Роль наследственности в происхождении врожденных деформаций грудной клетки (обзор литературы)

Автор: Комолкин Игорь Александрович, Афанасьев Ардан Петрович, Щеголев Дмитрий Владимирович

Журнал: Гений ортопедии @geniy-ortopedii

Рубрика: Обзор литературы

Статья в выпуске: 2, 2012 года.

Бесплатный доступ

Представлен обзор литературы по вопросам наследственности воронкообразной и килевидной деформаций грудной клетки, а также генетические синдромы и хромосомные аберрации, связанные с ними.

Воронкообразная деформация грудной клетки, килевидная деформация грудной клетки, наследственность

Короткий адрес: https://sciup.org/142121543

IDR: 142121543

Текст научной статьи Роль наследственности в происхождении врожденных деформаций грудной клетки (обзор литературы)

Целью настоящего обзора литературы является обобщение сведений роли наследственности в происхождении врожденных деформаций грудной клетки.

Существует многочисленная группа врожденных аномалий развития грудино-реберного комплекса [9]. Среди врожденных деформаций грудной клетки 90 % составляют воронкообразные (ВДГК) и 8 % килевидные деформации (КДГК). Синдром Поланда, врожденная расщелина грудины и изолированные деформации ребер наблюдаются в 2 % случаев.

ВДГК встречается у 0,1-2,3 % населения [3, 14], причем у лиц мужского пола в 3-5 раз чаще [9, 14]. Предложенные теории возникновения ВДГК включают внутриматочное давление, рахит, легочную рестрикцию, аномалии диафрагмы, которые приводят к тяге назад грудины и свойственному нарушению остеогенеза и хондрогенеза. У пациентов с ВДГК биохимические исследования показали отклонения в структуре коллагена 2 типа в реберных хрящах, ненормальные уровни цинка, магния и кальция и нарушение синтеза коллагена [14]. Абальмасова Е.А., Лузина Е.В., 1976 [ссылка] акцентируют внимание на значении наследственности, как ведущего фактора в этиологии врожденных деформаций грудной клетки. Они полагают, что данная патология является проявлением врожденных системных процессов и обосновывают предположения тем, что чаще всего ВДГК имела место у детей с синдромом Марфана, дизрафи-ческим статусом, нейрофиброматозом [2].

ВДГК является обычно спорадической, хотя определенная группа семейных случаев была описана [9]. Генетический компонент обнаружили в 19-ом столетии в 2 отчетах. Впервые Coulson в 1820 г. сообщил о семье, в которой ВДГК имелась у 3 братьев. Позже Williams сообщил о 17-летнем пациенте с ВДГК, выявленной с рождения, чьи брат и отец также имели деформацию [8, 19].

По данным И.А. Комолкина [3], из 102 пациентов с ВДГК в 17 случаях (16,6 %) у родственников I степени родства выявлена деформация передней стенки грудной клетки. Однако оперативная коррекция никому из этих родственников не была выполнена в связи с незначительной степенью деформации. По данным R.E. Kelly [33], семейная история ВДГК присутствовала у 44 % (532 человека) пациентов.

Используя базу данных, D. Kotzot и A.H. Schwabegger [20] отобрали 34 семьи, имеющие более одного члена с ВДГК. Был собран семейный анамнез, составлена родословная с 4 поколениями для каждой семьи. Общее количество людей с ВДГК было 163, включая 104 мужского пола и 59 женского, приводя к соотношению лиц мужского и женского полов 1,8:1. Предположительно 14 семей имели аутосомно-доминантное наследование, 4 семьи имели аутосомно-рецессивное наследование, 6 семей имели сцепленное с X-хромосомой рецессивное наследование, 10 семей имели многофакторный тип наследования.

По данным D. Jaroszewski [11], деформации передней стенки грудной клетки встречаются с частотой 1:400 в США. ВДГК редко встречается среди афроамериканцев и латиноамериканцев. Приблизительно у 40 % пациентов с деформациями грудной клетки есть члены семьи, у которых также есть деформации.

F.L. Westphal с соавторами [26] сообщают, что деформации грудной клетки вызваны генетическими нарушениями, которые еще не выяснены. Они обследовали 1332 бразильских школьников и у 26 (1,95 %) выявили деформации грудной клетки: у 1,275 % – ВДГК, у 0,675 % – КДГК. Наличие родственников с деформациями грудной клетки отмечено у 17 (65,4 %) из этих школьников.

В настоящее время в мире существует две широко используемых экспертных системы диагностики редких генетических синдромов – POSSUM (Pictures Of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformations) и WBDD (Winter-Baraitser Dysmorphology Database). Поиск в них привел к 39 моногенным синдромам, 8 числовым хромосомным аберрациям и 44 структурным перестройкам хромосом у пациентов с деформациями грудной клетки. ВДГК и КДГК могут быть частью многих наследственных синдромов или заболеваний, связанных со спорадическими мутациями генов. Наиболее часто деформации грудной клетки встречаются при синдромах Нунана и Марфана [20].

Синдром Марфана (СМ) – заболевание соединительной ткани, наследуемое по аутосомно-доминантному типу [10, 18] с частотой в популяции 1:3000– 10000 [1]. До 30 % случаев следуют из спонтанной новой мутации. СМ вызывается мутациями в гене фибриллина-1. Мутации в этом гене вызывают чрезмерно быстрый рост длинных костей тела, приводящий к высокому росту и длинным конечностям, заметным у пациентов с СМ. Другие характерные особенности в скелетной системе при СМ (описанные как марфано-подобный фенотип) следующие: долихостеномелия, долихоцефалия, арахнодактилия, слабость суставов, сколиоз, деформации грудной клетки – воронкообразная или килевидная, высокий свод неба, аномалии прикуса. По данным исследования S. Baran c соавт. [10], ВДГК имелась у 30 % пациентов с СМ. Глазные симптомы (подвывих или вывих хрусталика, катаракта, глаукома и др.) выявляются у 80 % мужчин и 60 % женщин с СМ [1]. Пневмоторакс – частое легочное осложнение СМ. СМ связан с различными опухолями, такими как коллагеновая фиброма неба, одонтогенная кератокиста и фиброзно-мышечная дисплазия [18]. L. Martínez-Lesquereux [23] с соавторами описали левостороннюю переднюю врожденную диафрагмальную грыжу (диафрагмальную грыжу Morgagni-Larrey) как причину кишечной непроходимости у пациента с СМ.

Синдром Нунана – относительно частое клинически разнообразное и генетически гетерогенное заболевание, характеризуемое постнатально сниженным ростом, отличительным дизморфизмом лица, сердечными дефектами и различными психо-соматическими расстройствами. Другие особенности включают в себя эктодермальные и скелетные дефекты, крипторхизм, лимфатические дисплазии, тенденцию к кровотечению и в редких случаях склонность к гематологическим злокачественным опухолям. Частота встречаемости – 1:1000-2500. Синдром Нунана вызывается мутациями в генах PTPN11, SOS1, KRAS, RAF1, BRAF и MEK1 (MAP2K1), составляющих приблизительно 70 % от всех носителей синдрома [31]. К ортопедическим проблемам относятся килевидная и воронкообразная деформации грудной клетки, деформации позвоночника, вальгусная деформация локтевого сустава [20, 31].

Синдром Элерса-Данлоса – наследственное заболевание соединительной ткани, характеризуемое мягкой и гиперэластичной тонкой кожей, гипермобильными суставами, тенденцией к кровоточивости, грыжами, варикозными венами, пролапсом митрального клапана [7]. В прошлом было более 10 общепризнанных типов синдрома Элерса-Данлоса. В 1997 году исследователи предложили более простую классификацию, которая сократила число главных типов до 6 [13]. J.G. Ayres с соавторами [7] описали 20 паци- ентов с синдромом Элерса-Данлоса, у 6 из них с различными типами синдрома имелась воронкообразная деформация грудной клетки.

Нейрофиброматоз 1 типа – аутосомно-доминантное наследственное заболевание с частотой встречаемости 1:2500-3500 [22, 24]. Нейрофиброматоз 1 типа полностью пенетрантен к 8 годам. Согласно данных Национальных Институтов Здоровья США, для диагноза нейрофиброматоз 1 типа необходимо сочетание двух из следующих семи критериев: шесть или больше пятен цвета кофе с молоком, составляющих, по крайней мере, 5 мм, у пациентов пубертатного периода и 15 мм - у пациентов постпубертатного периода, множественные участки гиперпигментации в подмышечных областях, две или больше нейрофибром любого типа или одна плексиформная нейрофиброма, узлы Лиша, глиома оптических путей, костная дисплазия и наличие одного родственника первой степени с нейрофиброматозом. Ген NF1 на хромосоме 17q11.2 кодирует белок-супрессор опухоли нейрофи-бромин. Потеря этого белка связана с увеличенным риском развития опухолей [24]. Наиболее частая скелетная патология при нейрофиброматозе – сколиоз. D. Alexianu с соавторами [28] описали тяжелую гипотензию у пациента с нейрофиброматозом и ВДГК, вызванную компрессией правого желудочка грудинореберным комплексом. При нейрофиброматозе 1 типа встречается также КДГК [22].

Синдром Холта-Орама – аутосомно-доминантное заболевание с почти полной пенетрантностью и варьируемой экспрессией, вызванное мутациями гена TBX5 (12q24.1). Частота встречаемости – 1:100000. 60 % случаев являются семейными. Фенотипические признаки представлены дефектами верхних конечностей от фокомелии до незначительных аномалий большого пальца и сердечными дефектами в 50-95 % случаев; у некоторых пациентов имеются глазные дефекты и отсутствие большой грудной мышцы [16]. В редких случаях встречается ВДГК.

Синдром LEOPARD – редкое заболевание с множественными врожденными пороками. LEOPARD – акроним основных симптомов этого заболевания, включающих множественные лентиго, аномалии проводимости на ЭКГ, глазной гипертелоризм, стеноз легочного ствола, аномальные гениталии, замедление роста и нейросенсорную глухоту. Во всем мире сообщили приблизительно о 200 пациентах, но реальная встречаемость синдрома не была оценена. Аномалии грудной клетки, включая широкую грудную клетку, КДГК или ВДГК, обнаруживаются у 75 % новорожденных [27].

Несовершенный остеогенез (НО) — врожденное метаболическое заболевание кости, также известное как болезнь Лобштейна–Вролика. НО встречается с частотой 1 на 10000-20000 живых новорожденных. Заболевание характеризуется вовлечением в патологический процесс костей и мышц, вызывается дефектом в синтезе коллагена I типа, который является главным компонентом матрикса кости [4]. В некоторых случаях встречаются деформации грудино-реберного комплекса.

Синдром King-Denborough – редкий синдром, преобладает у мальчиков. Характерен крипторхизм, низкий рост, килевидная деформация грудной клетки. Эти дети также имеют типичный внешний вид лица с низко расположенными ушами, птозом, микро- гнатией, скученными зубами, антимонголоидными глазными щелями и выступающим носом. Многие из симптомов синдрома King-Denborough, такие как задержка моторного развития, сниженные сухожильные рефлексы, крыловидные лопатки и гипермобильность суставов, могут быть объяснены миопатией. Миопатия обычно прогрессирующая [21].

Синдром 3М – редкое врожденное заболевание, характеризующееся низким весом при рождении, пропорциональной карликовостью, необычными лицевыми особенностями и рентгенологическими аномалиями. Характерные лицевые особенности включают в себя относительно большую голову, выраженные лобные бугры, треугольное лицо, острый выступающий подбородок, большой нос, полные губы, густые брови и гипоплазию средней трети лица. К другим нелицевым признакам относятся короткая шея, выступающая трапециевидная мышца, квадратные плечи, деформации грудной клетки, гиперлордоз, гиперподвижность суставов, укорочение 5-ых пальцев. По данным G. van der Wal [5], в литературе было описано 34 случая, деформации грудной клетки имелись в 12 из 22 случаев.

Мукополисахаридоз IVA типа, также известный как болезнь Morquio A – редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное дефицитом лизосомального фермента N-ацетилгалактозамин-6-сульфат сульфатазы, которая катализирует этап в распаде гликозаминогликанов, кератин сульфата и хондроитин-6-сульфата. Это приводит к накоплению кератин сульфата и хондроитин-6-сульфата, главным образом в кости и роговице, вызывая системную скелетную хондродисплазию. Мукополисахаридоз IVA типа имеет вариабельные возраст начала и скорость прогрессирования. К частым симптомам относятся повышение содержания кератин сульфата в моче и крови, выраженный низкий рост, гипоплазия зуба II шейного позвонка, КДГК, кифосколиоз, вальгусная деформация коленных суставов, и помутнение роговицы. Пациенты с тяжелой формой мукополисахаридоза IVA типа редко доживают до 30 лет, в то время как пациенты с легкой формой могут жить до 70 лет и более. Заместительная ферментная терапия и лечение гемопоэтическими стволовыми клетками применяются в качестве лечения мукополисахаридозов, включая болезнь Моркио [25].

Мукополисахаридоз VI типа – лизосомальная болезнь накопления, которая затрагивает фермент, ответственный за разложение гликозаминогликанов. Частично разложенные гликозаминогликаны накапливаются в нескольких тканях, таких как верхние дыхательные пути, что приводит к развитию обструктивного апноэ. Храп, свидетельствующий об апноэ, КДГК и макроглоссия были основными клиническими находками в исследовании A. John с соавторами [30].

Синдром Gorlin-Goltz или невоидный базальноклеточный синдром – редкое аутосомно-доминантное заболевание, которое встречается с частотой 1:164000- 256000. Характеризуется множественными базально-клеточными карциномами у молодых пациентов, одонтогенными кератокистами, ладонными или подошвенными ямками, кальцификацией серпа мозга и скелетными деформациями. Этот синдром возникает из-за мутаций в гене-супрессоре опухолей PTCH1. M.M. Safronova с соавторами [29] описали двух пациентов с данным синдромом, которые имели выраженные деформации грудной клетки.

Кроме этих синдромов, есть сообщения о немногих или даже одиночных семьях с множественными врожденными аномалиями и ВДГК [20]. Некоторые из этих аномалий перечислены в таблице.

Y. Yue с соавторами [12] описали мальчика с тяжелой задержкой умственного развития, ВДГК и гексадактилией обеих стоп, у которого нашли сбалансированную, возникшую заново t (12;17) (p13.3;q21.3) транслокацию. Область разрыва обнаружена на хромосоме 17q21.3, она содержит кластер генов HOXB. Гомеобоксные (HOX) гены принадлежат к транскрипционным факторам, которые играют установленную роль в скелетном развитии. Определенные мутации в различных генах HOX (HOXA11, HOXA13, HOXD10, и HOXD13) вызывают различные пороки развития конечностей.

L. Siggberg с соавторами [6] описали отца и двух его дочерей с делецией 9q22.2q22.32. До этого было описано только 29 случаев делеций 9q22, и все они были спорадическими. Делеция у отца была возникшей заново. Все три пациента имели подобные легкие дизморфичные симптомы: антимонголоид-ный разрез глаз, узкий нос с высокой переносицей и маленькими ноздрями, широкий фильтр, ушные раковины с широким завитком и поднятыми мочками и гипоплазия ногтевых пластин на пальцах стоп. Все имели существенную дизартрию и страдали от постоянных инфекций среднего уха и верхних дыхательных путей. У отца диагностирована воронкообразная деформация грудной клетки и гипопла-зированная почка с одной стороны. У дочерей не было скелетных деформаций.

B. Xin с соавторами [17] обнаружили аутосомно-рециссивное заболевание у 11 амишей (старообрядцы, образующие генетически закрытую человеческую популяцию), проживающих в северо-восточном Огайо. Синдром характеризовался отличительным черепнолицевым дизморфизмом, скелетными аномалиями и задержкой умственного развития. Скелетные аномалии были представлены ВДГК (у 9 из 11), болезнью Шпренгеля, сращением позвонков, аномалиями количества и положения ребер, плоскостопием. Используя картирование по всему геному, авторы локализовали ген болезни на хромосоме 1q23.3-q24.1 и идентифицировали гомозиготную мутацию со сдвигом рамки считывания в трансмембранных и двуспиральных областях гена TMCO1 как причину этого аутосомно-рецессивного заболевания.

C.A. Gurnett с соавторами [15] исследовали сцепления генов в пределах генома у 13 человек с деформациями грудной клетки и у 10 здоровых членов кавказской семьи, в которой юношеский идиопатический сколиоз (ЮИС) и ВДГК наследовались по аутосомно-доминантному типу. ЮИС присутствовал у тринадцати членов семьи женского пола, а ВДГК присутствовала у трех мужчин и одной женщины. Анализ сцепления генов в пределах генома привел к пику сцепления на хромосоме 18q. Рекомбинантные гены очерчивали критическую генетическую область в интервале между SNP_A-1519369

и SNP_A-1507702, соответствуя области в 7.06 МБ (hg18: chr18:26342508-34395660). Есть несколько интересных генов-кандидатов на хромосоме 18q, включая DTNA и B4GALT7. DTNA кодирует альфа-дис-тробревин и является членом группы дистрофина.

Мышечная дистрофия Дюшена – сцепленное с X-хромосомой нервно-мышечное заболевание, вызываемое мутациями дистрофина, который часто связывается со сколиозом. Рецессивные мутации в гене B4GALT7 приводят к прогероидной форме синдрома Элерса-Данлоса и являются вероятным кандидатом на ЮИС и ВДГК. Хотя экзоны этих генов и 19 других генов-кандидатов были секвени- рованы и мутации не идентифицированы, авторы не оценивали на наличие мутаций некодирующие, регуляторные области, окружающие эти гены.

Описаны различные гены, предрасполагающие к развитию деформаций грудной клетки. Хотя деформации грудной клетки могут являться компонентами наследственных синдромов и хромосомных перестроек, у большинства пациентов с наследственной историей этой патологии генетическая причина остается неизвестной. Требуется дальнейшее выявление генов, предрасполагающих к развитию деформаций грудной клетки. Также не известна этиология спорадических случаев ВДГК и КДГК.

Таблица

Хромосомные аберрации, связанные ВДГК или КДГК

(взято из Kotzot D., Schwabegger A.H. Etiology of chest wall deformities-a genetic review for the treating physician)

Хромосомная абберация

Клинические проявления

Del 1q41-42

Диафрагмальная грыжа, гипоплазия легких, грубое лицо с полными губами, кончиком носа в форме луковицы, выступающим лбом и глубоко расположенными глазами

Dup 1q

Пре- и постнатальное замедление роста, сердечные дефекты, задержка умственного развития, макроцефалия или микро/брахицефалия, дизморфизм лица (высокий лоб, вдавленная носовая перегородка), морщинистая кожа, синдром Пьера Робина, легочная гипоплазия и сгибательные контрактуры

Мозаичная трисомия 1

Дефекты центральной нервной системы, сердца и легких, скрещивающиеся и согнутые пальцы, дизмор-физм лица (гипертелоризм и экзофтальм)

Del 5qter

Легкая задержка развития, макроцефалия, колоколообразная грудь, брахидактилия, дизморфичное лицо с телекантом и повернутыми кпереди ноздрями

Dup 8q

Тяжелая задержка роста и умственного развития, врожденный порок сердца (особенно конотрункаль-ные аномалии), отсутствие желчного пузыря, почечные аномалии, скелетные аномалии и дизморфизм лица (гипертелоризм, широкий лоб, треугольное лицо, широкая переносица)

Мозаичная трисомия 8

Сердечные, почечные и скелетные дефекты, крупные младенцы с глубокими ладонными и подошвенными складками, грубое невыразительное лицо с толстыми губами, выступающими ушами раковинами, отсутствие или гипоплазия надколенников, небно-глоточная недостаточность и легкая задержка умственного развития

Трисомия 21

Сердечные и кишечные дефекты, специфическая гримаса лица с высовыванием языка, гипотония и задержка моторного развития, увеличенный риск лейкемии

Моносомия X

Врожденная лимфедема рук или ног, низкий рост, короткая шея, низкая линия роста волос, вальгусная деформация локтевого сустава, гипоплазия ногтей, широкая грудная клетка, бесплодие, сердечные аномалии

Dup Xq

Множественные врожденные аномалии, включая задержку умственного развития, низкий рост и диз-морфизмы лица (короткие глазные щели, птоз и повернутый вниз рот)

49,XXXXY

Задержка умственного развития, расщелина неба или расщепленный язычок, крупное лицо, радиоуль-нарный синостоз, гипогенитализм и сердечно-сосудистые дефекты, чрезвычайно бедные словесные навыки

Тетраплоидия

Маленький ребенок с контрактурами суставов, дизморфичное лицо и множественные врожденные аномалии внутренних органов

Примечание: Del – делеция, dup – дупликация.

Статья научная