Роль воспаления в развитии кардиоваскулярной патологии: фокус на интерлейкин 6

Насонов Е.Л., Фомичева О.А., Попкова Т.В. Роль интерлейкина 6 в развитии кардиоваскулярной патологии. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2026;41(3):12–18.

inflammation; diseases of the cardiovascular system; atherosclerosis; interleukin 6; interleukin 6 inhibitors.

the study had no sponsorship.

Хотя роль воспаления в развитии атеросклеротического поражения сосудов как ведущей формы органной патологии при заболеваниях сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) обсуждается уже более 150 лет [1], «воспалительная» теория атеросклероза стала рассматриваться как одно из важнейших направлений фундаментальных и клинических исследований в кардиологии и других разделах биологии и медицины только в течение последних 30 лет [2].

Крупный вклад в развитие учения об иммуновоспа-лительной природе атеросклероза внесли пионерские исследования, выполненные под руководством P. Libby [2]. Установлено, что развитие атеросклероза ассоциируется с «провоспалительной» реакцией клеток сосудистой стенки, проявляющейся синтезом цитокинов, в первую очередь интерлейкина (ИЛ) 1 (ИЛ-1) и ИЛ-6. Позднее была открыта фундаментальная роль цитозольного белка NLRP3 (NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3) инфламмасомы, активация которой кристаллами холестерина (ХС) индуцирует синтез ИЛ-1, регулирующего продукцию других «провоспалительных» и «проатероген-ных» цитокинов ИЛ-6 и фактора некроза опухоли (ФНО)α [3]. Трансляция фундаментальных исследований в клиническую практику позволила установить снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), на фоне нейтрализации ИЛ-1β моноклональными антителами (мАТ) к этому цитокину (исследование CANTOS - Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study) [4, 5] и приема препарата колхицин, механизм действия которого связан с ингибицией активации NLRP3 инфламмасомы, регулирующей синтез ИЛ-1 [6, 7].

По современным представлениям, хроническое субклиническое (low grade) воспаление играет фундаментальную роль на всех стадиях прогрессирования атеросклеротического процесса, связанного с ССЗ [2]. О воспалительной природе атеросклероза свидетельствует множество фактов, к основным из которых относятся инфильтрация иммунными клетками атеросклеротической бляшки, системная и локальная гиперпродукция широкого спектра медиаторов, участвующих в развитии воспаления (цитокины, хемокины и многие другие), увеличение сывороточной концентрации «воспалительных» биомаркеров, в первую очередь «высокочувствительного» С-реактивного белка (вчСРБ) и ИЛ-6, коррелирующее с прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов и развитием кардиоваскулярных осложнений независимо от концентрации липидов в сыворотке крови [8].

Значительный вклад воспаления в развитие атеросклеротического поражения сосудов привлек внимание исследователей к схожести механизмов иммунопатогенеза атеросклероза при ССЗ и ревматоидном артрите (РА), а в дальнейшем других системных иммуновоспалитель-ных ревматических заболеваний (ИВРЗ) [9–11]. В спектре многочисленных медиаторов воспаления и «иммунных» клеток, участвующих в иммунопатогенезе атеросклероза как ССЗ, так и ИВРЗ, центральное место занимают такие «провоспалительные» цитокины, как ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα, а также ИЛ-17 и интерферон типа I, тесно взаимодействующие в рамках «цитокиновой сети» [2, 12, 13].

В качестве перспективной терапевтической «мишени» особое внимание привлекает ИЛ-6, занимающий центральное место в развитии многих ИВРЗ [14, 15], с одной стороны, и ССЗ, связанных с атеросклеротическим поражением сосудов [16–18] (ишемическая болезнь сердца (ИБС), острый коронарный синдром (ОКС), болезнь периферических артерий (БПА), ишемический инсульт (ИИ), сердечная недостаточность (СН), артериальная гипертензия (АГ) и легочная гипертензия (ЛГ), нарушения ритма сердца, а также аневризма и диссекции аорты, дилатационная кардиомиопатия, миокардит, кальцификации сосудов), с другой. Особо значимо, что гиперпродукция ИЛ-6 играет важную роль в развитии широкого спектра метаболических заболеваний, сахарного диабета 2-го типа (СД2), ожирения, метаболически ассоциированной жировой болезни печени, а также хронической болезни почек (ХБП), непосредственно патогенетически связанных с развитием ССЗ [19].

ИЛ-6 – белок (молекулярная масса 26 kDa), который состоит из 184 аминокислот с 2 N-гликозилированными участками и 4 цистеиновыми остатками [15, 20]. Биологические эффекты и молекулярные механизмы действия ИЛ-6, который функционирует как плейотропный аутокринный, паракринный и гормоноподобный регулятор разнообразных «нормальных» и патологических биологических процессов (развитие всех форм острого и хронического воспаления, координация врожденного и приобретенного иммунитета, метаболизм, нейродегенерация, онкогенез и др.), определяются его способностью активировать гены-мишени, регулирующие дифференцировку, выживаемость, апоптоз и пролиферацию различных «иммунных» и «не иммунных» клеток организма человека.

Физиологическая концентрация ИЛ-6 очень низкая

(1–5 пг/мл), но на фоне воспалительных заболеваний (РА и другие) или инфекции она быстро увеличивается до мкг/мл. Многообразные (в определенной степени уникальные) биологические эффекты ИЛ-6 определяются несколькими механизмами. Во-первых, для передачи внутриклеточного сигнала ИЛ-6 сперва должен связаться с α цепью гетеродимерного ИЛ-6 рецептора (Р) (CD126, молекулярная масса – 80 kDa), образуя комплекс, ассоциирующийся с сигнальным корецептором, представляющим собой трансмембранный белок gp130 (130 kDa glycoprotein; ИЛ-6Рβ). Во-вторых, ИЛ-6Рα экспрессируется на мембранах ограниченного числа клеток (гепатоциты, нейтрофилы, моноциты, адипоциты, миоциты и некоторые популяции лимфоцитов), в то время как gp130 присутствует на мембранах подавляющего большинства клеток организма человека. ИЛ-6 обладает высокой афинностью к ИЛ-6Рα и связывается с gp130 только в составе комплекса ИЛ-6-ИЛ-6Рα.

Существование ИЛ-6Р как в трансмембранной (мИЛ-6Р), так и растворимой (р) формах (рИЛ-6Р) определяет 3 основные формы сигнализации ИЛ-6: классическая сигнализация ( classical signaling ), транс-сигнализация ( trans-signalling ) и транс-презентация ( trans-presentation ) или кластерная сигнализация. Классическая сигнализация опосредует связыванием ИЛ-6 с мИЛ-6Р, а транс-сигнализация – формированием комплекса ИЛ-6 с рИЛ-6Р, индуцирующего активацию клеток, экспрессирующих gp130 в отсутствии мИЛ-6Р. Суть транс-презентации заключается в том, что ИЛ-6 связывается ИЛ-6Рα на мембране специализированных дендритных клеток и «презентируется» гомодимеру gp130, экспрессирующемуся на поверхности близко расположенных Т-клеток. Полагают, что этот механизм определяет участие ИЛ-6 (наряду с ИЛ-23) в формировании «патогенной» субпопуляции Th17-клеток.

В настоящее время разработано несколько генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), представляющих собой мАТ, специфичные в отношении как ИЛ-6Р, так и самого ИЛ-6. Наиболее хорошо охарактеризованными из них являются тоцилизумаб (ТЦЗ) – гуманизированные мАТ к ИЛ-6Р, сарилумаб (САР) (Sarilumab, Kevzara), – человеческие мАТ к ИЛ-6Р, нетакимаб (БИОКАД, Россия). мАТ, блокирующие активность самого ИЛ-6, включают человеческие мАТ сирукумаб (sirukumab) и гуманизированные мАТ – клазакизумаб (clazakizumab). Особое внимание привлекают гуманизированные мАТ к ИЛ-6 – олокизумаб (ОКЗ), разработанные российской компанией «Р-ФАРМ» [21, 22]. Формально к ингибиторам ИЛ-6 относят класс химических синтезированных низкомолекулярных препаратов, блокирующих JAK (Janus kinase)-зависимую сигнализацию ИЛ-6 [23]. Основными показаниями для назначения мАТ к ИЛ-6Р (тоцилизумаб) являются болезнь Кастлемана, РА, гигантоклеточный артериит, ревматическая полимиалгия заболевания спектра оптикомиелита, системная склеродермия с интерстициальным заболеваниям легких, синдром высвобождения цитокинов. При широком круге ИВРЗ ингибиторы ИЛ-6 применяются по незарегистрированным показаниям (off-label) и проходят рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) [14]. В настоящее время инициировано несколько РКИ, посвященных изучению эффективности и безопасности мАТ к ИЛ-6: зилтивекимаб (Ziltivekimab) [24–26], клазакизумаб (Clazakizumab), Pacibekitug (TOUR006) у пациентов с ИБС, СН, а том числе страдающих ХБП.

Механизмы, определяющие патогенетическое значение ИЛ-6 в развитии кардиоваскулярной патологии, суммированы в серии обзоров [16–18, 27]. К ним относятся активация и дисфункция сосудистых эндотелиальных клеток (ЭК), проявляющаяся экспрессией клеточных молекул адгезии и синтезом VEGF (vascular endothelial growth factor); усиление поглощения окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛНП) макрофагами (формирование пенистых клеток); пролиферация и миграция гладкомышечных клеток сосудов; секреция внеклеточных матриксных белков (образование атеросклеротических бляшек); дестабилизация бляшки, связанная в воспалением и нарушением синтеза коллагена; гиперактивация тромбоцитов (опосредуется JAK2-зависимой стимуляцией синтеза гликопротеина VI) и экспрессия тканевых факторов, участвующих в развитии тромбовоспаления; нарушение сократимости миокарда (модуляция Ca2+ АТФ-аза активности саркоплазматического ретикулума кардиомиоцитов, усиление экспрессии индуцируемой формы оксида азота), отрицательный инотропный эффект, гипертрофия кардиомиоцитов, повреждение микрососудов и фиброз миокарда. Клональный гемопоэз с неопределенным потенциалом (clonal hematopoiesis of indeterminate potential – CHIP) рассматривается как связанное с пожилым возрастом патологическое состояние, при котором стволовые клетки крови приобретают соматические мутации (часто в генах TET2, JAK-2 DNMT3A, ASXL1), ассоциированные с высоким риском развития гематологических новообразований (лейкозов) и ССЗ [28, 29]. Установлено, что мутация TET2 (ten-eleven translocation-2) ассоциируется с активацией NLRP3 инфламмасомы, приводящей к увеличению синтеза ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8, а JAK-2, – с формированием прокоагулятных NETs (Neutrophil extracellular traps) и активацией AIM2 (Absent in melanoma 2) инфламмасомы. Полагают, что ИЛ-6 обеспечивает взаимосвязи между хроническим воспалением и CHIP, в первую очередь, связанную с мутациями гена TET2 и JAK-2 [30], а также эпигенетическим перепрограммированием миелоидных клеток, индуцированным метаболическими заболеваниями (ожирение, СД2). ИЛ-6 играет важную роль в метаболизме липидов [31]. Особое внимание привлекает участие ИЛ-6 в регуляции синтеза Лп(а), увеличение концентрации которого рассматривается как важный фактор риска атеросклеротического поражения сосудов [32]. Напомним, что уровень Лп(а) регулируется геном LPA, в промоторной области которого локализованы элементы ответа (response element) на ИЛ-6, участвующий в регуляции синтеза Лп(а). У пациентов с ССЗ отмечена корреляция между концентрацией ИЛ-6 и Лп(а) [33]. ИЛ-6 принимает участие в развитии атеротромбоза за счет различных механизмов, таких как индукция прокоагулянтной активности ЭК, усиление взаимодействия тромбоцитов с сосудистой стенкой, стимуляция тромбопоэза и синтеза широкого спектра молекул, обладающих прокоагулянтной активностью (фактор фон Виллебранда, тканевой фактор, фактора VIII, фибриноген, ингибитор активатора плазминогена 1, Лп(а)).

Данные, касающиеся связи между увеличением концентрации ИЛ-6 в сыворотке и риском развития связанных с атеросклерозом сердечно-сосудистых осложнений: MACE (Major cardiovascular events – основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события), инсульт, заболевание периферических артерий (ЗПА), формирование бляшек в сонных артериях, СН, кардиогенный шок), – сви- детельствуют о важном клиническом значении определения этого сывороточного биомаркера для прогнозирования риска преждевременной летальности и широкого спектра сердечно-сосудистых осложнений как в общей популяции условно «здоровых» людей, так и у больных с различными проявлениями и формами ССЗ [16–18, 27]. Имеются данные о том, что уровень ИЛ-6 является предиктором развития связанных с атеросклерозом сердечно-сосудистых осложнений и СН. Материалы исследования MESA свидетельствуют о том, что у людей без ИБС увеличение концентрации ИЛ-6 оказалось более сильным «предиктором» летальности, риска сердечно-сосудистых осложнений и СН, чем вчСРБ, и ассоциировалось с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и летальности независимо от концентрации вчСРБ [34, 35].

Однако существует ряд аналитических и клинических проблем, затрудняющих широкое использование определения ИЛ-6 в клинической практике (табл. 1).

Таблица 1 . Сравнительная характеристика клинических результатов определения вчСРБ и ИЛ-6 в кардиологии

Table 1 . Comparative analysis of clinical outcomes for high-sensitivity CRP and IL-6 determination in cardiology

Характеристики	вчСРБ	ИЛ-6
Клинические: Применение в клинической практике Включения в международные рекомендации по обследования пациентов	Часто Да	Редко Нет
Аналитические: Стандартизация методов определения Валидированная верхняя граница норма Межлабораторная вариабильность Продолжительность полужизни, стабильность при хранении Влияние биологических факторов (возраст, питание, физическая активность, циркадные ритмы)	Высокая Да Низкая Высокая Низкое	Недостаточная Нет Высокая Низкая Высокое
Стоимость исследования	Низкая	Высокая

Генетические исследования – GWAS (genome-wide association studies; полногеномный поиск ассоциаций) и менделевская рандомизация (метод эпидемиологических исследований, использующий анализ генетического полиморфизма для установления причинно-следственной связи между факторами риска и исходами болезни) играют фундаментальную роль в расшифровке патогенетических механизмов воспалительных заболеваний человека (в том числе ССЗ) и идентификации новых «мишеней» фармакотерапии [36, 37]. Данные, полученные в широкомасштабных генетических исследованиях, позволили идентифицировать сотни генетических локусов, ассоциирующихся с ССЗ [38]. Изучение генетического полиморфизма ИЛ-6Р и ИЛ-6 предоставляет важные доказательства целесообразности применения ингибиторов ИЛ-6 для снижения риска кардиоваскулярных осложнений [39, 40]. В серии исследований была продемонстрирована тесная связь между генетическими вариантами гена, кодирующего IL6R, а именно общим вариантом SNP (single nucleotide polymorphism) rs2228145 (Asp358Ala) с риском ИБС [40, 41] и венозных тромбозов [42]. По данным мен-делевской рандомизации, генетические варианты ИЛ-6Р и ИЛ-6 и блокада ИЛ-6Р ассоциируются со снижением риска ИБС и ИМ, но не связаны с развитием АГ, фибрилляции предсердий [43], ассоциируются со снижением концентрации вчСРБ и более низким риском развития кардиометаболических заболеваний (ИБС, ИИ, фибрилляция предсердий, СН, СД2) [44, 45]. Полагают также, что на фенотип воспалительных заболеваний, связанных с ИЛ-6, в том числе сердечно-сосудистых, может влиять эпигенетическая модификация генов ИЛ-6 и ИЛ-6Р, а именно метилирование ДНК (присоединении метильных групп к цитозину в последовательности ДНК), влияющей на синтез и клеточный ответ на ИЛ-6.

Таким образом, ИЛ-6 – плейотропный провоспали-тельный и иммунорегуляторный цитокин, играющий важную роль в иммунопатогенезе атеросклеротического поражения сосудов и других форм сердечно-сосудистой патологии. По предварительным оценкам, примерно у половины пациентов с ССЗ, связанными с атеросклеротическим поражением сосудов, выявляются лабораторные (увеличение концентрации вчСРБ и ИЛ-6) признаки воспаления («остаточный воспалительный риск»), и они потенциально нуждаются в проведении противовоспалительной терапии, в том числе ингибиторами ИЛ-6. Это положение подтверждается материалами многочисленных фундаментальных и клинических исследований, основанных на геномных (GWAS, МТ) и постгеномных (протеомика, метаболомика, транскриптомика) технологиях, широкомасштабных эпидемиологических и клинических изысканиях, выявивших ассоциацию между синтезом

ИЛ-6, риском развития ССЗ и летальностью. Следует принимать во внимание данные о том, что эффективность некоторых препаратов, репозиционированных для профилактики кардиоваскулярных осложнений (колхицин) [46] и лечения СН (ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа) [47], а также программ лечебной физкультуры [48], ассоциируется со снижением концентрации ИЛ-6.

Все это вместе взятое служит основанием для разработки новых подходов к противовоспалительной фармакотерапии ССЗ [49], направленных на селективную ингибицию ИЛ-6 (табл. 2). Однако эффективность мАТ, блокирующих ИЛ-6 при ССЗ, пока не доказана в широкомасштабных клинических исследованиях и может обсуждаться только гипотетически.

Можно надеяться, что трансляция результатов фундаментальных исследований, касающихся иммунопатологии атеросклероза и СН в клиническую практику [50–52], создаст предпосылки для улучшения прогноза у пациентов с ССЗ, что имеет важнейшее медицинское и социальное значение.

Декларация ИИ . В процессе подготовки рукописи авторы не использовали генеративные технологии искусственного интеллекта.

Таблица 2 . Характеристика рандомизированных контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности мАТ к ИЛ-6 (Ziltivekimab) при сердечно-сосудистых заболеваниях

Table 2 . Characteristics of randomized controlled trials evaluating the efficacy and safety of anti-IL-6 monoclonal antibodies (Ziltivekimab) in cardiovascular diseases

РКИ	Характеристика исследования	Первичная конечная точки	Статус
Связанные с атеросклерозом сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ)

ZEUS (A Research Study to Look at How Ziltivekimab Works Compared to Placebo in People with Cardiovascular Disease, Chronic Kidney Disease and Inflammation) Фаза 3	РКИ фаза 3 Пациенты с АССЗ, вчСРБ ≥ 2 мг/Л и ХБП, n = 6200	3P MACE	Продолжающееся
ARTEMIS A Research Study to Look at How Ziltivekimab Works Compared to Placebo in People with a Heart Attack	РКИ фаза 3 ИМ типа 1 (подтвержден ангиографически), STEMI или NSTEMI +s ≥ 1 ФР: предшествующий ИМ/реваскуляри-зация, диабет, ХБП, ИИ, атеросклероз сонных/перифе-рических сосудов, мультисосудистая ИБС, n = 10000	3P MACE	Набор

Сердечная недостаточность

HERMES [49] Effects of Ziltivekimab Versus Placebo on Morbidity and Mortality in Patients with Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction and Systemic Inflammation	РКИ фаза 3 HFmrEF и HFpEF, вчСРБ > 2 мг/Л, n = 5600	CC-летальность, госпитализация по поводу СН	Текущее
ATHENA [49] A Research Study Looking at How Ziltivekimab Works Compared to Placebo in Participants with Heart Failure and Inflammation	РКИ фаза 3 LVEF > 40% в течении по крайней мере 12 мес, вчCРБ ≥ 2 мг/Л	Изменение KCCQ-CSS	Набор

Примечание: 3PMACE 3 – point major adverse cardiovascular events (non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, and cardiovascular death), ASCVD – atherosclerotic cardiovascular disease, CAD – coronary artery disease, CKD – Chronic kidney disease; CVD – Cerebrovascular disease, СН – сердечная недостаточность, HFmrEF – heart failure with mildly reduced ejection fraction, HFpEF – heart failure with preserved ejection fractionЮ, всСРБ – высокочувствительный С-реактивный белок, ИЛ – интерлейкин; KCCQ-CSS – Kansas City Cardiomyopathy, KCCQ-CSS – Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire clinical summary score, LVEF – left ventricular ejection fraction, ИМ – инфаркт миокарда, NSTEMI – Non-ST-elevation myocardial infarction, БПА – болезнь периферических артерий, STEMI – ST-elevation myocardial infarction.