Роль противовоспалительной терапии в лечении острого и хронического простатита. Особенности инновационной молекулы кетопрофена. Обзор литературы

The role of anti-inflammatory therapy in the treatment of acute and chronic prostatitis. Features of innovative Ketoprofen molecule. Literature review

N.G. Kulchenko1, E.V. Yatsenko2

Простатит является наиболее распространенным урологическим заболеванием у взрослых мужчин моложе 50 лет и третьим по частоте урологическим диагнозом у мужчин старше 50 лет [1]. Согласно статистическим данным каждый второй мужчина испытывает хотя бы раз симптомы, характерные для простатита в течение жизни [1-3]. Распространенность хронического простатита в мире колеблется от 2,2% до 9,7% [4]. В США хронический простатит является причиной около 8% всех визитов к урологу и 1% всех посещений врача общей практики [5]. Около 5%-12% бесплодных мужчин имеют в анамнезе воспаление мочеполовых органов, включая и предстательную железу (ПЖ) [1].

Мы проанализировали научные данные, доступные в профессиональных источниках, в отношении болевого синдрома, ассоциированного с неонкологическим поражением ПЖ, и методов его устранения.

Большая часть пациентов с установленным диагнозом простатита относятся к категории IIIa и IIIb (согласно классификации Американского Национального Института Здравоохранения (NIH USA). Как правило, у таких мужчин не удается выявить патогенные микроорганизмы в секрете ПЖ, а преобладающей жалобой является болевые ощущения в промежности, над лоном, в паху, в пояснично-крестцовой области, без четкой локализации, продолжающиеся более 3 месяцев, что может быть расценено как синдром хронической тазовой боли (СХТБ). По данным китайских исследователей синдром хронической тазовой боли при хроническом простатите составляет около 90-95% [6]. Интенсивность и характер боли зависят от многих факторов: возраст, особенности заболевания, индивидуальный болевой порог чувствительности [7]. Болевой синдром, продолжающийся длительное время, нарушения мочеиспускания и сексуальной жизни способствуют возникновению «порочного круга», серьезно влияющего на качество жизни пациента.

При простатитах, как остром, так и хроническом, патогенез боли носит двойной характер:

• •    ноцицептивные боли;

• •    нейрогенные боли.

Ноцицептивные болевые ощущения появляются, как правило, при воспалении, локальной ишемии. При воспалении происходит активация клеточного и гуморального иммунитета с высвобождением биологически активных веществ, арахидоновой кислоты, циклоксиге-назы (ЦОГ), отвечающей за выработку простагландинов и тромбоксана, лейкотриенов, которые вызывают раздражение болевых рецепторов, формируют и поддерживают болевые ощущения [7].

Стимуляция болевых рецепторов приводит к высвобождению безмиелиновыми нервными волокнами нейропептидов (нейрогенный характер боли). L.J. Miller и соавт. обнаружили существование биомаркеров, коррелирующих с уровнем боли при хроническом простатите и синдроме хронической тазовой боли. Было установлено, что нейротрофин – белок, входящий в группу факторов роста нервов, – играет основополагающую роль медиатора боли и усилителя нейрогенного воспаления. У мужчин с длительно существующим хроническим простатитом в анамнезе в 5 раз чаще выявляются неврологические заболевания (например, мигрень, болезнь позвоночного диска и т.д.) и такие симптомы, как онемение или покалывание в конечностях [8].

Существуют определенные стандарты лечения хронического простатита с использованием препаратов первой линии (таких, как антибиотики, альфа-блока- торы). Однако многие пациенты отмечают сохранение болевого синдрома длительное время даже после окончания лечения [6]. Поэтому в связи с широкой распространенностью заболеваний ПЖ поиск альтернативных методов лечения является актуальным направлением в медицине.

Так как именно боль доставляет больше всего страданий мужчинам с заболеваниями ПЖ, доводящая пациента до депрессии, сексуальной дисфункции, снижения самооценки и общего качества жизни, то обезболивающие препараты входят в стандарты лечения большинства категорий простатитов: и острого, и хронического бактериального, и синдрома хронической тазовой боли.

Для купирования болевого синдрома при простате наиболее широко используется фармакологическая группа препаратов – нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), которые обладают и анальге-зирующим, и противовоспалительным свойствами [7]. Наиболее известными НПВС, применяемыми в урологической практике, являются кетопрофен, ибупрофен, диклофенак. Основное фармакологическое действие препаратов этой группы является неселективное ингибирование ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, за счет чего достигается периферический обезболивающий эффект [5]. НПВП назначаются длительно с предпочтением ректальных форм, снижая тем самым вероятность неблагоприятных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при пероральном приеме [5].

Результаты мета-анализа T. Anothaisintawee и соавт. показали, что использование НПВС эффективно на 80% в лечении хронического простатита и купировании синдрома хронической тазовой боли по сравнению с плацебо (относительный риск: 1,8; 95% Ди 1,2–2,6) [10].

V. Magri и соавт. зафиксировали, что применение альфа-блокаторов в сочетании с НПВС у больных хроническим простатитом и синдромом хронической тазовой боли приводило к уменьшению болевых ощущений и улучшению качества жизни [11]. Авторы утверждают: «Несмотря на то, что каждый из этих препаратов имеет определенные побочные эффекты, а длительное применение НПВС ограничено профилем побочных эффектов, мультимодальный терапевтический режим терапии хронического простатита является наиболее рациональным, чем использование препаратов по отдельности» [11].

Китайские исследователи отметили снижение боли, улучшение качества мочеиспускания и жизни при использовании ибупрофена в течении 6 недель у пациентов с хроническим простатитом [12].

Заслуживает внимание исследование A. Del Rosso и соавт. [13], целью которого было определение возможности сочетания НПВС с антибактериальной терапией для нормализации уровня простатспецифического антигена (ПСА) при отрицательных биопсиях ПЖ. Авторы обследовали мужчин (n=31) с показателями ПСА 4-10 нг/мл. После выполненной биопсии железы больные получали 1000 мг ципрофлоксацина ежедневно в течение 15 дней в сочетании со 100 мг кетопрофена, вводимого ректально. Определение ПСА повторяли через две недели после лечения. У 19 пациентов (61%) отмечалось стойкое снижение уровня ПСА после терапии. Значения ПСА в пределах нормы было у 5 пациентов (16%). Исследователи сделали выводы, что повышенные значения ПСА можно расценить как обусловленные хроническими воспалительными процессами в ПЖ. Сочетание терапии кетопрофеном и антимикробными препаратами позволяет не только купировать воспаление и болевой синдром, но и, вследствие этого нормализовать ПСА и избежать ненужных биопсий у пациентов с ПСА «серой зоны» [13].

Проанализировав различные НПВС, представленные в России, мы заинтересовались препаратом под торговым наименованием «ОКИ». Он представляет собой кетопрофена лизиновую соль и выпускается в виде гранул для приготовления раствора для приема внутрь и в виде ректальных суппозиториев, сожержа-щих160 мг кетопрофена. Комбинация кетопрофена с лизиновой солью значительно усиливает фармакокинетические свойства препарата с сохранением его хорошей переносимости. «ОКИ» – лизиновая соль кетопро

Таблица 1. Механизм действия «ОКИ» – кетопрофена лизиновой соли [14]

Table 4. The mechanism of action of «OKI» – ketoprofen lysine salt

Действие Act	Периферическое Peripheral	Центральное Central
Сниженная продукция простагландинов Reduced prostaglandin production	Х	Х
Сниженная продукция лейкотриенов Reduced leukotrienes production	Х
Стабилизация лизосомальных мембран Stabilization of lysosomal membranes	Х
Сниженная продукция брадикинина Reduced bradykinin production	Х
Модификация G-белка и других нейроактивных веществ Modification of G-protein and other neuroactive substances	Х	Х

фена характеризуется противовоспалительными, обезболивающими и жаропонижающим свойствами, быстрым началом действия и хорошей переносимостью [14]. «ОКИ» уменьшает боль за счёт мощного противовоспалительного эффекта, что является его общим свойством с другими НПВС, и связано с ингибированием циклооксигеназы и частично липоксигеназы (рис. 1). Сочетание кетопрофена с аминокислотой лизином привело к улучшению фармакокинетических свойств молекулы (табл. 1) [14], благодаря чему у «ОКИ» наблюдается двойной механизм обезболивающего эффекта:

• •    периферический (блокирование высвобождения медиаторов воспаления);

• •    центральный (уменьшение афферентной сигнализации в рецепторах, сообщающих о боли в ЦНС и снижение центральной чувствительности).

Содержание лизиновой соли в «ОКИ» улучшает растворимость кетопрофена в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), что облегчает транспорт вещества через слизистую в кровоток, тем самым обеспечивая высокие концентрации активного вещества в очаге воспаления и быстроту наступления эффекта почти в 4 раза, в сравнении с обычным кетопрофеном. По данным L. Brandolini и соавт. содержание молекулы L-лизина в кетопрофене оказывает гастропротекторное действие из-за его специфической способности регулировать га-стропротекторные белки и противодействовать вызванному НПВС окислительному стрессу [14]. Благодаря быстрой абсорбции из ЖКТ, «ОКИ» обладает высоким профилем безопасности по сравнению с другими НПВС производных пропионовой и фенилуксусной кислоты. Поэтому «ОКИ» возможно использовать как перорально, так и ректально более длительные сроки. Ре-

Простатит prostatitis

Синтез арахидоновой кислоты synthesis of arachidonic acid

Расстройства эякуляции Disorders ejaculation

Боль в тазовой области

Pelvic pain

Простагландины Е, простациклины, тромбоксан

Prostaglandins E, prostacyclins, thromboxane циклооксигеназа cyclooxygenase _____4________

Лейкотриены

Leukotrienes липоксигеназа lipoxygenase

Воспаление

Inflammation

Нарушение мочеиспускания

Impaired urination

«ОКИ* - кетопрофен лизиновая соль

OKI - ketoprofen lysine salt

Блокатор циклооксигеназы 1,2

1,2 cyclooxygenase blocker

Рис. 1. Механизм действия «ОКИ» - Кетопрофен лизиновая соль

Fig. 1. The mechanism of action of «OKI» - Ketoprofen lysine salt

зультаты исследования G. Carlucci и соавт. демонстрирует высокую физико-химическую совместимость между кетопрофен лизиновой солью и рядом лекарственных веществ: спазмолитики, витамины, стероидные противовоспалительные, местные анестетики [15]. Все это делает возможным применение «ОКИ» одновременно с несколькими фармакологическими группами препаратов в лечении заболеваний предстательной железы.

Кетопрофен лизиновая соль уже широко используется с целью купирования боли в различных отраслях медицины [16,17].

G. Cossellu и соавт. провели сравнение влияние кетопрофена лизиновой соли и парацетамола/ацетамино-фена на восприятие боли при стоматологических вмешательствах (n=151) [18]. Уровень болевых ощущений авторы регистрировали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Результаты этого исследования показали, что на фоне использования кетопрофена лизиновой соли пациенты отмечали достоверно меньшую боль в течение всего периода лечения по сравнению с другим препаратом (р < 0,05) [18].

В другом исследовании оценивалась эффективность однократного применения парацетамола (12 мг/кг), кетопрофена лизиновой соли (сашет 40 мг) по сравнению с плацебо в купировании острого болевого синдрома у детей в возрасте 6-12 лет (n=97) [19]. Через 1 час после приема кетопрофена лизиновой соли субъективно аналгезирующий эффект отметили 55% пациентов, после использования парацетамола снижение боли было у 44% человек, на фоне плацебо – 22% (p= 0,0156). По наблюдениям родителей этих детей хорошее самочувствие через 1 час наблюдалось после приема кетопрофена лизиновой соли у 61% человек, после применения парацетамола – у 59% человек, на фоне плацебо – 25% (p= 0,0016). Таким образом, наблюдение зарубежных авторов демонстрирует успешное, безопасное и эффективное использование кетопрофена в соединении с лизиновой солью в снижении болевого синдрома [19].

Доказана высокая эффективность кетопрофена лизиновой соли в лечении заболеваний опорно-двигательной системы по сравнению с другими НПВС (дикло-феннак и ибупрофен) [20]. Результаты мультицентрового двойного слепого исследования (n=165) показали, что через 7 дней использования НПВС отмечалось снижение боли в два раза у 78% пациентов принимавших кетопрофен лизиновую соль (50мг/сут 3 раза) против 58% больных использовавших ибупрофен (p<0,05) (рис. 1) [20].

Особенно высокий анальгетический эффект достигается при парэнтеральном применении кетопрофена лизиновой соли. Было зарегистрировано полное исчезновение боли через 15 минут при введении внутримышечно 100 мг кетопрофена лизиновой соли у 92% пациентов по сравнению с 84% людьми, которые использовали диклофенак (75 мг внутримышечно) (p<0,001) [20].

Другие авторы также отмечают улучшение качества жизни, стойкое снижение интенсивности боли и выраженности вертебрального синдрома на фоне использования Кетопрофена лизиновой соли. На основании своих наблюдений исследователи рекомендуют длительно (не менее двух недель) использовать Кетопрофен лизиновую соль для лечения неспецифических болей в пояснице [21].

Наблюдение российских ученых демонстрирует успешное длительное использование кетопрофена лизиновой соли в купировании болевого синдрома [22]. В исследование были включены 3349 больных с заболеваниями или травмами органов опорно-двигательного аппарата (преимущественно дорсопатией и остеоартрозом) [22]. По данным А.Е. Каратаева и соавт. лекарственную форму кетопрофена лизиновой соли возможно длительно использовать из-за его безопасности и высокой эффективности, особенно у пациентов с хроническим болевым синдромом [22]. Аналогичные результаты были получены итальянскими исследователями в сравнении использования кетопрофена с диклофенаком и ибупрофеном в лечении острой и хронической боли, как ревматического, так и травматического происхождения [23].

Таким образом, «ОКИ» – Кетопрофен лизиновая соль имеет дополнительные преимущества перед кето-профеновой кислотой и другими НПВС, обладая более благоприятным фармакокинетическим профилем и повышенной безопасностью, благодаря высокой абсорбции и хорошей желудочной переносимости. «ОКИ» возможно использовать в лечении всех категорий простатитов, так как препарат воздействует на основные звенья патогенеза этого заболевания.

Появление новых модифицированных препаратов, таких как – «ОКИ» существенно расширяет возможности лечения заболеваний ПЖ.

ВЫВОДЫ

• 1.    «ОКИ» – Кетопрофен лизиновая соль является инновационным препаратом НПВС зарегистрированным в 2010 г.

• 2.    «ОКИ» – Кетопрофен лизиновая соль является наиболее эффективным среди НПВС производных пропионовой кислоты.

• 3.    Благодаря улучшенной формуле, «ОКИ» – Кетопрофен лизиновая соль является безопасным для желудочно-кишечного тракта, поэтому при необходимости назначения длительной терапии НПВС «ОКИ» представляется наиболее перспективным.

• 4.    За счет выраженного аналгезирующего и противовоспалительного эффекта «ОКИ» возможно использовать как самостоятельный препарат, так и в сочетании с препаратами других фармакологических групп в мультимодальной терапии хронического и острого простатита, а также синдрома хронической тазовой боли.

ЛИТЕ РАТУPA/REFERENCE S

Вклад авторов:

Кульченко Н.Г. – составление дизайна обзора, обобщение и написание выводов

Яценко Е.В. – написание текста обзора