Роль нарушения регуляции NF-kB в патогенезе рассеянного склероза

В настоящее время активно изучается связь генотипа с восприимчивостью к рассеянному склерозу (РС) в рамках гипотезы о мульти-факторной этиологии данного заболевания. Практическим аспектом данной проблемы является разработка прогнозирования течения РС на основе генетического анализа. В исследованиях многих авторов выявляется ассоциация отдельных аллелей полиморфных генов с различными клиническими признаками болезни [1]. Ядерный фактор kB (NF-kB) включает семейство факторов транскрипции, которые координируют экспрессию сотен генов путем образования гомодимеров или гетеродимеров. У млекопитающих существует пять представителей семейства NF-kB: RelA (p65), RelB, c-Rel, p105 (NF-kB1) и p100 (NF-kB2). В большинстве покоящихся клеток NF-kB задерживается в цитоплазме путем взаимодействия с любым из семейства ингибиторов белков kB (IkB), таких как IkBa, IkBβ и p100. При стимулированных сигналах IkB-киназа (IKK) быстро фосфорилирует IkB и облегчает его убиквитинирование и протеасомальную деградацию, что в конечном итоге обеспечи- вает проникновение NF-kB в ядро и повышает его транскрипционную активность.

Учитывая, что NF-kB влияет почти на весь арсенал иммунных защитников и иммунных клеток, особое беспокойство постепенно сосредоточилось на ключевой роли нарушения регуляции NF-kB при многих аутоиммунных воспалительных заболеваниях, включая рассеянный склероз, системную красную волчанку и сахарный диабет 1 типа [2].

Цель исследования – изучить, какую роль играет нарушение регуляции NF-kB в патогенезе рассеянного склероза.

Результаты исследования

Рассеянный склероз – это многофакторное воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся повторной демиелинизацией и инвалидизирующими исходами. Хотя точная этиология рассеянного склероза остается неясной, взаимодействие между предрасполагающими генами и окружающей средой запускает рассеянный склероз на доклинической стадии, в первую очередь путем воздействия на иммунную систему. Посколь- ку аберрантные периферические иммунные клетки проникают в ЦНС через разрушенный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и вызывают дальнейшее воспаление, преимущественно повреждаются олигодендроциты и нейроны, что приводит к демиелинизации и нейродегенерации. Анализ активных поражений человека при рассеянном склерозе демонстрирует сложный иммунный репертуар, который включает, но не ограничивается лимфоцитами, антителами, цитокина-ми/хемокинами, макрофагами, микроглией и комплементом [3-5].

Считается, что среди этой внутренней сети аутореактивные Т-клетки против антигенов миелина инициируют и усиливают заболевание, когда они мигрируют в ЦНС, где они реактивируются. Эта идея была подкреплена несколькими рядами косвенных доказательств: во-первых, миелинреактивные Т-клетки были выделены как из крови, так и из спинномозговой жидкости пациентов с рассеянным склерозом; во-вторых, сообщалось об ухудшении исхода у пациентов с рассеянным склерозом, получавших лиганд с измененным пептидом на основе основного белка миелина [6].

С появлением исследований общегеномных ассоциаций и других генетических технологий недавно сообщалось о большом наборе вариантов предрасположенности к рассеянному склерозу, некоторые из которых относятся к генам, регулирующим путь NF-kB. Последующие исследования отметили повышенные уровни NF-kB в общем количестве мононуклеарных клеток периферической крови, CD3+/CD4+ Т-клеток и моноцитов у пациентов с рассеянным склерозом. Кроме того, CD4+ Т-клетки от доноров, несущих rs228614-G, вариант риска рассеянного склероза, ближайший к NF-kB1, демонстрировали повышенную деградацию IkBa и ядерную транслокацию NF-kB p65 после стимуляции TNF-a. Измененные ответы NF-kB были обусловлены повышенной экспрессией самого NF-kB, при этом вариант rs228614-G индуцировал 20-кратное увеличение p50 NF-kB и снижение нескольких негативных регуляторов NF-kB. Некоторые исследования показали связь между увеличением количества генов, связанных с NF-kB, в Т-клетках и рецидивом рассеянного склероза. Совсем недавно было показано, что другой аллель риска рассеянного склероза, rs7665090-G, усиливает передачу сигналов NF-kB и гены-мишени в астроцитах, что увеличивает лимфоцитарную инфильтрацию и размер очага рассеянного склероза. Эти данные помогают объяснить, как NF-kB может способствовать прогрессированию рассеянного склероза в различных отношениях. В сочетании с патологическими исследованиями, которые выявили активированные субъединицы NF-kB в макрофагах, микроглии, олигодендроцитах, астроцитах и периваскулярных лимфоцитах вблизи активных бляшек при рассеянном склерозе или в них, представляют интерес исследования по изучению влияния дисфункционального NF-kB на различные типы клеток при рассеянном склерозе [7].

Терапевтический потенциал при рассеянном склерозе

В настоящее время считается, что терапевтическая эффективность многих одобренных методов лечения рассеянного склероза, по крайней мере частично, обусловлена блокадой сигнального пути NF-kB в периферической нервной системе и иммунном ответе ЦНС. Например, было показано, что диме-тилфумарат эффективно подавляет выработку IL-6, TNF, оксида азота (NO) и активацию NF-κB в стимулированной микроглии, а его активный метаболит, монометилфумарат, частично подавляет созревание миелоидных дендритных клеток (DC) посредством передачи сигналов NF-kB, тем самым снижая про-воспалительную активность в культивируемых Т-клетках. Было замечено, что FTY720 и фосфорилированный FTY720 снижают активность NF-kB в культивируемых астроцитах. Также было обнаружено, что наиболее широко используемые глюкокортикоиды подавляют NF-kB, напрямую ингибируя активацию генов, зависимых от p65, и косвенно усиливая синтез iKBa [8].

Хотя ингибиторы NF-kB не одобрены для клинического лечения рассеянного склероза, в фундаментальных исследованиях на животных было показано, что значительное количество природных компонентов (например, пи-перолонгимин и денантин) оказывают положительное влияние на NF-kB. Более того, селективный ингибитор NF-kB пирролидиндитиокарбамат значительно снижал частоту и тяжесть развития экспериментального ауто- иммунного энцефаломиелита у крыс. Ингибитор IKK1/2 снизил уровень IL-17 и IFN-γ в плазме крови и уменьшил симптомы ЭАЭ. Введение PS-1145, соединения, которое ингибирует IKK2- и NEMO-зависимую каноническую передачу сигналов NF-κB, но сохраняет альтернативный сигнальный путь NF-κB, эффективно улучшило состояние при ЭАЭ, которое характеризовалось снижением пролиферации лимфоцитов и выработки цитокинов (IL-2 и IL-17). Аналогичным образом, пептиды, соответствующие NEMO-связывающему домену, обладают высокой способностью подавлять выработку и активацию энцефалитогенных Т-клеток, а также реакции TH1-клеток, тем самым значительно защищая от ВЗН [9].

Как было сказано выше, чрезмерные и устойчивые иммунные реакции в первую очередь способствуют повреждению тканей при рассеянном склерозе. В этом контексте возникает неконтролируемая активность NF-κB, которая ещё больше усиливает воспаление в самоподдерживающемся цикле. Несколько линий доказательств, основанных на клинических и фундаментальных данных, указывают на положительный эффект ингибирования пути NF-κB. Однако, поскольку базальный NF-κB имеет решающее значение для нормальной клеточной физиологии и уничтожения патогенов, неселективная блокада NF-κB может привести ко многим нежелательным побочным эффектам. Недавно мы сообщили, что блокада TNFR1 или TNFRII по-разному влияет на TH17 и Treg-клетки. Кроме того, поскольку NF-κB оказывает различное воздействие в зависимости от изоформы, типа активированных клеток и силы провоцирующего события, трудно предсказать терапевтический эффект. Ещё одним препятствием являются различия между моделью EAE и рассеянным склерозом у людей, а также гетерогенный па- прогрессирующим рассеянным склерозом. Таким образом, были предприняты значительные усилия для повышения безопасности ингибирования NF-κB, в том числе для избирательного снижения активности NF-κB путём воздействия на комплекс IKK, белки IκB и убиквитин-протеасомную систему. Ингибирование NF-κB в конкретных органах привлекло большое внимание из-за его потенциального эффекта, позволяющего избежать системных побочных эффектов. Было показано, что местное введение олигодезок-синуклеотидов-ловушек NF-κB (ODN), инкапсулированных в вирусные везикулы, эффективно лечит различные модели воспалительного колита, не нарушая внекишечную активацию NF-κB. Дальнейшие исследования по доставке ODN-ловушек NF-κB в воспалённые ткани также показали, что они успешно лечат заболевания кишечника у мышей и восстанавливают гомеостаз толстой кишки [10].

Заключение

Рассеянный склероз – это аутоиммунное воспалительное заболевание, вызванное сложным взаимодействием между окружающей средой и предрасполагающими к нему генами. Убедительные данные подтверждают критическую роль аномальной активации NF-κB, которая запускает провоспалительные процессы по нескольким направлениям, в патогенезе рассеянного склероза и экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. Поскольку NF-κB оказывает как положительное, так и отрицательное воздействие, были изучены многообещающие препараты для сохранения необходимой активности NF-κB. В связи с этим для терапевтической модуляции нейровоспаления и нейродегенерации необходимо лучше понимать молекулярные процессы, определяющие момент, когда реакции NF-κB переходят от защитных к повреждающим.

тогенез у пациентов с рецидивирующим и