с лёгкой атопической БА, у 44 % — со среднетяжёлой атопической БА, у 42 % — с лёгкой и среднетяжёлой инфекционно-аллергической БА, у 60 % — с тяжёлым течением инфекционно-аллергической БА; гемофильная палочка у 44 % больных со среднетяжёлым течением атопической БА, у 12 % — со среднетяжёлым течением инфекционно-аллергической БА, у 38 % — с тяжёлой инфекционно-аллергической БА (Г. Б. Федосеев, 1976–1980). Г. Б. Федосеевым в 1998 г. была сформулирована концепция постоянной колонизации бронхов больных БА микроорганизмами, представляющими непатогенную, условно патогенную и патогенную флору. При этом присутствие лишь непатогенной и условно патогенной флоры может способствовать развитию эозинофильного воспаления, дисбалансу калликреин-кининовой системы. У этих больных при отсутствии клинических признаков активного воспаления определялась с помощью функциональных проб обструкция бронхов.

При изучении напряжённости и характера гуморального ответа на бактериальные аллергены у здоровых и больных БА были получены следующие результаты (Г. Б. Федосеев, 2014): от 9 до 100 % здоровых имеют повышенные титры IgЕ к бактериальным аллергенам, от 54 до 100 % имеют повышенные титры IgG к бактериальным аллергенам, т. е. высокие уровни IgG встречаются у здоровых чаще, чем IgЕ; у больных повышенные титры как IgЕ, так и IgG представлены в широком диапазоне, чаще всего повышены уровни как IgЕ, так и IgG к золотистому стафилококку.

Таким образом, возникает закономерный вопрос: если у здоровых и больных выявляется сенсибилизация к инфекционным и атопическим антигенам (определённый уровень IgЕ и IgG), то какие механизмы удерживают здоровых от клинической манифестации и какие повреждения и нарушения регуляции приводят к реализации определённого фенотипа заболевания?

У детей раннего возраста самый распространённый фенотип астмы — вирус-индуцирован-ный [3; 5]. Респираторные вирусы (риновирус, РС-вирусы, грипп, парагрипп, аденовирус, метапневмовирус и др.) у детей поражают эпителий дыхательных путей способствуют гиперпродукции IgE, развитию гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма к неинфекционным аллергенам. Вирусные инфекции являются наиболее частыми провоцирующими факторами брон- хообструктивного синдрома у детей раннего возраста и обострений бронхиальной астмы [4].

Существенное снижение продукции всех классов интерферонов происходит у больных БА при инфицировании вирусами интерферона альфа в мононуклеарах, инфицированных RS-вирусами, интерферона бетта и гамма в эпителиальных клетках, инфицированных риновирусами, сывороточного интерферона гамма у детей с тяжёлыми приступами, спровоцированными ОРВИ. Направлениями терапии вирус-индуцированных обострений БА могут быть включение противовирусных препаратов, активация интерфероново-го ответа, активация иммунного ответа Th-1 типа (интерферон гамма) и блокировка центральных цитокинов Th-2 типа (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-33).

Персонализированная терапия больных БА при наличии у них инфекционно-зависимого фенотипа, доказанного клинически, лабораторно и инструментально, включает санацию инфекционного процесса, с применением антибиотиков, противовирусных препаратов, вакцин, сывороток и оперативных методов. В последние годы активно изучаются вопросы контролируемости БА, обосновываются эффективные способы предупреждения обострений, в связи с чем возрос интерес к применению препаратов, влияющих на иммунитет с целью ликвидации инфекционного очага и профилактики обострений БА [2; 3].

Одним из перспективных препаратов подобного действия является «Рибомунил». Рибому-нил — комплексный иммуномодулятор, обладающий как вакцинальным эффектом против наиболее частых возбудителей инфекций дыхательных путей — пневмококка, пиогенного стрептококка, гемофильной палочки, клебсиеллы пневмонии, так и неспецифическим иммуностимулирующим эффектом [1].

Вакцинальный эффект рибомунила обусловлен наличием в препарате рибосомальных фракций Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes , Haemophilus influenzae , Klebsiella pneumoniaе — наиболее распространнёных возбудителей. В качестве адъюванта в рибомуниле используются протеогликаны клеточной мембраны Klebsiella pneumoniae , обладающие выраженной неспецифической иммуностимулирующей активностью и индукцией функциональной активности фагоцитирующих клеток [1; 2].

Терапия иммуномодулятором бактериального происхождения рибомунилом оказывает суще- ственное нормализующее влияние на различные звенья иммунного ответа у детей с бронхиальной астмой: повышение уровня ИЛ-2, гамма-интерфе-рона в периферической крови, снижение уровня ключевого цитокина аллергического воспаления ИЛ-4, улучшение показателей гуморального иммунитета [4].

Анализ эффективности применения рибому-нила у детей с персистирующей БА с целью повышения степени её контролируемости позволил оценить изменения в течение БА у детей на фоне и по окончании основного и поддерживающего 6-месячного курса приёма рибомунила по клиническим критериям; по уменьшению потребности в антибиотикотерапии; положительным сдвигам в результатах бактериальных посевов из носа и зева до, во время и после приёма рибомунила; а также проанализировать показатели гуморального иммунитета у детей с БА до и после курса ри-бомунила и проследить динамику показателя обнаружения респираторных вирусов в назофарингеальном эпителии у детей исследуемой группы.

Материалы и методы исследования. Для решения данных задач была выделена группа из 30 детей в возрасте от 2 до 17 лет с персистирующим течением бронхиальной астмы, наблюдаемых с 2013 по 2014 г. в детском аллергологическом отделении Городской клинической больницы № 1 г. Челябинска. У всех детей бронхиальная астма находилась вне обострения и была различна по тяжести течения: лёгкая персистирующая — 9 человек, средней степени тяжести — 10 человек, тяжёлая — 6 человек, впервые выявленная — 5 человек. Пусковым механизмом обострений бронхиальной астмы у большинства наблюдаемых детей были рецидивирующие респираторные инфекции и обострение очагов хронической инфекции, которые в ряде случаев обусловливали затяжное течение заболевания с применением нескольких курсов антибактериальных препаратов. Всем детям был назначен рибомунил основным и поддерживающим курсом (6 месяцев) в дополнение к базисной терапии. Препарат назначался в период с мая-июня по октябрь-ноябрь с целью максимальной адаптации детей к эпидемиологически неблагоприятному сезону. Анализируемые показатели сравнивались до начала приёма рибосомальной вакцины и спустя 6 месяцев по окончании приёма. Статистическая обработка проводилась с использованием критерия Стьюдента и метода многофакторного анализа.

Результаты исследования и их обсуждение. Из табл. 1 видно, что на фоне и после основного и поддерживающего курсов рибомунила достоверно увеличилось количество детей, не нуждавшихся в антибактериальной терапии во время острых респираторных эпизодов и обострений БА, и сокративших приём антибиотиков на 50 %. Значимое снижение количества курсов антибактериальной терапии у детей во время и после лечения рибомунилом можно проиллюстрировать следующими показателями: до лечения — 90 курсов, во время лечения — 50 курсов, после лечения — 10 курсов. Данный факт является обнадёживающим, поскольку одна из главных проблем антибиотикотерапии респираторных инфекций у детей на современном этапе, и у атопиков, в частности, заключается в формировании антибиотикорезистентности флоры. Однонаправленно с этими изменениями до-стверно уменьшилось количество бактериальных осложнений (пневмоний). Эффективность рибо- сомальной вакцины для улучшения контроля за симптомами БА отражает достоверное увеличение количества детей, не имевших обострений БА, спровоцированных ОРВИ, во время и после лечения рибомунилом.

Наличие антигенов и протеогликанов клеточной стенки Klebsiella pneumoniaе в препарате, по-видимому, является главным механизмом достоверного снижения обсеменённости слизистых носоглотки и кишечника данным возбудителем у детей исследованной группы после шестимесячного курса рибосомальной вакцины.

Как видно из табл. 2, статистически достоверные изменения в сторону повышения произошли в исследуемой группе в показателе IgA.

Повышение уровня гуморального, а следовательно, и секреторного IgA может являться одним из факторов, улучшающих неспецифический иммунитет и способствующих уменьшению кратности ОРВИ и симптомов бронхиальной гиперреактивности. Отсутствие достоверных различий

Таблица 1

Характеристика клинических показателей обострений БА у детей исследуемой группы до, во время и после приёма рибомунила

		Приём рибомунила
Дополнительные параметры приёма		до лечения	во время лечения	после лечения	критерий достоверности
		Количество обострений БА
	Не применялась	1	9	7	t = 2,41
Антибактериальна терапия	В 50 % ОРВИ	9	7	18	t = 2,45
	Всегда	15	9	–	–
Количество	1	1	–	6	t = 2,15
курсов антибактериальной	До 3	5	4	11
терапии	До 5	18	10	2	t = 5,43
Бактериальные осложнения	Пневмония	7	1	–	t = 2,44
Без обострения		1	7	7	t = 2,44

Таблица 2

Средние значения показателей сывороточных иммуноглобулинов у детей до и после приёма рибомунила (Ме/мл)

IgA IgG IgM IgE до после до после до после до после 0,96 1,52 11,16 10,94 2,08 2,15 359,2 221,8 F > Fкр (4,09 >4,08 при p < 0,05) F < Fкр (0,5 < 4,01) F > Fкр (1,07 < 4,08) F < Fкр (1,37 < 4,35) в уровне показателей IgG и IgM можно объяснить большей инерционностью показателей данных классов иммуноглобулинов. И хотя изменения в уровне показателя IgЕ не являются статистически достоверными, тенденция в уменьшении значения показателя данного класса иммуноглобулинов у детей после курса рибомунила очевидна, что может в совокупности с повышением уровня IgA свидетельствовать о позитивных изменениях в соотношении клеточной девиации Th1/Th2 в пользу доминирования Th1, что несомненно повышает уровень противоинфекционной защиты и снижает уровень аллергического воспаления.

Несмотря на отсутствие статистически достоверных различий в показателях распространённости ПЦР положительных результатов по суммарной группе респираторных вирусов и по отдельным вирусам у детей до и после курса рибосомальной вакцины, можно говорить о некотором уменьшении вирусной агрессии: так, количество детей, у которых были обнаружены одновременно по два вируса после курса рибомунила, сократилось в три раза, и ни у одного ребёнка не было обнаружено одновременно три вируса.

В последние годы среди многочисленной группы респираторных вирусов особый интерес исследователей в аспекте провокации и влияния на течение БА обращён к RS-вирусам и ринови-русам. Долгосрочные клинические исследования выявили ассоциативную связь между тяжёлым RS-вирусным поражением нижних дыхательных путей в раннем возрасте и развитием БА [5]. Исследование COAST (Childhood Origins of Asthma) выявило взаимосвязь между риновирус-ной инфекцией и развитием БА.

Анализ изменений показателя суммарной распространённости риновируса и RS-вируса в исследуемой группе (15 положительных ПЦР до и 6 после) выявил статистически достоверную разницу. Данный факт заслуживает интереса и диктует необходимость мониторирования показателей присутствия респираторных вирусов в назофарингеальных соскобах у детей с бронхиальной астмой, особенно её вирус-индуцирован-ного фенотипа, с целью выявления возможного влияния так называемой персистенции вирусов в эпителиоцитах и провокации аллергического воспалительного цитокинового каскада вследствие повреждения эпителиоцитов и нарушения их функции регулирования воспалительного ответа [3].

Заключение. Применение рибомунила у детей с персистирующей БА, зависящей от инфекционного фактора, является перспективным, учитывая возможности препарата уменьшать антигенную вирусно-бактериальную нагрузку, воздействуя на неспецифический иммунитет, существенно снижая кратность индуцированных

Таблица 4

Результаты обнаружения респираторных вирусов в назофарингеальном соскобе методом ПЦР у детей исследуемой группы до и после основного и поддерживающего курсов рибомунила

Результат обнаружения	Приём рибомунила		Достоверность
	До осн. курса	После осн. курса
ПЦР-отрицательный, чел. ПЦР-положительный, чел.	13 17	17 13	t > 1,01
Обнаружено 2 вируса, чел.	3	1
Обнаружено 3 вируса, чел.	1	–
Риновирус, соскобы RS-вирус, соскобы	12 3	6 1	t > 2,58, p < 0,05
Аденовирус, соскобы	2	2
Парагрипп, соскобы	2	5
Коронавирус, соскобы	2	1
Суммарный показатель ПЦР-положительных результатов, соскобы	21	14	t > 1,88

Примечание. Забор материала осуществлялся при отсутствии клинических признаков острой респираторной инфекции вирусом респираторных эпизодов и сокращая потребность в антибиотикотерапии. Рибомунил может быть составным компонентом персонализированной терапии инфекционного фенотипа БА, а также использоваться для сдерживания кли- нической реализации аллергической патологии у детей с риском атопии как препарат, «обучающий» иммунную систему зрелому адекватному Th1-ассоциированному противоинфекционному ответу.