Роль полиморфизма генов тромбофилии в развитии осложнений беременности родов у женщин Республики Бурятия

Губарь Т. К., Алексеева Л. Л., Стуров В. Г. Роль полиморфизма генов тромбофилии в развитии осложнений беременности родов у женщин Республики Бурятия // Вестник Бурятского государственного университета. Медицина и фармация. 2019. Вып. 1. С. 31-38.

Под тромбофилией понимают наследственные или приобретенные аномалии в системе гемостаза, предполагающих к развитию тромбоза [2].

Женщины с приобретенной и наследственной тромбофилией находятся в группе повышенного риска по развитию тромботических и гестационных осложнений: синдром потери плода, тяжелой преэклампсии, отслойки хориона, тромбоза во время беременности и в послеродовом периоде. Кроме того, различного рода тромбоэмболические осложнения остаются одной из ведущих причин материнской смертности в большинстве экономически развитых стран Европы и Азии [4, 1].

При тромбофилиях создаются условия для нарушения процессов имплантации, плацентации, роста плода, развивается системная эндотелиальная дисфункция, активизируется противоспалительный ответ и формируется прокоагуляци-онный потенциал свертывающей системы крови [2].

По данным авторов наличие тромботических дефектов увеличивает риск развития осложнений при беременности в 3-8 раз [6, 7].

В тоже время, сведения о распространенности и клинической значимости полиморфизмов и мутаций генов тромбофилии не всегда однозначны. Это обусловлено и различиями в общепопуляционной частоте полиморфизмов в генах тромбофилии в географических районах и синергизмом врожденных и приобретенных дефектов гемостаза [6].

Цель исследования : Установить наличие или отсутствие различий по частоте встречаемости генных дефектов в системе гемостаза и их взаимосвязь с возникновением акушерских осложнений в разных этнических группах.

Материалы и методы исследования:

Для реализации поставленной цели были обследованы 96 женщин (средний возраст 29,4±4,6 лет). В 1-ю группу вошли — женщины бурятской национальности, проживающие с сельской местности (n=20), во 2-ю группу — женщины бурятской национальности, проживающие в городе (n=26), и в группу сравнения вошли женщины русской этнической группы, также прошедшие обследование на полиморфизм генов тромбофилии (n=50).

Во всех группах методом аллель специфичной полимеразной цепной реакции (асПЦР) с последующей детекцией методом электрофореза в 3%агаровом геле проводили определение полиморфизмы генов тромбофилии: F2 20210 А/G, F5 1691 A/G, F7G/G, FGBG/G, ITGA2 (α2-интегрин)C/C, ITGB (β3интегрин)C/C,РАI–1 (SERPINC-1) 5G/4G, MTHFR677C>T, MTHFR1298A>G, MTR2756 A>G, MTRR 66A>G.

Работа выполнена на базе акушерско-гинекологической клиники медицинского центра «Диамед», г. Улан-Удэ. Выполнение настоящего исследования проводилось на основании положительного решения госпитального этического комитета и после получения письменного информированного согласия обследуемых пациентов.

Результаты исследование и их обсуждение:

Средний возраст составил в 1-й группе 30±4,1 лет, во 2-й группе 30,35±1,25 лет, в 3-й группе 30,45±2,35 лет. Образование высшее в 1-й группе 30%, во 2-й группе 93,4%, в 3-й группе 92%.

Паритет обследованных женщин представлен в таблице 1.

Таблица 1

Число беременностей у женщин	1 группа (n=20)		2 группа (n=26)		3 группа (n=50)
	Абс. знач.,N	Отн. показ., %	Абс. знач., N	Отн. показ., %	Абс. знач.,N	Отн. показ., %
1	5	25%	9	34,6%	19	38%
2	1	5%	4	15,4%	10	20%
3	3	15%	3	11,5%	12	24%
4	4	20%	5	19,2%	5	10%
5	2	10%	3	11,5%	3	6%
6	1	5%	2	7,7%	1	2%
7 и более	4	20%	-		-	-
Всего	76	100%	73	100%	116	100%

Паритет обследованных пациенток (n=96)

При обследовании установлено, что всего у пациенток 1-й группы было 76 беременностей (на 1 женщину — 3,8 беременности), во 2-й группе 73 беременности (на 1 женщину — 2,8 беременности), в 3-й группе — 116 беременностей (на 1 женщину 2,32 беременности)

В 3-й группе больше процент первобеременных 38 % — по сравнению с 1-й группой 25% и 2-й группой — 34,6%.

В таблице 2 представлены исходы предыдущих беременностей у обследованных женщин.

Таблица 2

Исходы предыдущих беременностей (акушерский анамнез) пациенток n=96)

Исходы беременностей	1 группа (n=20)		2 группа (n=26)		3 группа (n=50)
	Абс. знач., N	Отн. показ., %	Абс. знач, N	Отн. показ., %	Абс. знач.,N	Отн. показ., %
Всего беременностей	76	100%	73	100%	116	100%
Роды в анамнезе: преждевременные своевременные	3 24	3,9% 31,6%	4 20	5,5% 27,4%	6 25	5,2% 23,2%
Артифициаль-ные аборты	26	34,2%	22	30,1%	19	16,4%
Один самопроизвольный аборт в анамнезе	6	7,9%	7	9,6%	20	17,2%

Два и более самопроизвольных аборта в анамнезе	4	5,2%	4	5,5%	12	10,3%
Одна неразви-вающаяся беременность в анамнезе	5	6,6%	5	6,8%	6	5,2%
Две и более неразвиваю-щихся беременности    в анамнезе	3	3,9%	2	2,7%	7	6%
Первая беременность	5	6,5%	9	12,3%	19	16,4%

При анализе паритета обследованных женщин установлено, что всего у пациенток 1 группы было 76 беременностей, у пациенток 2-й группы — 73 беременности, в 3-й группе 116.

Паритет: В 1-й группе — 1,2 беременности с благоприятным исходом на 1 женщину, многорожавшие составили 30%, неудачные попытки вынашивания беременности составили 0,9 на 1 женщину. Во 2-й группе выношено беременностей удачно 0,77, в этой группе первобеременные составили 50%, неудачные попытки вынашивания беременности 0,69 на 1 пациентку. В 3-й группе 0,5 беременности с благоприятным исходом, первобеременные составили 38%, репродуктивные потери на 1 женщину в среднем — 0,9.

Структура экстрагенитальной патологии представлена на рисунке 1.

Рисунок 1 Структура экстрагенитальной патологии

р ≥0,005

Гинекологическая патология представлена в 1 — й группе в 25% — миома матки, НМЦ в анамнезе у 10%; во 2-й группе миома матки у 30,7%; НМЦ у 23%, хронический эндометрит у 7,6%; в 3-й группе миома матки у 20%, НМЦ у 2%, НГЭ у 4%.

Осложнения гравидарного периода у контингента обследованных пациенток проиллюстрировано на рисунке 2.

Рис. 2. Осложнения беременности. ( р ≥0,005)

Анализ исходов родов

Осложнения со стороны матери и плода были следующими:

В 1-й группе преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты 5%, преэкламсия — 5%, СЗРП — 10%, ФПН 20%. Средний гестационный возраст на момент родов — 36,94±0,27 г. Вес плодов — 3040±145 г. Средний объем кровопотери — 223±65.9 мл.

Во 2-й группе преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты — 7,6%, СЗРП — 7,6%, преэкламсия 3,8%, вызванная беременностью гипертензия — 11,5%. Вес плодов — 2737± 761,1 г. Средний гестационный возраст — 36,28±0,36 г. Средний объем кровопотери — 221±56,33 мл.

В 3-й группе преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты — 2%, ФПН — 14%, СЗРП — 8%, преэкламсия 4%, вызванные беременностью гипертензия 10%, антенатальная гибель плода — 2%. Средний гестационный возраст — 34,38±0,57 г. Средний объем кровопотери 3,133±295 г.

Результаты тестирования на наличие полиморфизма в генах F2, F5, F7, FGB, ITGA2 — α2интегрин, ITGB — β3интегрин не выявлено достоверных отличий (p>0,5).

В качестве неблагоприятных рассматривались аллельные полиморфизмы генов системы гемостаза и данные по носительству указанных генотипов представлено в табице 3.

Полиморфизмы генов системы гемостаза

Таблица 3

Группы исследования	Генотип
PAI — 1 5G/4G
	5GG	5G4G	4G4G	5G4G+4G4G
Группа 1 (п=20)	--	18(90%)	2(10%)	20(100%)
Группа 2(п=23)	6 (23%)	16(61,5%)	4(15,3%)	20(76,8)
Группа 3 (п=50)	10(20%)	12(24%)	28(56%)	40(80%)
MTHFR 677C> T
	CC            \	CT              \	TT	CT+TT

Группа 1(п=20)	8(40%)	10(50%)	2(10%)	12(60%)
Группа 2(п=26)	16(61,6%)	10(38,4%)	-------	10 (38,4%)
Группа 3(п=50)	14(28%)	20(40%)	16(32%)	36(72%)
MTHFR 1298A >G
	AA	AG	GG	AG+GG
Группа 1(п=20)	8(40%)	10(50%)	2(10%)	12(60%)
Группа 2(п=26)	14(53,8%)	8(30,7%)	4(15,3%)	12(46%)
Группа 3(п=50)	16(28%)	20(40%)	14(32%)	34(72%)
MTR2756A > G
	AA	AG	GG	AG+GG
Группа 1(п=20)	12(60%)	6(30%)	2(10%)	8(40%)
Группа2(п=26)	14(53,8%)	8(30,7%)	4(15,3%)	12(46%)
Группа3(п=50)	30(60%)	16(32%)	4(8%)	20(40%)
MTRR 66A>G
	AA	AG	GG	AG+GG
Группа1(п=20)	4(20%)	16(80%)	--	16(80%)
Группа 2 (п=26)	16(61,5%)	8(30,7%)	2(7,7%)	10(38,4%)
Группа 3 (п=50)	14(28%)	26(52%)	12(24%)	38(76%)

Условные сокращения : РАI (SERPIN — 1) антагонист тканевого активатора плазминогена, MTHFR — метилентетрагидрофосфатредуктаза, MTR — метионин-редуктаза, MTRR — метионинсинтаз-редуктаза.

Процент патологической позитивности по полиморфизмам генов фолатного цикла составил: 1 группе — 30% патологические гомозиготы, 2 группе — 38% патологические гомозиготы, 3 группе — 96% патологические гомозиготы.

По гену MTHFR(С677Т), регулирующий метаболизм фолиевой кислоты в 1 группе — 10%, 2-й группе — отсутствуют, 3 группе — 32%.

Ген MTRR(66А>C), регулирующий метаболизм витамина В12: 1 — группа — 10%, 2-я группа — 7,6%, в 3-й группе — 24%

Патологические гомозиготы по гену SERPINC-1 (PAI-1 5G/4G): в 1-й группе — 10%, во 2-й группе — 15%, 3-й группе — 56%.

Динамика изменения плазменной концентрации гомоцистеина представлена на рисунке 3.

Средний уровень концентрации гомоцистеина в 1 — группе составляет — (6,8 ±1,4 мкМоль/л), во 2 — группе — (4,7 ±1,6 мкМоль/л) в 3 — группе (4,68 ±1,65 мкМоль/л). В 1-й группе показатель гомоцистеина выше, возможно это связано с особенностями питания, так как сюда входят женщины бурятской этнической группы, проживающие в сельской местности.

Рис. 3. Показатели гомоцистеина

Выводы. В соизмеримых по возрасту и социальному статусу группах обследуемых, частота развития осложнений беременности не имеет значимых различий, хотя частота встречаемости патологических генотипов больше в группе европейской популяции, что согласуется с данными зарубежной литературы о высоком проценте бессимптомного носительства гетерозиготных полиморфизмов в гене PAI-1 (5G/4G) среди европейской популяции (до 41,7%) [9].