Роль воспаления в патогенезе ишемической болезни сердца

Воспаление — самый распространенный типовой патологический процесс, лежащий в основе большинства болезней человека. В патогенезе атеросклероза и обострения ИБС роль основного звена отводят воспалительной реакции. Воспалительный процесс развивается на: местном уровне, что определяется базисными механизмами воспалительный ответ (СВО).

воспаления,

и системном —системный

Системное воспаление — это типовой, мультисиндромный, фазоспецифичный патологический процесс, развивающийся на организменном уровне и характеризующийся тотальной воспалительной активностью эндотелиоцитов, плазменных факторов, клеток крови и соединительной ткани, а также микроциркуляторными расстройствами в жизненно важных органах и тканях с развитием полиорганной недостаточности [3].

Воспалительная реакция сопровождается увеличением [Н+] и, соответственно снижением рН в клетках и межклеточной жидкости — развитием ацидоза. Причиной метаболического ацидоза является накопление в очаге воспаления избытка недоокисленных соединений.

Основными механизмами развития метаболического ацидоза являются:

• •    образование большого количества «кислых» продуктов изменённого метаболизма вследствие активации гликолиза (что сопровождается накоплением избытка молочной и пировиноградной кислот), усиления протеолиза и липолиза (с накоплением избытка аминокислот, высших жирных и кетоновых кислот);

• •    нарушение оттока из очага воспаления продуктов как нормального, так и нарушенного обмена веществ. Последнее особенно выражено в связи с замедлением оттока венозной крови и развитием стаза в очаге воспаления; — «истощение» щелочных буферных систем (бикарбонатной, фосфатной, белковой и других) клеток и межклеточной жидкости, которые на начальном этапе воспаления нейтрализуют избыток кислых соединений [10].

Последствия метаболического ацидоза в очаге воспаления приведены на рис. 1.

Хроническое системное воспаление — это мультисиндромный патологический процесс, развивающийся при системном повреждении и характеризующийся тотальной воспалительной реактивностью эндотелиоцитов, плазменных и клеточных факторов крови, соединительной ткани, а на заключительных этапах — и микроциркуляторными расстройствами в жизненно важных органах и тканях [13].

Рис. 1.

Эффекты ацидоза в очаге воспаления [10].

Медиаторы воспаления

Клеточные

Плазменные

• •    Синтезируются в клетках

• •    Высвобождаются в очаге воспаления; как правило, в активированном состоянии

• •    Синтезируются в клетках

• •    Высвобождаются в плазму крови и/или межклеточную жидкость в неактивном состоянии

• •    Активируются непосредственно в очаге воспаления

Медиаторы воспаления представляют собой биологически активные вещества, образующиеся в процессе самого воспаления и обеспечивающие межклеточную коммуникацию. Все медиаторы воспаления и их неактивные предшественники образуются в различных клетках организма.

Тем не менее, условно их подразделяют на клеточные и плазменные (рис. 2).

Рис. 2.

Виды медиаторов воспаления [10].

Клеточные медиаторы высвобождаются в очаге воспаления уже в активированном состоянии непосредственно из клеток, в которых они синтезировались и накопились (обычно из внутриклеточных везикул или гранул). Плазменные медиаторы также образуются в клетках, но выделяются в межклеточную жидкость, лимфу и кровь не в активном состоянии, а в виде предшественников. Эти вещества активируются под действием различных промоторов, преимущественно в плазме крови. После этого они становятся физиологически активными и действуют в тканях [10].

В зависимости от воздействия на воспалительный процесс цитокины подразделяются на две группы — провоспалительные (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа, ИЛ-12) и противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-в). Провоспалительные цитокины — важный и хорошо изученный класс биологически активных веществ, оказывающих иммунорегуляторное ипровоспалительное действие [3].

Клеточные медиаторы воспаления. К клеточным медиаторам воспаления относят биогенные амины, нейромедиаторы, нейропептиды, цитокины, лейкокины (факторы, секретируемые лейкоцитами), активные формы кислорода (и вещества их генерирующие, например, оксид азота), производные ВЖК и липидов (липидные медиаторы), нуклеотиды и нуклеозиды (рис. 3).

Рис. 3.

Основные классы клеточных медиаторов воспаления [10].

гладкомышечных клеток

Обеспечивают регуляцию:

• тонуса и проницаемости стенок микрососудов

• кровотока в них

• системы гемостаза

• эмиграции лейкоцитов и фагоцитоза

• деления и созревания в стенке микрососудов

• развитие ишемии тканей

• регуляцию эмиграции лейкоцитов и фагоцитоза

• лабилизацию мембран лизосом лейкоцитов клеток

При атеросклерозе отмечается повышение экспрессии молекул адгезии VCAM-1на эндотелиоцитах, что под влиянием провоспалительных хемоаттрактантов приводит к миграции моноцитов винтиму артерий и последующей их трансформации в пенистые клетки. Т-лимфоциты также мигрируют, выделяя цитокины, усиливающие локальное воспаление. После формирования бляшки постоянное взаимодействие лимфоцитов и макрофагов поддерживает воспалительный процесс.

Известно, что цитокины оказывают разнонаправленные регуляторные влияния на атеросклеротический процесс. Так, провоспалительные цитокины (ФНОα, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8) рассматриваются как атерогенные, а противовоспалительные цитокины (ИЛ-4 и ИЛ-10) — как антиатерогенные медиаторы.

У больных ИБС воспаление представляет собой нелокальный процесс, ограниченный зоной атеросклеротического поражения сосудистой стенки, воспалительные реакции имеют системный характер, сопровождаясь повышением в крови уровня маркеров и медиаторов воспаления [3].

Роль лейкоцитов в патогенезе ИБС и инфаркта миокарда. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что лейкоцитоз является таким же независимым фактором риска ИБС, как увеличение содержания общего холестерола, глюкозы (сахарный диабет), повышенное артериальное давление, курение и избыточная масса тела. Показано, что вызванный спленэктомией лейкоцитоз у мышей с гипергликемией и экспериментальным инфарктом миокарда (ИМ) ассоциируется с увеличением на 43% площади некротизированного участка миокарда в сравнении с животными без удаления органа. В опытах на мышах с экспериментально вызванным ИМ установлено, что ингаляция воздуха, загрязненного твердыми частицами, содержащими ванадий, никель и железо, сопровождается увеличением содержания макрофагов и секреции ими цитокинов. Усугубляется течение заболевания. Так, на фоне трехкратного увеличения в крови содержания клеток площадь ИМ возрастала в 5 раз [2].

Высокая концентрация маркеров системного воспаления ассоциирована с усугублением атеросклероза и развитием его осложнений. Повышенная продукция провоспалительных цитокинов способствует усилению адгезии лейкоцитов сосудистым эндотелием, стимулирует захват липопротеинов низкой плотности макрофагами, обусловливает развитие острого воспаления в основании атеромы, ее дестабилизацию, вазоконстрикцию, тромбообразование и окклюзию коронарных артерий. Все это лежит в основе острого коронарного синдрома (ОКС) [12].

Высокая концентрация маркеров системного воспаления ассоциирована с усугублением атеросклероза и развитием его осложнений. Повышенная продукция провоспалительных цитокинов способствует усилению адгезии лейкоцитов сосудистым эндотелием, стимулирует захват липопротеинов низкой плотности макрофагами, обусловливает развитие острого воспаления в основании атеромы, ее дестабилизацию, вазоконстрикцию, тромбообразование и окклюзию коронарных артерий. Все это лежит в основе острого коронарногосиндрома.

ИЛ-6 играет особую роль в патогенезе атеросклероза. Этот цитокин, по данным современных авторов, имеет значение для раннего прогнозирования высокого риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий, является показателем тяжести течения заболеваний сердца и маркером высокого риска смерти от инфаркта миокарда.

При воспалении последовательно секретируются ФНО-а, ИЛ-1в и ИЛ-6. Затем ИЛ-6 начинает ингибировать секрецию ФНО-а и ИЛ-ip, активировать продукцию печенью белков острой фазы воспаления и стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, что способствует регуляции воспалительного процесса, в связи с чем ИЛ-6 можно рассматривать и как провоспалительный, и как противовоспалительный цитокин. Основное действие ИЛ-6 связано с его участием в качестве кофактора при дифференцировке В-лимфоцитов, их созревании и преобразовании в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины.

Помимо этого, ИЛ-6 способствует экспрессии рецептора ИЛ-2 на активированных иммуноцитах, а также индуцирует производство ИЛ-2 Т-клетками. Данный цитокин стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и реакции гемопоэза.

Заключение. Остается до конца не изученным значение провоспалительного цитокина ИЛ-2, продуцируемого Т-лимфоцитами. Имеются данные, указывающие на прямое участие ИЛ-2 в ассоциации с СРБ в провоцирующем механизме развития ОКС. По другим источникам, повышение концентрации растворимых рецепторов ИЛ-2 в крови имеет независимое прогностическое значение агрессивного клинического течения дилатационной кардиомиопатии и превышает их уровень в крови больных ИБС в сравнительном исследовании [12].