Роль наследственности в происхождении врожденных деформаций грудной клетки (обзор литературы)
Автор: Комолкин Игорь Александрович, Афанасьев Ардан Петрович, Щеголев Дмитрий Владимирович
Журнал: Гений ортопедии @geniy-ortopedii
Рубрика: Обзор литературы
Статья в выпуске: 2, 2012 года.
Бесплатный доступ
Представлен обзор литературы по вопросам наследственности воронкообразной и килевидной деформаций грудной клетки, а также генетические синдромы и хромосомные аберрации, связанные с ними.
Воронкообразная деформация грудной клетки, килевидная деформация грудной клетки, наследственность
Короткий адрес: https://sciup.org/142121543
IDR: 142121543
Текст научной статьи Роль наследственности в происхождении врожденных деформаций грудной клетки (обзор литературы)
Целью настоящего обзора литературы является обобщение сведений роли наследственности в происхождении врожденных деформаций грудной клетки.
Существует многочисленная группа врожденных аномалий развития грудино-реберного комплекса [9]. Среди врожденных деформаций грудной клетки 90 % составляют воронкообразные (ВДГК) и 8 % килевидные деформации (КДГК). Синдром Поланда, врожденная расщелина грудины и изолированные деформации ребер наблюдаются в 2 % случаев.
ВДГК встречается у 0,1-2,3 % населения [3, 14], причем у лиц мужского пола в 3-5 раз чаще [9, 14]. Предложенные теории возникновения ВДГК включают внутриматочное давление, рахит, легочную рестрикцию, аномалии диафрагмы, которые приводят к тяге назад грудины и свойственному нарушению остеогенеза и хондрогенеза. У пациентов с ВДГК биохимические исследования показали отклонения в структуре коллагена 2 типа в реберных хрящах, ненормальные уровни цинка, магния и кальция и нарушение синтеза коллагена [14]. Абальмасова Е.А., Лузина Е.В., 1976 [ссылка] акцентируют внимание на значении наследственности, как ведущего фактора в этиологии врожденных деформаций грудной клетки. Они полагают, что данная патология является проявлением врожденных системных процессов и обосновывают предположения тем, что чаще всего ВДГК имела место у детей с синдромом Марфана, дизрафи-ческим статусом, нейрофиброматозом [2].
ВДГК является обычно спорадической, хотя определенная группа семейных случаев была описана [9]. Генетический компонент обнаружили в 19-ом столетии в 2 отчетах. Впервые Coulson в 1820 г. сообщил о семье, в которой ВДГК имелась у 3 братьев. Позже Williams сообщил о 17-летнем пациенте с ВДГК, выявленной с рождения, чьи брат и отец также имели деформацию [8, 19].
По данным И.А. Комолкина [3], из 102 пациентов с ВДГК в 17 случаях (16,6 %) у родственников I степени родства выявлена деформация передней стенки грудной клетки. Однако оперативная коррекция никому из этих родственников не была выполнена в связи с незначительной степенью деформации. По данным R.E. Kelly [33], семейная история ВДГК присутствовала у 44 % (532 человека) пациентов.
Используя базу данных, D. Kotzot и A.H. Schwabegger [20] отобрали 34 семьи, имеющие более одного члена с ВДГК. Был собран семейный анамнез, составлена родословная с 4 поколениями для каждой семьи. Общее количество людей с ВДГК было 163, включая 104 мужского пола и 59 женского, приводя к соотношению лиц мужского и женского полов 1,8:1. Предположительно 14 семей имели аутосомно-доминантное наследование, 4 семьи имели аутосомно-рецессивное наследование, 6 семей имели сцепленное с X-хромосомой рецессивное наследование, 10 семей имели многофакторный тип наследования.
По данным D. Jaroszewski [11], деформации передней стенки грудной клетки встречаются с частотой 1:400 в США. ВДГК редко встречается среди афроамериканцев и латиноамериканцев. Приблизительно у 40 % пациентов с деформациями грудной клетки есть члены семьи, у которых также есть деформации.
F.L. Westphal с соавторами [26] сообщают, что деформации грудной клетки вызваны генетическими нарушениями, которые еще не выяснены. Они обследовали 1332 бразильских школьников и у 26 (1,95 %) выявили деформации грудной клетки: у 1,275 % – ВДГК, у 0,675 % – КДГК. Наличие родственников с деформациями грудной клетки отмечено у 17 (65,4 %) из этих школьников.
В настоящее время в мире существует две широко используемых экспертных системы диагностики редких генетических синдромов – POSSUM (Pictures Of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformations) и WBDD (Winter-Baraitser Dysmorphology Database). Поиск в них привел к 39 моногенным синдромам, 8 числовым хромосомным аберрациям и 44 структурным перестройкам хромосом у пациентов с деформациями грудной клетки. ВДГК и КДГК могут быть частью многих наследственных синдромов или заболеваний, связанных со спорадическими мутациями генов. Наиболее часто деформации грудной клетки встречаются при синдромах Нунана и Марфана [20].
Синдром Марфана (СМ) – заболевание соединительной ткани, наследуемое по аутосомно-доминантному типу [10, 18] с частотой в популяции 1:3000– 10000 [1]. До 30 % случаев следуют из спонтанной новой мутации. СМ вызывается мутациями в гене фибриллина-1. Мутации в этом гене вызывают чрезмерно быстрый рост длинных костей тела, приводящий к высокому росту и длинным конечностям, заметным у пациентов с СМ. Другие характерные особенности в скелетной системе при СМ (описанные как марфано-подобный фенотип) следующие: долихостеномелия, долихоцефалия, арахнодактилия, слабость суставов, сколиоз, деформации грудной клетки – воронкообразная или килевидная, высокий свод неба, аномалии прикуса. По данным исследования S. Baran c соавт. [10], ВДГК имелась у 30 % пациентов с СМ. Глазные симптомы (подвывих или вывих хрусталика, катаракта, глаукома и др.) выявляются у 80 % мужчин и 60 % женщин с СМ [1]. Пневмоторакс – частое легочное осложнение СМ. СМ связан с различными опухолями, такими как коллагеновая фиброма неба, одонтогенная кератокиста и фиброзно-мышечная дисплазия [18]. L. Martínez-Lesquereux [23] с соавторами описали левостороннюю переднюю врожденную диафрагмальную грыжу (диафрагмальную грыжу Morgagni-Larrey) как причину кишечной непроходимости у пациента с СМ.
Синдром Нунана – относительно частое клинически разнообразное и генетически гетерогенное заболевание, характеризуемое постнатально сниженным ростом, отличительным дизморфизмом лица, сердечными дефектами и различными психо-соматическими расстройствами. Другие особенности включают в себя эктодермальные и скелетные дефекты, крипторхизм, лимфатические дисплазии, тенденцию к кровотечению и в редких случаях склонность к гематологическим злокачественным опухолям. Частота встречаемости – 1:1000-2500. Синдром Нунана вызывается мутациями в генах PTPN11, SOS1, KRAS, RAF1, BRAF и MEK1 (MAP2K1), составляющих приблизительно 70 % от всех носителей синдрома [31]. К ортопедическим проблемам относятся килевидная и воронкообразная деформации грудной клетки, деформации позвоночника, вальгусная деформация локтевого сустава [20, 31].
Синдром Элерса-Данлоса – наследственное заболевание соединительной ткани, характеризуемое мягкой и гиперэластичной тонкой кожей, гипермобильными суставами, тенденцией к кровоточивости, грыжами, варикозными венами, пролапсом митрального клапана [7]. В прошлом было более 10 общепризнанных типов синдрома Элерса-Данлоса. В 1997 году исследователи предложили более простую классификацию, которая сократила число главных типов до 6 [13]. J.G. Ayres с соавторами [7] описали 20 паци- ентов с синдромом Элерса-Данлоса, у 6 из них с различными типами синдрома имелась воронкообразная деформация грудной клетки.
Нейрофиброматоз 1 типа – аутосомно-доминантное наследственное заболевание с частотой встречаемости 1:2500-3500 [22, 24]. Нейрофиброматоз 1 типа полностью пенетрантен к 8 годам. Согласно данных Национальных Институтов Здоровья США, для диагноза нейрофиброматоз 1 типа необходимо сочетание двух из следующих семи критериев: шесть или больше пятен цвета кофе с молоком, составляющих, по крайней мере, 5 мм, у пациентов пубертатного периода и 15 мм - у пациентов постпубертатного периода, множественные участки гиперпигментации в подмышечных областях, две или больше нейрофибром любого типа или одна плексиформная нейрофиброма, узлы Лиша, глиома оптических путей, костная дисплазия и наличие одного родственника первой степени с нейрофиброматозом. Ген NF1 на хромосоме 17q11.2 кодирует белок-супрессор опухоли нейрофи-бромин. Потеря этого белка связана с увеличенным риском развития опухолей [24]. Наиболее частая скелетная патология при нейрофиброматозе – сколиоз. D. Alexianu с соавторами [28] описали тяжелую гипотензию у пациента с нейрофиброматозом и ВДГК, вызванную компрессией правого желудочка грудинореберным комплексом. При нейрофиброматозе 1 типа встречается также КДГК [22].
Синдром Холта-Орама – аутосомно-доминантное заболевание с почти полной пенетрантностью и варьируемой экспрессией, вызванное мутациями гена TBX5 (12q24.1). Частота встречаемости – 1:100000. 60 % случаев являются семейными. Фенотипические признаки представлены дефектами верхних конечностей от фокомелии до незначительных аномалий большого пальца и сердечными дефектами в 50-95 % случаев; у некоторых пациентов имеются глазные дефекты и отсутствие большой грудной мышцы [16]. В редких случаях встречается ВДГК.
Синдром LEOPARD – редкое заболевание с множественными врожденными пороками. LEOPARD – акроним основных симптомов этого заболевания, включающих множественные лентиго, аномалии проводимости на ЭКГ, глазной гипертелоризм, стеноз легочного ствола, аномальные гениталии, замедление роста и нейросенсорную глухоту. Во всем мире сообщили приблизительно о 200 пациентах, но реальная встречаемость синдрома не была оценена. Аномалии грудной клетки, включая широкую грудную клетку, КДГК или ВДГК, обнаруживаются у 75 % новорожденных [27].
Несовершенный остеогенез (НО) — врожденное метаболическое заболевание кости, также известное как болезнь Лобштейна–Вролика. НО встречается с частотой 1 на 10000-20000 живых новорожденных. Заболевание характеризуется вовлечением в патологический процесс костей и мышц, вызывается дефектом в синтезе коллагена I типа, который является главным компонентом матрикса кости [4]. В некоторых случаях встречаются деформации грудино-реберного комплекса.
Синдром King-Denborough – редкий синдром, преобладает у мальчиков. Характерен крипторхизм, низкий рост, килевидная деформация грудной клетки. Эти дети также имеют типичный внешний вид лица с низко расположенными ушами, птозом, микро- гнатией, скученными зубами, антимонголоидными глазными щелями и выступающим носом. Многие из симптомов синдрома King-Denborough, такие как задержка моторного развития, сниженные сухожильные рефлексы, крыловидные лопатки и гипермобильность суставов, могут быть объяснены миопатией. Миопатия обычно прогрессирующая [21].
Синдром 3М – редкое врожденное заболевание, характеризующееся низким весом при рождении, пропорциональной карликовостью, необычными лицевыми особенностями и рентгенологическими аномалиями. Характерные лицевые особенности включают в себя относительно большую голову, выраженные лобные бугры, треугольное лицо, острый выступающий подбородок, большой нос, полные губы, густые брови и гипоплазию средней трети лица. К другим нелицевым признакам относятся короткая шея, выступающая трапециевидная мышца, квадратные плечи, деформации грудной клетки, гиперлордоз, гиперподвижность суставов, укорочение 5-ых пальцев. По данным G. van der Wal [5], в литературе было описано 34 случая, деформации грудной клетки имелись в 12 из 22 случаев.
Мукополисахаридоз IVA типа, также известный как болезнь Morquio A – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное дефицитом лизосомального фермента N-ацетилгалактозамин-6-сульфат сульфатазы, которая катализирует этап в распаде гликозаминогликанов, кератин сульфата и хондроитин-6-сульфата. Это приводит к накоплению кератин сульфата и хондроитин-6-сульфата, главным образом в кости и роговице, вызывая системную скелетную хондродисплазию. Мукополисахаридоз IVA типа имеет вариабельные возраст начала и скорость прогрессирования. К частым симптомам относятся повышение содержания кератин сульфата в моче и крови, выраженный низкий рост, гипоплазия зуба II шейного позвонка, КДГК, кифосколиоз, вальгусная деформация коленных суставов, и помутнение роговицы. Пациенты с тяжелой формой мукополисахаридоза IVA типа редко доживают до 30 лет, в то время как пациенты с легкой формой могут жить до 70 лет и более. Заместительная ферментная терапия и лечение гемопоэтическими стволовыми клетками применяются в качестве лечения мукополисахаридозов, включая болезнь Моркио [25].
Мукополисахаридоз VI типа – лизосомальная болезнь накопления, которая затрагивает фермент, ответственный за разложение гликозаминогликанов. Частично разложенные гликозаминогликаны накапливаются в нескольких тканях, таких как верхние дыхательные пути, что приводит к развитию обструктивного апноэ. Храп, свидетельствующий об апноэ, КДГК и макроглоссия были основными клиническими находками в исследовании A. John с соавторами [30].
Синдром Gorlin-Goltz или невоидный базальноклеточный синдром – редкое аутосомно-доминантное заболевание, которое встречается с частотой 1:164000- 256000. Характеризуется множественными базально-клеточными карциномами у молодых пациентов, одонтогенными кератокистами, ладонными или подошвенными ямками, кальцификацией серпа мозга и скелетными деформациями. Этот синдром возникает из-за мутаций в гене-супрессоре опухолей PTCH1. M.M. Safronova с соавторами [29] описали двух пациентов с данным синдромом, которые имели выраженные деформации грудной клетки.
Кроме этих синдромов, есть сообщения о немногих или даже одиночных семьях с множественными врожденными аномалиями и ВДГК [20]. Некоторые из этих аномалий перечислены в таблице.
Y. Yue с соавторами [12] описали мальчика с тяжелой задержкой умственного развития, ВДГК и гексадактилией обеих стоп, у которого нашли сбалансированную, возникшую заново t (12;17) (p13.3;q21.3) транслокацию. Область разрыва обнаружена на хромосоме 17q21.3, она содержит кластер генов HOXB. Гомеобоксные (HOX) гены принадлежат к транскрипционным факторам, которые играют установленную роль в скелетном развитии. Определенные мутации в различных генах HOX (HOXA11, HOXA13, HOXD10, и HOXD13) вызывают различные пороки развития конечностей.
L. Siggberg с соавторами [6] описали отца и двух его дочерей с делецией 9q22.2q22.32. До этого было описано только 29 случаев делеций 9q22, и все они были спорадическими. Делеция у отца была возникшей заново. Все три пациента имели подобные легкие дизморфичные симптомы: антимонголоид-ный разрез глаз, узкий нос с высокой переносицей и маленькими ноздрями, широкий фильтр, ушные раковины с широким завитком и поднятыми мочками и гипоплазия ногтевых пластин на пальцах стоп. Все имели существенную дизартрию и страдали от постоянных инфекций среднего уха и верхних дыхательных путей. У отца диагностирована воронкообразная деформация грудной клетки и гипопла-зированная почка с одной стороны. У дочерей не было скелетных деформаций.
B. Xin с соавторами [17] обнаружили аутосомно-рециссивное заболевание у 11 амишей (старообрядцы, образующие генетически закрытую человеческую популяцию), проживающих в северо-восточном Огайо. Синдром характеризовался отличительным черепнолицевым дизморфизмом, скелетными аномалиями и задержкой умственного развития. Скелетные аномалии были представлены ВДГК (у 9 из 11), болезнью Шпренгеля, сращением позвонков, аномалиями количества и положения ребер, плоскостопием. Используя картирование по всему геному, авторы локализовали ген болезни на хромосоме 1q23.3-q24.1 и идентифицировали гомозиготную мутацию со сдвигом рамки считывания в трансмембранных и двуспиральных областях гена TMCO1 как причину этого аутосомно-рецессивного заболевания.
C.A. Gurnett с соавторами [15] исследовали сцепления генов в пределах генома у 13 человек с деформациями грудной клетки и у 10 здоровых членов кавказской семьи, в которой юношеский идиопатический сколиоз (ЮИС) и ВДГК наследовались по аутосомно-доминантному типу. ЮИС присутствовал у тринадцати членов семьи женского пола, а ВДГК присутствовала у трех мужчин и одной женщины. Анализ сцепления генов в пределах генома привел к пику сцепления на хромосоме 18q. Рекомбинантные гены очерчивали критическую генетическую область в интервале между SNP_A-1519369
и SNP_A-1507702, соответствуя области в 7.06 МБ (hg18: chr18:26342508-34395660). Есть несколько интересных генов-кандидатов на хромосоме 18q, включая DTNA и B4GALT7. DTNA кодирует альфа-дис-тробревин и является членом группы дистрофина.
Мышечная дистрофия Дюшена – сцепленное с X-хромосомой нервно-мышечное заболевание, вызываемое мутациями дистрофина, который часто связывается со сколиозом. Рецессивные мутации в гене B4GALT7 приводят к прогероидной форме синдрома Элерса-Данлоса и являются вероятным кандидатом на ЮИС и ВДГК. Хотя экзоны этих генов и 19 других генов-кандидатов были секвени- рованы и мутации не идентифицированы, авторы не оценивали на наличие мутаций некодирующие, регуляторные области, окружающие эти гены.
Описаны различные гены, предрасполагающие к развитию деформаций грудной клетки. Хотя деформации грудной клетки могут являться компонентами наследственных синдромов и хромосомных перестроек, у большинства пациентов с наследственной историей этой патологии генетическая причина остается неизвестной. Требуется дальнейшее выявление генов, предрасполагающих к развитию деформаций грудной клетки. Также не известна этиология спорадических случаев ВДГК и КДГК.
Таблица
Хромосомные аберрации, связанные ВДГК или КДГК
(взято из Kotzot D., Schwabegger A.H. Etiology of chest wall deformities-a genetic review for the treating physician)
Хромосомная абберация |
Клинические проявления |
Del 1q41-42 |
Диафрагмальная грыжа, гипоплазия легких, грубое лицо с полными губами, кончиком носа в форме луковицы, выступающим лбом и глубоко расположенными глазами |
Dup 1q |
Пре- и постнатальное замедление роста, сердечные дефекты, задержка умственного развития, макроцефалия или микро/брахицефалия, дизморфизм лица (высокий лоб, вдавленная носовая перегородка), морщинистая кожа, синдром Пьера Робина, легочная гипоплазия и сгибательные контрактуры |
Мозаичная трисомия 1 |
Дефекты центральной нервной системы, сердца и легких, скрещивающиеся и согнутые пальцы, дизмор-физм лица (гипертелоризм и экзофтальм) |
Del 5qter |
Легкая задержка развития, макроцефалия, колоколообразная грудь, брахидактилия, дизморфичное лицо с телекантом и повернутыми кпереди ноздрями |
Dup 8q |
Тяжелая задержка роста и умственного развития, врожденный порок сердца (особенно конотрункаль-ные аномалии), отсутствие желчного пузыря, почечные аномалии, скелетные аномалии и дизморфизм лица (гипертелоризм, широкий лоб, треугольное лицо, широкая переносица) |
Мозаичная трисомия 8 |
Сердечные, почечные и скелетные дефекты, крупные младенцы с глубокими ладонными и подошвенными складками, грубое невыразительное лицо с толстыми губами, выступающими ушами раковинами, отсутствие или гипоплазия надколенников, небно-глоточная недостаточность и легкая задержка умственного развития |
Трисомия 21 |
Сердечные и кишечные дефекты, специфическая гримаса лица с высовыванием языка, гипотония и задержка моторного развития, увеличенный риск лейкемии |
Моносомия X |
Врожденная лимфедема рук или ног, низкий рост, короткая шея, низкая линия роста волос, вальгусная деформация локтевого сустава, гипоплазия ногтей, широкая грудная клетка, бесплодие, сердечные аномалии |
Dup Xq |
Множественные врожденные аномалии, включая задержку умственного развития, низкий рост и диз-морфизмы лица (короткие глазные щели, птоз и повернутый вниз рот) |
49,XXXXY |
Задержка умственного развития, расщелина неба или расщепленный язычок, крупное лицо, радиоуль-нарный синостоз, гипогенитализм и сердечно-сосудистые дефекты, чрезвычайно бедные словесные навыки |
Тетраплоидия |
Маленький ребенок с контрактурами суставов, дизморфичное лицо и множественные врожденные аномалии внутренних органов |
Примечание: Del – делеция, dup – дупликация.