Роль молекулярно-генетических аберраций при прогнозировании течения острых миелобластных лейкозов

Цель. Целью данного исследования являлось изучение мутационного профиля больных ОМЛ, частоты встречаемости мутаций, их распределения в зависимости от варианта кариотипа и клинико-гематологических осо- бенностей,влияния на прогноз течения заболевания.

Материалы и методы. В исследование включено 100 пациентов: 96 с de novo ОМЛ и 4 со вторичными ОМЛ из предшествующих МДС или лимфомы. Возраст больных составил от 18 до 84 лет (медиана 55 лет), среди них 47 мужчин и 53 женщины. Скрининг мутаций в генах DNMT3A, IDH1 и IDH2 проводили методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в реальном времени с дальнейшим анализом кривых плавления. Мутации в генах FLT3, CKIT и NPM1 анализировали с помощью ПЦР, в гене NRAS с помощью секвенирования. Цитогенетические препараты окрашивали стандартным GTG дифференциальным методом.

Результаты. Мутации в генах FLT3, CKIT, NRAS, DNMT3A, IDH1, IDH2 и NPM1 были обнаружены у 57/100 (57,0 %) больных ОМЛ. Всего было выявлено 94 мутации: 24 (24,0 %) — FLT3 -ITD, 8 (8,0 %) — FLT3 -TKD, 2 (2,0 %) — в CKIT (D816V), 11 (11,0 %) — в NRAS , 13 (13,0 %) — в DNMT3A , 5 (5,0 %) — в IDH1 (также у 8/100 пациентов был обнаружен полиморфизм rs11554137 в гене IDH1 ), 4 (4,0 %) — в IDH2 и 27 (27,0 %) — в NPM1 . У 28 больных обнаружены одиночные мутации и у 29 пациентов мутации носили сочетанный характер, при этом наиболее часто встречалась комбинация FLT3 -ITD+/ NPM1 + (у 9 больных). Наиболее часто (p = 0,001) мутации детектировались у пациентов с нормальным кариотипом (НК) (40/53), тогда как в группе с неблагоприятным кариотипом только 2/11 больных имели мутации.При анализе возрастных особенностей показано, что существенно чаще мутации обнаруживались у пациентов в возрасте 60–69 лет. Мы обнаружили, что мутации FLT3 -ITD типичны для больных с M2 вариантом (ФАБ) (p = 0,044), FLT3 -TKD — с M1 (p = 0,001), DNMT3A и NPM1 — для M5(p = 0,004иp = 0,105, соответственно), полиморфизм rs11554137 в IDH1 — для M4 (p = 0,001) и CKIT, NRAS — для CBF-ОМЛ. Мутации FLT3 -ITD, FLT3 -TKD и в гене DNMT3A ассоциировались с повышенным уровнем лейкоцитов в периферической крови в дебюте заболевания (p = 0,001, p = 0,012, p = 0,001, соответственно). Мы также оценили прогностический потенциал найденных мутаций. Сравнительный анализ общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) у больных с и без мутаций показал существенное неблагоприятное влияние мутаций FLT3 -

Санкт-Петербург 13–14 апреля 2017 г.

ITD (p = 0,001, p = 0,021), FLT3 -TKD при сравнении с пациентами с генотипом FLT3 -ITD^– (p = 0,040, p = 0,044), в гене DNMT3A (p = 0,034, p = 0,039), полиморфизма rs11554137 в гене IDH1 (p = 0,045, p = 0,004). Мутации в гене CKIT были связаны с высоким риском рецидива. В группе больных с благоприятным прогнозом мы детектировали тенденцию к понижению ОВ и БРВ (p = 0,203, p = 0,143) у пациентов с мутациями в гене NRAS . Больные с мутациями в гене NPM1 показали лучшую ОВ и БРВ (p = 0,001, p = 0,017, соответственно) по сравнению с пациентами без мутации, тогда как больные с генотипом NPM1 +/ FLT3 -ITD+ были отнесены к группе промежуточного прогноза.

Выводы. Мутации в генах FLT3, NRAS, DNMT3A, IDH1/2 и NPM1 довольно частые события у больных ОМЛ.Большинство обнаруженных мутаций имеют значительно более высокую частоту встречаемости в группе больных с НК. В то же время почти все найденные мутации имеют сильное влияние на прогноз: неблагоприятное (в генах FLT3 , DNMT3A и полиморфизм rs11554137 в IDH1 ) и благоприятное (в гене NPM1 ). Мутации в отдельных генах ( CKIT , NRAS ) оказывают негативное влияние на БРВ и ОВ у больных с благоприятным кариотипом.Наличие двух или более мутаций у одного больного может оказывать влияние на прогноз ( NPM1 +/ FLT3 -ITD+ по сравнению с NPM1 +/ FLT3 -ITD^–). Разработка нового подхода к классификации ОМЛ, с учетом цитогенетических аберраций и сочетанной встречаемости различных мутаций, позволит выбрать оптимальную современную терапию.