Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе остеоартроза (обзор литературы)

По данным ВОЗ, одним из самых частых заболеваний суставов является остеоартроз (ОА), им страдают не менее 20 % населения земного шара. Заболевание обычно начинается в возрасте старше 40 лет. Рентгенологические признаки остеоартроза обнаруживают у 50 % людей в возрасте 55 лет и у 80 % людей старше 75 лет. Несмотря на такую распространённость, на сегодняшний момент нет единого мнения о пусковых механизмах и степени структурных перестроек в суставе при патологических изменениях. В настоящее время особую роль в патогенезе заболевания отводят матриксным металлопротеиназам [2].

Матриксные металлопротеиназы (ММП) относятся к семейству цинковых металлопро-теназ, функция которых связана с обменом белков межклеточного матрикса. Эти ферменты играют решающую роль при развитии таких физиологических процессов, как морфогенез, резорбция и ремоделирование тканей, эмбриогенез, репарация тканей, неоангиогенез, а также при патологических состояниях (ревматоидный артрит, гломерулонефрит, остеоартроз и др.) [3].

ММП синтезируются и секретируются целым рядом клеток: фибробластами, хондроцитами, эпителиальными клетками, фагоцитами, лимфоцитами и онкогенно-трансформированными клетками [6].

В настоящее время описаны более 24 ферментов, входящих в состав семейства ММП. На основании первичной структуры, субстратной специфичности и клеточной локали- зации их разделяют, как правило, на 5 основных подсемейств: коллагеназы, желатиназы, стромелизины, матрилизины и мембранносвязанные ММП (МС-ММП) [10].

Все ММП характеризуются наличием ионов цинка Zn2+ в активном центре и потребностью в ионах Са2+ для стабилизации молекулы. Молекулы почти всех ММП содержат несколько различных доменов, каждый из которых отвечает за определенную функцию: сохранение в латентной форме, секрецию, субстратную специфичность и катализ. Кроме того, все ММП несут общую консервативную последовательность. Про-домен, содержащий консервативную последовательность PRCGXPD, необходим для сохранения ММП в латентной форме и отщепляется в процессе активации профермента. Каталитический домен включает три консервативных остатка гистидина в комплексе с ионами Zn2+. С-концевая часть молекулы включает гемопексиноподобный домен, отвечающий за субстратную специфичность и взаимодействие с рецепторами клеточной поверхности [3].

В многочисленных экспериментах установлена прямая корреляционная связь между развитием остеоартроза и уровнем различных ММП(-1, -2, -3, -7, -9, -13). В настоящей работе рассматривается роль металлопротеиназ, оказывающих наибольшее влияние на сустав, в патогенезе остеоартроза.

По литературным данным одну из важнейших ролей в патогенезе остеоартроза играет ММП-1 (внутритканевая коллагеназа). MMП-1 продуцируется хондроцитами, синтез стимулируется различными агентами, такими как, эпидермальный фактор роста, цитокины, среди которых одну из ведущих ролей играет фактор некроза опухолей – альфа (TNF-α), а также химические соединения, такие как цАМФ и эфиры форбола. ММП-1 ингибируется тканевыми иги-биторами металлопротеиназ (Tissue inhibitors of metalloproteinases – TIMP-1 и -2), а также α2-макроглобулином.

В норме ММП-1 принимает участие во многих физиологических процессах в организме человека, таких как миграция кератиноцитов, агрегация тромбоцитов, пролиферации клеток, в том числе в деградации коллагена и ремоделировании внеклеточного матрикса хряща [6].

Очевидно, в патогенезе остеоартроза ММП-1 играет одну из ключевых ролей. О чем свидетельствует многочисленные экспериментальные данные, отражающие увеличение уровня экспрессии внутритканевой коллагеназы при ОА [8].

По данным литературных источников [1, 10, 11] деструкция матричного коллагена в начальных стадиях патогенеза остеоартоза непосредственно связана с ММП-1. Её характерной особенностью является возможность разрушать тройную спираль цепи коллагена II типа суставного хряща и оказывать значительное влияние на обмен коллагена при ОА. Коллагеновая сеть суставного хряща главным образом состоит из коллагена II типа, который придаёт суставному хрящу эластичность и упругость. Деградация этой сети значительно снижает вышеупомянутые характеристики, что и является одним из самых ранних изменений при дегенерации хряща [10]. Кроме того, внутритканевая коллагеназа способна расщеплять белки соединительнотканного матрикса: энтак-тин, аггрикан и, кроме того, казеин, альфа2-макроглобулин и синтетические субстраты, которые по своей последовательности соответствуют гидролизируемой области в коллагене II типа [1].

Наряду с ММП-1 значительную роль в патогенезе ОА играет MMП-2 (желатиназа A), продуцируемая в мезенхимальных клетках (главным образом в фибробластах) в период развития и регенерации ткани [6]. Уровень экспрессии желатиназы-А постоянен и обычно не индуцируется цитокинами или факторами роста, однако, по некоторым литературным данным, есть сведения, что активность ММП-2 возрастает в присутствии некоторых онкогенов [3].

В норме желатиназа-А играет важную роль при обновлении и регенерации суставной ткани: интенсивно гидролизует желатины, получаемые из различных типов коллагенов, а также ряд белков соединительнотканного матрикса, в том числе и эластин.

Установлено, что ММП-2 играет немаловажную роль при прогрессировании остеортро-за. Иммуногистохимическим методом исследования установлено, что в оболочке сустава при моделировании ОА происходила фрагментация коллагеновых волокон, уменьшение экспрессии коллагена І типа по сравнению с контролем, увеличение экспрессии коллагена II и III типов, на фоне значительного увеличения интенсивности экспрессии металлопротеиназы ММР-2 [4]. Подобные результаты были получены и при Мета-анализе, проведённым в 2015 г. американскими исследователями, выявившими значительное увеличение активности ММП-1 в синовиальной жидкости, а ММП-2, -9 в сыворотке крови при ОА по сравнению со здоровыми людьми [10].

На начальных этапах патогенеза ОА главную роль, вероятно, играет то, что желатиназа А расщепляет коллаген I, IV, V типов по той же связи, что и ММП-1, что может привести к дезинтеграции коллагеновых структур сустава. Кроме этого, ММП-2 способна расщеплять многие белки, в том числе аггрекан, факторы роста, фибронектин, ламинин, эластин, что может непосредственно усугублять дезинтеграцию межклеточного матрикса, так как лизируются субстраты, для образования третичной структуры белков.

В литературе имеются данные о способности желатиназы-А и желатиназы-В стимулировать ангиогенез. Одним из механизмов, с помощью которых ММП могут способствовать ангиогенезу, является декомпозиция субстратной мембраны и внеклеточного матрикса. Нарушение базальной мембраны позволяет переносить эндотелиальные клетки из существующих сосудов в вновь созданные. Также высвобождение связанных факторов внеклеточного матрикса и увеличение их биодоступности, в которой MMП-9 играет ключевую роль, являются важным механизмом ангиогенеза. Основным фактором, который стимулирует ангиогенез и который выделяется ММП-2 и -9, является VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). Этот фактор-митоген специфичен для эндотелиальных клеток, и стимулирует образование новых кровеносных сосудов из существующих и увеличение их проницаемости. С другой стороны, ММП могут также ингибировать процесс ангиогенеза путем высвобождения ангиостатина, полученного путём расщепления плазминогена, и влиянием на продукцию эндостатина, путём расщепления коллагена XVIII. Особенно MMП-2, -7, -9 и 12 способны к лизису плазминогена и высвобождению ангиостатина. Известно, что ангиостатин может увеличить апоптоз в раковых клетках. Установлено, что эндостатин ингибирует образование капилляров путем связывания с интегрином α5β1. Помимо этого, ММП-2 расщепляет хемокины и цитокины, что приводит к высвобождению лигандов, которые, в свою очередь, активизируют основные сигнальные пути, вовлеченные в рост клеток и воспаление. [10] Стимулирование ангиогенеза может привести к усугублению процесса воспаления и появления характерных симптомов для остеоартроза, таких как боль и нарушение функции сустава. Однако какова роль желати-назы-А и желатиназы-В в ангиогенезе при остеоартрозе ещё предстоит выяснить.

Кроме того, в патогенезе ОА вовлечена ММП-3, продуцируемая многими клетками соединительной ткани в очень незначительных количествах. Профермент массой 57 кДа активируется in vivo путем ограниченного протеолиза тканевыми и плазматическими эндопептидазами [7]. Однако действие на эти клетки таких факторов, как цитокины, факторы роста, онкогены, приводит к резкой стимуляции синтеза стромелизина. Активность ММП-3 инигибирует- ся TIMP, который взаимодействует с активной ММП-3 в стехиометрическом соотношении 1:1. Полагают, что равновесие между ММП-3 и TIMP является определяющим фактором в разрушении межклеточного матрикса в норме [6]. Стромелизин-1 участвует в апоптозе эпителиальных клеток, миграции клеток, повышении аффинности коллагена и многих других физиологических процессах. Активность ММП-3 также может ингибироваться α2-макроглобулином [8]. В свою очередь ММР-3 может активировать проформы ММР-1, -7, -8 и 13, и эта активация представляет собой ключевой момент в колла-генолизе хряща.

В литературе имеются данные о повышении стромелизина-1 при остеоартрите. Полагается, что уровень экспрессии ММП-3 является маркером активности заболеваний и процесса повреждения сустава при некоторых патологиях, включая остеоартроз. Основная роль в патогенезе ОА заключается в том, что ММР-3 способствует расщеплению коллагена II, III и IV, IX, и X типов, протеогликанов, фибронектина, ламинина, эластина, что, в свою очередь, ведёт к понижению прочности хрящевой ткани. Кроме того, этот пептид может активировать другие ММП, таких как ММП-1, ММП-7и ММП-9, что, в свою очередь, может привести к ещё большему прогрессированию процесса [9].

По современным представлениям существенна роль MMП-7 (матрелизина) в патогенезе ОА. В норме матрелизин способен к утилизации большого ряда белков внеклеточного матрикса: коллагена IV типа, желатинов, ламинина, аггрекана, энтактина, эластина и верзика-на, усиливает пролиферацию эндотелиальных клеток, усиливает экспрессию в эндотелии ММП-1 и ММП-2 и индуцирует ангиогенез in vivo [2]. Она активирует другие протеиназы: активатор плазминогена урокиназного типа и про-ММП-1, -2, -9.

По некоторым литературным данным мат-релизин играет немаловажную роль в патогенезе ОА. Основная роль состоит в разрушении под действием этиологических факторов внеклеточного матрикса путем деградации макромолекул, таких как казеин, коллаген I, II, и IV, и V типа, фибронектин и протеогликан (особенно агрекан), что, несомненно, ведёт к дезинтеграции коллагеновых структур (по типу ММП-2 и -1) и усугублению процесса [6].

MMП-9 (известная как желатиназа B) секретируется как профермент массой 92 кДа фибробластами, кератиноцитами, моноцитами, лейкоцитами и макрофагами [3]. Базальные уровни ММП-9 обычно низки, ее экспрессия может индуцироваться различными цитокина-ми/хемокинами, включая TNF-α (фактор некроза опухолей-альфа), и главным образом – секретируется воспалительными клетками [5]. MMП-9 принимает участие в процессах воспаления (так же, как и MMП-2, может обладать про- и противовоспалительной активностью), ремоделирования тканей и репарации, мобилизации матрикс-связанных факторов роста и процессинга цитокинов. Регуляция воспаления желатиназами осуществляется путем процессинга цитокинов/хемокинов, поскольку ММП-9 обладает по отношению к ним стимулирующим эффектом.

В зарубежной и отечественной литературе отмечено, что желатиназа-В способна расщеплять нативные коллагены различных типов, фибриноген, эластин, энтактин, который соединяет ламинин и коллаген IV типа, что и является основной ролью ММП-9 в патогенезе ОА [4]. Из-за отсутствия этих важных молекул, как известно, не возможна сборка третичной структуры матриксных белков, что, в свою очередь, ведет к уменьшению механической прочности клеток и тканей, что приводит к нарушению изоляции разных клеток друг от друга [10]. В суставе это может привести к понижению эластичности и, как следствие, ограничению подвижности.

В литературе последних лет [1, 8] содержатся единичные сведения о участии ММП-13 (коллагеназы-3) в механизме возникновения и развития остеоартроза.

Установлено закономерное значительное повышение интенсивности экспрессии данного фермента при остеоартртрозе в несколько раз в синовиальной и хрящевой ткани, что играет важную роль в генезе этого забоелвания. [1].

Коллагеназа 3 расщепляет коллаген II типа более эффективно, чем I и III типов, помимо этого, способна разрушить стромелизин и другие белки межклеточного матрикса, что на начальных этапах заболевания снижает упругость и эластичность хрящевой ткани [4].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Матриксные металлопротеиназы-1, -2, -3, -7, -9, -13 занимают одно из ведущих мест в патогенезе остеоартроза. Основная роль этих ферментов заключается в расщеплении коллагена различных типов, что приводит к дезинтеграции коллагеновых структур хряща. Помимо этого, вышеперечисленные ММП способны к лизису других белков внеклеточного матрикса, таких как аггрекан, эластин, ламинин, фибронектин и др., что ещё более усугубляет процессы дезинтеграции, так как эти молекулы необходимы для образования третичной структуры белков. Всё это способствует снижению прочности, эластичности, упругости сустава, и последующему ограничению в нём подвижности. В литературе также имеются данные, что желатиназы А и В способны к ангниогенезу. Это может провоцировать воспаление и прогрессирование заболевания.