Роль каналов ASIC в патологических состояниях организма

Authors:

Hramov Alexey Paramonovich

Russia, Moscow Associate

Professor, Candidate of Biological Sciences, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education

Moscow state Academy of Veterinary Medicine and Biotechnology - MVA by K.I. Skryabin

Vasilisa Maratovna Ugraitskaya 2nd year student of the Master's degree in "Animal Science” Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education

Moscow state Academy of Veterinary Medicine and Biotechnology - MVA by K.I. Skryabin

Участие ASIC каналов в нарушении аксональнойдегенерации

Множество заболеваний, влияющих на работу цнс, вызывают изменение pH во внеклеточной среде. Сильное закисление приводит к аксональной дегенерации. ASIC-каналы вносят значительный вклад в восприятие повреждающих стимулов.

При удалении гена ASIC или блокировании каналов дегенеративные процессы в нервной ткани тормозились, из чего был сделан вывод, что блокада ASIC-каналов является нейропротекторным действием.(24) Когда больной мыши вводили вещество под названием амилорид, которое способно блокировать работу ASIC1a канала, у такой мыши миелин и в целом нейроны были в меньшей степени подвержены повреждениям в моделях острой боли.[4] . В настоящее время развивается направление по использованию ингибиторов ASIC1а для нейро- и миелопротекции при рассеянном склерозе.

Участие ASIC каналов в ишемии головного мозга

При разговоре о болезнях, приводящих к понижению pH или развивающихся на его фоне, наиболее ярким примером будет служить ишемия головного мозга, при которой происходит значительное снижение pH до 6.0. [9]. Молочная кислота, которая в большом количестве накапливается в мозге в связи с активными процессами анаэробного дыхания на фоне ухудшения поступления кислорода к клеткам мозга приводит к развитию ацидоза. Ацидоз приводит к запуску Ca2+ -опосредованных механизмов развития апоптоза, в которых Ca2+, аккумулируясь внутри клеток запускает череду цитотоксических каскадов [10]. В конце второго тысячелетия основную роль в нейротоксических процессах, вызванных ишемией учёные отводили глутаматным Са2+ -проницаемым рецепторам. Учёные рассчитывали снизить нейротоксический эффект за счёт блокады этих рецепторов, однако результат не подтвердил их ожиданий [11]. На данный момент отдельную роль в развитии нейротоксического эффекта вследствие ацидоза на фоне ишемии отводят Са2+-протон-активируемым ионным каналам. При попытке проверить роль ASIC-каналов в развитии нейротоксического эффекта учёные исследовали человеческие и мышиные культуры кортикальных нейронов, инкубируя их в кислом растворе. Это приводило к активации ASICs и запуску глутамат-независимой гибели нервных клеток. Такого рода гибель удавалось блокировать за счёт блокаторов ASIC-каналов, таких как амилоид и псалмотоксин-1 (PcTX1). Такого рода гибель нейронов, вызванная ацидозом, не была характерна для ASIC1а-нокаутных культур [10, 5].

Не только ASIC1a гомомерные каналы имеют возможность пропускать Са2+, такой же способностью обладают и ASIC1а/2b гетеромеры [6]. Оба типа протон-активируемых каналов могут рассматриваться как потенциальный объект для разработки фармакологических мишеней в борьбе с последствиями инсульта и ишемии.

Участие ASIC каналов в болезни Паркинсона

Также нейропротекторное действие блокаторов ASIC1a рецепторов удалось обнаружить при изучении болезни Паркинсона. При этой болезни у человека нарушается работа дофаминэргических нейронов в substantia nigra [2]. Существуют исследования, подтверждающие, что эти нейроны экспрессируют ASIC1а каналы [7]. При инактивации этих каналов за счёт амилорида или псалмотоксина 1 у мышей, страдающих болезнью Паркинсона, наблюдалось нейропротекторное действие в области substantia nigra [1].

Участие ASIC каналов в эпилептических припадках

При эпилептическом припадке в мозге наблюдается снижение pH, из чего был сделан вывод, что в подобного рода процессах организма задействованы ASIC1 каналы. При ингибировании этих каналов у биологических объектов с эпилепсией снижалась сила и частота возникновения ПД и длительность деполяризации мембраны, что очень важно при лечении эпилепсии [3]. Но ингибирование различных ASIC-каналов в различных частях организма может привести к противоположным эффектам в борьбе с эпилепсией. Так, в ряде исследований, проведённых на ГАМК-эргических интернейронах демонстрировался ингибирующий эффект, оказываемый ASIC1a на развитие припадка [12]. Из этого можно сделать вывод, что роль ASIC-каналов в механизмах развития и подавления эпилептических припадков неоднозначна и зависит от множества факторов. Исследования в этой области продолжаются [8].