Роль воспаления в развитии метаболических нарушений у пациентов с артериальной гипертензией

Журавлева Л.В., Куликова М.В. Роль воспаления в развитии метаболических нарушений у пациентов с артериальной гипертензией. Сибирский медицинский журнал. 2019;34(3):45–52. https://doi. org/10.29001/2073-8552-2019-34-3-45-52.

Развитие артериальной гипертензии (АГ) влечет за собой большой риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) как в общей популяции, так и у больных, страдающих сахарным диабетом (СД). Так, у больных СД частота АГ в 2 раза превышает общепопуляционную, составляя 10–30% у больных СД 1-го типа, 60–80% – у лиц СД 2-го типа, 20–40% – у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Установлено, что повышение артериального давления (АД) является одним из ведущих патогенетических факторов развития и прогрессирования микрососудистых, прежде всего диабетической нефропатии, осложнений у больных АГ с сопутствующим СД 2-го типа [1, 2].

В последние годы во всех странах мира отмечается неуклонный рост заболеваемости и распространенности СД, что позволяет сделать вывод о развитии новой глобальной эпидемии неинфекционного характера – эпидемии СД. По данным эпидемиологов, в 2000 г. насчитывалось более 190 млн человек, страдающих СД, а по предварительным расчетам в 2025 г. это число возрастет до 330 млн человек. То есть каждые 10–15 лет количество больных СД удваивается, причем предполагается, что у большого количества больных имеет место недиагности-рованный СД [3–5].

СД 2-го типа страдают примерно 90–95% больных, и у большинства этих пациентов встречается патология сердечно-сосудистой системы. Именно ССЗ являются главной причиной летальных исходов у больных СД 2-го типа (65–75% больных). У больных СД кардиоваскулярные заболевания не только встречаются значительно чаще, но и сопровождаются более тяжелым течением, чем у больных без СД. Так, метаанализ 37 исследований, которые включали обследование 447 064 пациентов, показал, что риск смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) в 3,5 раза выше у мужчин с СД и на 2,06% выше у женщин по сравнению с таковым риском у лиц того же возраста, не страдающих СД [6].

По данным других эпидемиологических исследований, при сочетании СД и АГ риск развития фатальной ИБС возрастает в 3–5 раз, инсульта – в 3–4 раза, полной потери зрения – в 10–20 раз, уремии – в 20–25 раз, гангрены нижних конечностей – в 20 раз. Следует также отметить, что клинические проявления атеросклероза у лиц с СД наступают значительно раньше, чем в общей популяции и характеризуются распространенностью и более тяжелым клиническим течением [7].

Обычно у больных с СД 2-го типа АГ может развиться во время клинической манифестации диабета или даже предшествовать появлению гипергликемии. Известно, что 35–75% всех случаев сердечно-сосудистых и почечных осложнений СД 2-го типа обусловлено именно гипертензией. Роль АГ как фактора риска микро- и макро-сосудистых осложнений СД подтверждена результатами проспективного исследования с участием пациентов с СД 2-го типа – UKPDS. Снижение уровня среднего систолического артериального давления (САД) на 10 мм рт. ст. было связано со снижением риска развития всех осложнений СД на 12%, смертности, обусловленной диабетом, – на 15%, инфаркта миокарда – на 11%, микрососудистых осложнений – на 13% [8].

Сегодня макрососудистые осложнения являются главной причиной смерти у больных с СД 2-го типа, несмотря на значительные успехи в диагностике и лечении таких больных. Так, в возрасте от 30 до 55 лет от инфаркта миокарда погибает 35% больных СД, в то время как в общей популяции сердечно-сосудистые осложнения являются причиной смерти только 8% мужчин и 4% женщин соответствующей возрастной группы [9].

В последнее время изучение проблемы сочетанного течения АГ и СД 2-го типа приобретает все большую актуальность. АГ и СД 2-го типа в большинстве случаев имеют общие патогенетические механизмы развития, а именно инсулинорезистентность (ИР), гиперинсулинемию, ожирение, преимущественно абдоминального типа, а также воспаление и генетические факторы.

Развитию СД 2-го типа предшествуют пограничные нарушения углеводного обмена. Известно, что у большинства пациентов с начальными нарушениями углеводного обмена наблюдалось развитие СД 2-го типа в течение 3–10 лет. Повышенный уровень глюкозы натощак до пограничных показателей и наличие нарушения толерантности к глюкозе не являются критериями диагноза СД 2-го типа, однако в дальнейшем могут способствовать развитию этого заболевания. То есть наличие предиабета является фактором риска развития СД 2-го типа в будущем.

Анализ исследований, которые были посвящены изучению риска развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне глюкометаболических расстройств, а именно предиабета, установил, что при наличии гипергликемии натощак и нарушении толерантности к глюкозе суммарный риск составляет 1,10 [10].

В классификации гликемических нарушений ADA 2010 г. в качестве критерия предиабета добавили еще один показатель – уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) натощак. Нормальное значение HbA1c со- ставляет 5,7% и ниже, повышение уровня HbA1c от 5,7 до 6,4% рассматривается как предиабет, уровень HbA1c 6,5% и выше является критерием СД 2-го типа [11].

При наличии СД 2-го типа или нарушении толерантности к глюкозе с АГ, дислипидемией, гиперурикемией частота выявления ИР составляет 95%, что свидетельствует о том, что ведущим механизмом развития этих сопутствующих нозологий является именно ИР. Под термином ИР понимают снижение реакции инсулин-чувствительных тканей к инсулину при его достаточной концентрации в крови. Наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей. ИР мышечной ткани проявляется в снижении поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках, жировой ткани – в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, которая приводит к накоплению свободных жирных кислот и глицерина. Свободные жирные кислоты поступают в печень, где становятся основным источником синтеза атерогенных липопротеинов очень низкой плотности. ИР ткани печени характеризуется сниженным синтезом гликогена и активацией распада гликогена до глюкозы (гликогенолиз), синтезом глюкозы de novo из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина (глюконеогенез), в результате чего глюкоза из печени поступает в кровь. Эти процессы в печени активируются вследствие отсутствия их подавления инсулином [12, 13].

Долгое время ИР компенсируется избыточной продукцией инсулина β-клетками поджелудочной железы (гиперинсулинемией), что поддерживает углеводный обмен в норме. Гиперинсулинемия считается маркером ИР и предвестником СД 2-го типа. Впоследствии при нарастании признаков ИР β-клетки поджелудочной железы перестают справляться с возросшей нагрузкой глюкозой, что приводит к постепенному истощению инсулин-секре-торной способности и клинической манифестации СД 2-го типа, развитию АГ, дислипидемии [14]. Гипергликемия, в свою очередь, еще больше усиливает ИР периферических тканей и подавляет инсулин-секреторную функцию β-клеток [15].

Развитие АГ при гиперинсулинемии объясняется следующими механизмами: инсулин способствует активации симпатической нервной системы, повышению реабсорбции натрия и жидкости в почечных канальцах, внутриклеточному накоплению натрия и кальция. Также инсулин как митогенный фактор активирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к утолщению стенки сосудов. Кроме того, ИP может развиться вторично при длительном течении АГ. Гиперактивность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и ангиотензина II (AT II), вызывают резистентность тканей к антиатерогенному и гипотензивному действию инсулина, а также блокирует транспорт глюкозы в клетки, что может способствовать развитию нарушения толерантности к глюкозе, а потом и СД 2-го типа. То есть ИP может быть следствием гиперактивности РАС, которая поддерживает высокий уровень артериального давления [16].

Активация локальных РАС имеет также особое значение в совместном развитии АГ и сопутствующих метаболических нарушений, ИP, тяжелых поражений органов-мишеней [17]. По мере накопления висцерального жира интенсивность захвата глюкозы прогрессивно уменьшается. Жировая ткань вовлекается в реализацию целого ряда биологических процессов, а именно энергетический метаболизм, нейроэндокринную функцию, иммунный ответ. Избыток жировой ткани, прежде всего висцерального жира, сопровождается развитием выраженных метаболических нарушений и вызывает развитие СД 2-го типа, ИБС. Эндокринная функция жировой ткани заключается в высвобождении провоспалитель-ных цитокинов, адипокинов, белков РАС, которые являются связующим звеном между ожирением и развитием кардиометаболических расстройств [18].

Продукция АТ II, АПФ и альдостерона в жировой ткани значительно увеличивается при наличии АГ, сердечной недостаточности и СД 2-го типа. Усиленный локальный синтез АТ II сопровождается развитием воспаления и иммунного ответа [19–23]. Среди субстанций, которые принимают активное участие в развитии воспаления, наиболее изученными являются фактор некроза опухоли α (ФНО-α) и лептин [24–26]. Секреция ФНО-α наблюдается преимущественно в висцеральном жировом депо. Основное действие ФНО-α связано с развитием ожирения, ИP, угнетением способности инсулина индуцировать экспрессию ГЛЮТ-4 в жировой ткани. Именно здесь ФНО-α подавляет экспрессию генов, ответственных за захват и депонирование свободных жирных кислот и глюкозы, адипогенез и липогенез, снижает продукцию адипо-нектина и стимулирует продукцию интерлейкина-6 (ИЛ-6). Экспрессия интерлейкина-6 (ИЛ-6) в жировой ткани и его концентрация в крови связаны с ожирением, нарушенной толерантностью к глюкозе и ИР. Он действует как непосредственно, так и посредством усиления продукции ФНО-α, интерлейкина-1 (ИЛ-1) [27]. ИЛ-6 подавляет передачу в клетку инсулинового сигнала, его введение вызывает гиперлипидемию, гипергликемию и ИP, а повышение его содержания в плазме является предиктором развития СД 2-го типа [28, 29].

Таким образом, понятно, что цитокины могут быть привлечены к патогенезу не только АГ, но и к сопутствующим глюкометаболическим нарушениям, а именно предиабету, СД 2-го типа. Гиперцитокинемия вызывает ИР, что в свою очередь приводит к гиперинсулинемии [30]. Увеличение массы висцерального жира проявляется абдоминальным ожирением, способствует повышению секреции провоспалительных цитокинов, вовлеченных в регуляцию иммунного ответа и воспаления у больных с АГ и сопутствующими нарушениями углеводного обмена [31].

Механизмы патогенного действия AT II при СД 2-го типа обусловлены не только его мощным сосудосуживающим эффектом, но и пролиферативной, прооксидант-ной и протромбогенной активностью. В почках AT II вызывает внутриклубочковую гипертензию, способствует склерозированию и фиброзированию почечной ткани;

в ткани сердца активирует процессы ремоделирования миокарда; в стенке сосудов провоцирует развитие атеромы [32]. Все эти процессы в органах-мишенях в основном реализуются через способность AT II активировать систему цитокинов, то есть через его возможность стимулировать выброс биологически активных субстратов – факторов роста и цитокинов.

Цитокины представляют собой пептиды, которые синтезируются различными клетками иммунной системы и имеют специфическое влияние на взаимодействие и коммуникацию между клетками организма. Существуют как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины. Как сигнальные молекулы они опосредуют и регулируют иммунитет, воспаление и кроветворение.

Цитокины и их рецепторы имеют очень высокое сродство друг к другу, благодаря чему они могут опосредовать свои биологические эффекты. Так, цитокины могут регулировать активность клеток в интерактивной форме и иметь разнообразную деятельность. Плейотропные эффекты цитокинов проявляются, когда один цитокин имеет множество различных функций. Несколько различных цитокинов могут опосредовать такие же или аналогичные функции. Синергизм действия происходит, когда комбинированное действие двух цитокинов на клеточную активность больше, чем аддитивное действие отдельных цитокинов. Антагонистический эффект имеет место быть, когда действие одного цитокина подавляет или нивелирует эффекты другого цитокина [33–35].

Интерлейкины (ИЛ) – группа природных белков среди цитокинов, опосредующих взаимодействие между клетками. ИЛ регулируют созревание клеток и их дифференцировку. Они особенно важны в стимулировании иммунных реакций, таких как воспаление.

Так же как и другие цитокины ИЛ быстро секретируются в ответ на стимул, такой как инфекционный агент. После того, как продукция ИЛ состоялась, он направляется в клетки-мишени и связывается с ними с помощью рецептора на поверхности клетки. Это взаимодействие запускает каскад сигналов внутри клетки-мишени, которые в конечном счете меняют поведение клетки.

Сегодня насчитывается более 40 ИЛ, имеющих различные биологические свойства. Иммунологические функции большинства ИЛ известны в некоторой степени. ИЛ-1 и ИЛ-2 в первую очередь ответственны за активацию Т- и В-лимфоцитов, которые являются неотъемлемой частью возникновения иммунного ответа. ИЛ-1 вместе с ИЛ-6 также является медиатором воспаления. ИЛ-4 часто приводит к увеличению секреции антител лимфоцитами. Совокупность ИЛ, стимулированных конкретным инфекционным агентом, определяет, какие клетки будут реагировать на инфекцию, и влияет на некоторые клинические проявления заболевания [36, 37].

Прошло два десятилетия с момента установления выраженной активности провоспалительных цитокинов при наличии ожирения. Это открытие было катализатором для принятой парадигмы, что перегрузка питательными веществами способствует воспалению и объединяет метаболические и иммунные системы, в условиях чего вос- паление может быть патологическим. Однако воспаление является адаптивным и энергозатратным процессом. Так, быстрая мобилизация накопленной энергии цитокинами, такими как ИЛ, имеет решающее значение для инициации любой воспалительной реакции. Таким образом, роль ИЛ в метаболизме и энергетическом гомеостазе является более сложной, чем считалось ранее. Недавние исследования установили, что, хотя чрезмерное производство нескольких ИЛ является отрицательным, блокада или недостаточность их в равной степени нежелательны. В свою очередь, СД и воспаление были связаны наблюдением, что лечение высокими дозами нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) способствовало снижению глюкозурии у пациентов с СД 2-го типа [38].

ИЛ-18 является членом ИЛ-1 семейства цитокинов. Исследования, проведенные на мышах, показали, что продукция ИЛ-18 был снижена у этих мышей, что было связано с улучшением метаболического гомеостаза при перегрузке питательными веществами [39], демонстрируя ИЛ-18 как медиатор устойчивости к инсулину в контексте воспаления, индуцированного ожирением. Отмечено, что ИЛ-18 повышается в крови у лиц с ожирением и у пациентов с СД 2-го типа [40].

Дополнительно к воздействию на Th1-клетки ИЛ-18 является сильным стимулятором активности естественных клеток-киллеров как в одиночку, так и в комбинации с ИЛ-15. Вместе с ИЛ-2 ИЛ-18 может также стимулировать производство ИЛ-13 и других цитокинов Th2. Таким образом, неудивительно, что активность ИЛ-18 связана с многочисленными нарушениями, ассоциированными с воспалением, к которым относятся инфекции, аутоиммунные заболевания, ревматоидный артрит, рак, атеросклероз, а также метаболический синдром, составляющими которого являются АГ и СД 2-го типа [41–44].

Семейство ИЛ-10 – интерфероны и интерферон-по-добные молекулы, которые инициируют широкий спектр иммунных сигналов и модулируют воспалительные реакции, подавляют или стимулируют рост клеток, которые вызывают или ингибируют апоптоз.

ИЛ-10 является регуляторным цитокином, который играет важную роль в регуляции иммунного ответа и имеет плейотропные эффекты на многочисленные типы клеток, экспрессирующих ИЛ-10-рецептор 1 (ИЛ-10R1) и ИЛ-10-рецептор 2 (ИЛ-10R2). Вместе с ИЛ-4 и ИЛ-13 ИЛ-10 является классическим противовоспалительным цитокином. Нет достаточного количества исследований относительно влияния ИЛ-10 на метаболизм, однако известно, что введение ИЛ-10 может повысить чувствительность тканей к инсулину [45].

Отмечено, что ИЛ-10 является защитным фактором в отношении развития ИР, индуцированной высоким содержанием жиров в печени [46]. Избыточная экспрессия ИЛ-10 у мышей, которые находились на диете с высоким содержанием жиров, предотвращает увеличение массы тела и развитие нарушения толерантности к глюкозе. К тому же в этом исследовании повышение уровня ИЛ-10 способствовало предотвращению инфильтрации макрофагов в жировой ткани [47].

Интересно отметить, что воспалительная реакция, ожирение и ИP усугубляются при удалении ИЛ-10 из клеток полученных гемопоэтических культур. Между тем при лишении иммунной клетки ИЛ-10, наблюдается повышенная секреция этого цитокина в печени и/или жировой ткани. То есть можно предположить, что эти ткани чувствительны к содержанию ИЛ-10 и компенсаторно саморегулируются к его продукции [48].

Существует предположение, что СД является имму-нозависимым заболеванием, при котором характер экспрессии цитокинов меняется. Так, при наличии СД 2-го типа моноциты периферической крови производят большее количество цитокинов, чем у пациентов без СД 2-го типа. Установлена ассоциация ИЛ-10 с иммунологическими расстройствами, такими как рассеянный склероз, нефротический синдром, при СД 2-го типа. Результаты исследований, направленных на изучение активности ИЛ-10 при СД 2-го типа, показывают, что низкий сывороточный уровень ИЛ-10 можно рассматривать как фактор риска развития СД 2-го типа [49].

Экспериментальные исследования с использованием лабораторных животных обеспечили прямые доказательства того, что ИЛ-10 может иметь некоторые защитные свойства против развития эндотелиальной дисфункции при СД. Кроме того, было продемонстрировано, что эндогенный ИЛ-10 является важным противовесом механизмам, которые являются причиной развития эндотелиальной дисфункции при СД. Введение ИЛ-10 повышает пероральную толерантность при СД [50]. Эти результаты подтверждают концепцию о том, что ИЛ-10 является важным предупредительным компонентом при СД [51].