Розацеа как общемедицинская проблема: патогенез, клиника, принципы ведения

This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License © Sukhanov D.S., Alexeeva Yu.S., Timofeev E.V., 2024

Розацеа представляет собой хроническое неинфекционное воспалительное заболевание кожи лица, характеризующееся развитием эритемы, телеангиэктазий, папуло-пустулезных элементов с возможным поражением глаз и формированием фимы. Распространённость данного заболевания связана с фототипом кожи и общей солнечной активностью региона проживания, в России заболевание регистрируется у 5% населения. Розацеа чаще встречается у лиц со светлым типом кожи, преимущественно североевропейского (нордического) и кельтского происхождения, обычно в возрасте старше 30 лет. Женщины болеют в 1,5–2 раза чаще, однако в мужской популяции чаще регистрируются тяжёлые формы заболевания [1, 2].

В начальной стадии заболевание характеризуется появлением нестойкой (транзиторной), а затем стойкой эритемы в центральной части лица в области носа, щёк, подбородка и лба, вызванной расширением капилляров. Эритема характеризуется сопутствующими субъективными ощущениями (чувством жжения и покалывания области лица) и сопровождается отёчностью поражённых областей. В процессе развития заболевания на поверхности кожи появляются телеангиэктазии, папулы и пустулы, в тяжёлых случаях на носу или участках кожи лица возможно развитие гиперплазии соединительной ткани и сальных желез (фима). Поражение глаз (офтальморозацеа), выявляемое у части больных, обычно возникает при наличии кожных изменений, однако в 20% случаев предшествует им [3, 4]. Примерно в половине случаев заболевание разрешается на фоне терапии в течение 1–5 лет, однако в 1–20% случаев может длиться и более 10 лет [5].

В основе развития патологического процесса при розацеа лежит генетически детерминированное нарушение нейрососудистой регуляции и повышенная иммунная реактивность кожи. Воздействие триггерных и эндогенных факторов посредством активации систем врождённого и адаптивного иммунитета запускает большое количество внутриклеточных сигнальных путей и увеличивает продукцию провоспалительных биологически активных соединений, приводящих к нарушению архитектоники межклеточного ма- трикса, неоангиогенезу, нарушению нейрососуди-стой регуляции и развитию воспаления [6]. Общий взгляд авторов на патогенез розацеа представлен на рисунке 1.

Разнообразие чувствительности к триггерным факторам рецепторов, вовлечённых в патологический процесс, объясняет наличие уникального профиля триггерных факторов у конкретного пациента и различные фенотипические проявления заболевания. В настоящее время полагают, что различные подтипы розацеа отличаются по этиологии и патогенезу, чем, по-видимому, объясняется преимущественное поражение различных морфологических структур кожи (сосудов, соединительной ткани, межклеточного матрикса, придатков кожи), а также изменение микробиоты [6].

Иммуноопосредованные механизмы патогенеза приводят к гиперпродукции протеолитических ферментов, кателицидина LL-37, компонентов калликреин-кининовой системы, простагландина E2 и ряда медиаторных систем (вазоактивный интестинальный пептид, гистамин, серотонин, эндорфины, брадикинин), играющих роль в регуляции тонуса и проницаемости сосудов, что способствует формированию локальной гиперемии и отёка структур дермы, проявляясь транзитор-ной, а затем и стойкой эритемой [7, 8]. Развитие гиперчувствительности кожи и ощущения приливов связаны со стимуляцией нейронных систем и высвобождением вазоактивных нейропептидов, в частности — субстанции Р, приводящей к дизре-гуляции нейроиммунных и нейрососудистых взаимодействий на начальных стадиях розацеа. Существует точка зрения о генерализованном характере сосудистых нарушений при розацеа, связанных с ангионеврозом в зоне иннервации тройничного нерва, что подтверждается повышенной частотой сопутствующих мигренозных головных болей у этой категории лиц. В свою очередь, повышенная экспрессия фактора роста эндотелия сосудов приводит к сосудистым изменениям, пролиферации эндотелиальных клеток и клеточной инфильтрации при розацеа с миграцией макрофагов и нейтрофилов в эпидермис. Дополнительное вовлечение в процесс тучных клеток, их дегрануляция с высвобождением гистамина и лейкотриенов проявляет

Рисунок 1. Патогенез розацеа (схема разработана авторами)

этиология и патогенез симптомы/признаки заболевания клиническая форма

etiology and pathogenesis symptoms/signs of disease clinical form

Figure 1. Pathogenesis of rosacea (diagram developed by the authors)

синергическую провоспалительную и ангиогенную активность [9–11].

Образование инфламмасом в тучных клетках и их последующая гибель с выбросом лизосомальных ферментов приводит к формированию очагов некроза эпидермиса и клеточной инфильтрации, что проявляется образованием папуло-пустулёзных элементов [12, 13]. Дополнительным фактором, поддерживающим хроническое воспаление, является повышенное в области фолликулов количество клещей Demodex spp . и выделенной из них Bacillus оleronius , оказывающих дополнительное антиген-стимулирующее действие. Наряду с этим, в развитии пустулёзной и офтальморозацеа доказана и этиологическая роль эпидермального стафилококка, реализующего свои патогенные свойства в условиях повышенной температуры при расширении сосудов дермы [14]. Исходом хронического воспаления дермы, связанного с избыточной продукцией матриксных металлопротеиназ и TGF- β , может служить развитие фиматозных форм розацеа.

По клиническим проявлениям выделяют несколько подтипов розацеа [1, 4, 15–17]:

Подтип I — эритемато-телеангиэктатическая розацеа. Характерно развитие персистирующей, а затем и стойкой воспалительной эритемы центральной зоны лица, представляющей из себя пятно красного цвета округлой формы с нечёткими границами или в виде «бабочки» диаметром более 2 см, исчезающее при надавливании. Предрасположенность кожи лица к развитию розацеа определяется наличием большого количества крупных венозных сосудов, их поверхностным и горизонтальным расположением в сосочковом слое с последующим изгибом и впадением в глубокую венозную сеть дермы, а также высоким базовым кровотоком лица по сравнению с другими частями тела, что создаёт предрасположенность к возникновению застойных явлений. Характерная локализация процесса: щёки > нос > скуловые дуги > подбородок и область вокруг рта > лоб > брови > веки и коньюнктива глаз > волосистая часть головы > ушные раковины > область «декольте» и эпигастрий. Транзиторная эритема продолжается от 10 мин до 1 часа и возникает как ответ нервных клеток на действие триггерных факторов с последующим расширением венул сосудистого сплетения дермы. Появление высыпаний обычно сопровождается периодически возникающим чувством жара, жжения/покалывания и зуда.

В процессе развития нейровоспаления и формирования стойкой эритемы она приобретает синюшный или более насыщенный оттенок, распространяется на прилежащие участки щёк, лба и подбородка, появляется умеренный отёк дермы в области поражения. На этом фоне появляются телеангиэктазии — участки сетчатого или полосовидного (ветвистого) фиолетово-красного сосудистого рисунка в области эритемы длиной более 5 мм, имеющие тенденцию к слиянию. Уже при этом подтипе розацеа резко увеличивается сухость и чувствительность кожи к косметическим средствам, мылу, кремам, механическим травмам и инсоляции.

Подтип II — папуло- пустулёзная розацеа . Характеризуется появлением папул и пустул ярко-красного цвета на фоне эритемы. Данные элементы имеют диаметр 2–5 мм, присутствуют на коже вне волосяных фолликулов и других придатков кожи, однако возможно появление высыпаний и в пе-риоральной, периназальной и периорбитальной областях. Через несколько дней с момента высыпания папулезные элементы бесследно разрешаются, на месте пустул образуются гнойные или гнойно-геморрагические корки, отпадающие без образования рубцов.

Подтип III — фиматозная (греч. phyma — шишка) розацеа встречается в основном у мужчин старшего возраста и продолжается многие годы. При данном подтипе происходит увеличение толщины эпидермиса с вовлечением сальных желез и образованием плотных безболезненных узловатых разрастаний неправильной формы в области мягких тканей носа (ринофима), реже — лба (метофима), подбородка (гнатофима), ушных раковин (ото-фима) и век (блефарофима). Узлы имеют размеры от одного до нескольких сантиметров, чёткие контуры, кожа на поверхности неровная, напоминает апельсиновую корку. В редких случаях возможно формирование фиматозного подтипа без предшествующей эритемы, что свидетельствует о суб- клиническом нейровоспалении в коже с преобладанием фиброзирующего процесса.

Окулярная розацеа (офтальморозацеа) может развиться на любой стадии и при любом подтипе заболевания (в 50–75% случаев), однако некоторыми выделяется в IV подтип. Клинические проявления включают в себя блефароконъюнктивит (воспаление краёв век и конъюнктивы), халазион (хроническое продуктивное воспаление края века вокруг мейбомиевой железы), реже — ирит и иридоциклит (воспаление радужной оболочки и цилиарного тела). Больные предъявляют жалобы на жжение, зуд, ощущение инородного тела, нечёткость зрения, светобоязнь и слезотечение. Визуально в области глаза определяется отёк, гиперемия и телеангиэктазии в области конъюнктивы.

Особые формы розацеа встречаются довольно редко и включают в себя:

— Конглобатная розацеа. Для данной формы характерно образование крупных абсцедирующих болезненных узлов со свищами на месте существующей розацеа.

— Молниеносная розацеа — это тяжёлая форма, характерная только для молодых женщин, страдающих конглобатной розацеа, характеризующаяся слиянием абсцедирующих узлов с образованием конгломератов в области лба, щёк и подбородка. Обе формы заболевания могут разрешаться с образованием гипертрофических или келоидных рубцов.

— Гранулематозная (люпоидная) розацеа проявляется асимметричными высыпаниями коричнево-жёлтых или красных полушаровидных папул и узлов в области щёк и рта при незначительной гиперемии. В исходе данной формы образуются атрофические рубчики.

— Болезнь Морбигана (стойкий розацейный отёк) характеризуется появлением стойкой отёчности кожи на фоне эритемы в области лба, переносицы и щёк. Отёк обусловлен лимфостазом и носит рефрактерный характер.

В клиническом аспекте важно подразделение внешних симптомов розацеа на перемежающиеся (непостоянные), которые возникают периодически, и стойкие (постоянные), присутствующие постоянно с различной степенью выраженности (рис. 2), а также выделение трёх степеней тяжести заболевания [4, 15].

Являясь заболеванием, подлежащим лечению и наблюдению профильными специалистами, розацеа представляет интерес и для врачей общей практики. Помимо необходимости знания основных клинических проявлений указанной патологии для своевременного выявления и направления в дерматологическую службу, проведения дифференциальной диагностики с заболеваниями внутренних органов, имеющими кожные проявления (ревматологические заболевания, сахарный диабет, артериальная гипертензия, болезни крови), необходимо учитывать и ряд состояний, напрямую ассоциированных с розацеа. Несмотря на ограниченное количество публикаций по этому вопросу, имеются данные, что у пациентов с розацеа повышен риск воспалительных заболеваний кишечника и синдрома раздражённого кишечника, коронарогенной патологии, а также нейровегета-тивных и эндокринных расстройств. При розацеа средней и тяжёлой степени наблюдаются ассоциации с кардиометаболическими расстройствами и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью [17–19]. Коморбидность вероятно объясняется высоким уровнем провоспалительных агентов при розацеа, повышающих риск развития заболеваний внутренних органов, что прослеживается, в частности, при атеросклерозе, в случае которого, как и при розацеа, регистрируются повышенные уровни кателицидина в сочетании с низкой активностью параоксоназы-1 [20]. В то же время нельзя отрицать и факт, что биохимические и иммунологические сдвиги, обусловленные терапевтическими заболеваниями, могут и сами предрасполагать к возникновению розацеа.

Целями лечения розацеа являются уменьшение выраженности симптомов и профилактика обострений заболевания с удлинением периодов стойкой ремиссии. Хотя заболевание и не является полностью излечимым, оно может поддаваться коррекции. Необходимость терапии розацеа обусловлена и преимущественной локализацией патологического процесса в области лица, что существенно ухудшает качество жизни пациентов,

Рисунок 2. Клинические симптомы розацеа

Figure 2. Clinical symptoms of rosacea

процесс их социального и межличностного взаимодействия, способствует развитию невротических и психо-поведенческих расстройств.

Первостепенной задачей терапии розацеа является устранение или ограничение воздействия триггерных факторов и исключение средств, раздражающих кожу лица, что само по себе позволяет добиться улучшения течения заболевания. Необходимыми условиями являются избегание попадания прямых солнечных лучей, диетические мероприятия (исключение/ограничение употребления алкоголя, крепкого чая и кофе, шоколада, горячей пищи и раздражающих специй), а также избегание механических травм кожи лица и эмоциональных стрессов. В связи с повышенной чувствительностью кожи лица следует исключить использование в составе косметических средств вяжущих и тонизирующих жидкостей, ментола, камфоры, спирта и натрия лаурилсульфата. Следует учесть, что применение топических глюкокортикоидов при розацеа противопоказано и само по себе может вызвать розацеоподобный дерматит при их нанесении на здоровую кожу области лица [1, 21].

Фармакотерапия розацеа определяется подтипом и тяжестью заболевания, направлена на снижение активности воспалительных процессов в коже и включает в себя использование топических средств и препаратов для системного применения, с предпочтительным использованием наружной терапии.

С целью системной терапии применяются антибактериальные препараты в субтерапевтических (субантибактериальных) дозах и системные ретиноиды, которые показаны в случае среднетяжелых и тяжёлых форм заболевания [21, 22]. В качестве системного антибактериального препарата в настоящее время рекомендован доксициклин (100–200 мг/сут.), угнетающий в указанных дозах активность матриксных металлопротеиназ при отсутствии клинически значимого антибактериального действия. Следует отметить более выраженное снижение уровня провоспалительных цитокинов и активных метаболитов кислорода при использовании доксициклина в субтерапевтических дозах в сравнении с антибактериальными. В связи с риском антибиотикорезистентности и возможным развитием побочных эффектов курс препарата не должен превышать трёх месяцев; при этом отсутствие клинического эффекта в течение указанного периода рассматривается как неудача лечения.

При тяжёлых формах розацеа предпочтительна терапия изотретиноином (0,1–0,3 мг на кг массы тела 1 раз в сутки), относящимся к группе системных ретиноидов, который непосредственно воздействует на Toll-подобные рецепторы и обладает противовоспалительным и антиоксидантным действием, а также уменьшает синтез оксида азота, препятствуя формированию эритемы лица и нормализуя функцию сально-волосяных фолликулов посредством антипролиферативной активности [23]. Наиболее частый побочный эффект изотретиноина — ретиноидный дерматит носит обратимый характер и полностью исчезает после отмены препарата, что позволяет применять его длительными курсами под обязательным периодическим контролем лабораторных данных. Поскольку препарат обладает тератогенным действием, в период его применения (включая поддерживающие дозы) необходимо воздержаться от беременности.

Наиболее эффективным и безопасным фармакологическим подходом является местное воздействие на воспалительный процесс, играющий основную роль в развитии II подтипа розацеа. При розацеа предпочтительно применение лекарственных форм на нежирной основе, например, гидрофильных кремов, лосьонов и гелей, при этом выбор лекарственной формы зависит от степени остроты процесса [1, 16].

С этой целью применяются топические антибактериальные средства (метронидазол, клиндамицин), обладающие противовоспалительной (не антимикробной) активностью, связанной с уменьшением выработки провоспалительных цитокинов, и препараты азелаиновой кислоты, снижающей выработку кателицидина LL-37, что также уменьшает выраженность воспалительной реакции. Следует отметить, что существенной разницы в эффективности топического метронидазола в концентрациях 1% и 0,75% в терапии розацеа отмечено не было. Указанные препараты значительно уменьшают размеры и число папул/ пустул с устранением явлений околоочаговой эритемы [21, 22]. В качестве наружных средств терапии могут использоваться топические блокаторы кальциневрина и бензоила пероксид.

Современным средством наружной терапии II подтипа розацеа является ивермектин, подавляющий продукцию провоспалительных цитокинов посредством ингибирования NF- κ B и негативно воздействующий на клещей Demodex spp. , играющих роль в патогенезе заболевания [23]. Следует учитывать, что в терапии среднетяжелых и тяжёлых форм предпочтительна комбинированная терапия, включающая дополнительное назначение средств для системного применения.

Бримонидина тартрат в лекарственной форме геля, относящийся к группе высокоселективных альфа-2-адреномиметиков с высоким сродством к сосудам дермы, практически единственный эффективен при I подтипе розацеа за счёт прямой вазоконстрикции и уменьшения эритематозных проявлений. Для препарата характерно быстрое начало действия и высокий профиль безопасности, позволяющий использовать его в течение длительного времени [21, 24]. Следует учитывать симптоматический характер действия бримонидина и возобновление симптомов после окончания действия препарата, однако применение препарата в течение 1 года позволяет добиться уменьшения ускользания терапевтического эффекта.

С учётом хронического течения заболевания большое значение отводится поддерживающей терапии топическими препаратами в интермиттирующем режиме (2 раза в неделю), снижающей частоту рецидивов и увеличивающей продолжительность периода ремиссии. Следует учитывать, что системные антибактериальные препараты использовать в качестве средств поддерживающей терапии нецелесообразно.

Следует отметить существенные успехи аппаратного воздействия — лазеро-, фото- и криотерапии в терапии I подтипа заболевания, при котором отмечается умеренная эффективность фармакотера- пии. При подтипе III используются хирургические методы лечения и системные ретиноиды.

Терапия окулярной розацеа носит симптоматический характер и направлена на уменьшение субъективных ощущений жжения, зуда и чувства инородного тела. При видимых явлениях воспаления целесообразно применение топических антибактериальных препаратов [15, 21].

При любых формах заболевания необходимо обязательное использование очищающих и увлажняющих средств базисного ухода за кожей для чувствительной кожи. Предпочтение отдаётся косметическим средствам на жидкой основе с нанесением на кожу 3 р/сут. перед нанесением других средств. При необходимости показано применение солнцезащитных средств на основе диоксида титана и оксида цинка с солнцезащитным фильтром SPF 30 и выше, а также косметики с камуфлирующим (тонирующим) эффектом [25].

Таким образом, в настоящее время остаётся нерешённой проблема полного понимания пато- генеза и терапии розацеа. Несмотря на успехи в расшифровке молекулярных механизмов заболевания, разработку классификационных подходов и фенотип-специфической терапии, сохраняются неудачи лечения и случаи развития тяжёлых форм розацеа. Помимо своевременной постановки диагноза и дифференциальной диагностики, в терапевтической практике необходимо учитывать и повышенный риск ассоциации розацеа с патологией внутренних органов, а также потенциальные лекарственные взаимодействия препаратов, применяемых для лечения данного заболевания.

Финансирование: Авторы заявляют об отсутствии финансирования.