Саркоидоз в реальной клинической практике



Conflict of interest: the authors do not declare a conflict of interest

Financial disclosure: the study was conducted at the cost of the federal budget of Tyumen Cardiology Research Center For citation: Evlampieva L. G., Yaroslavskaya E. I. Sarcoidosis in Actual Clinical Practice. Siberian Medical Journal. 2018;

33(3): 17–21.

В 2018 г. исполнилось 70 лет со дня принятия термина «саркоидоз» на международном конгрессе в Вашингтоне. Современное определение саркоидоза включает системный воспалительный характер заболевания, неясную этиологию, образование в различных органах и тканях эпителиоидноклеточных неказеифицирующихся гранулем с активацией Т-клеток в месте гранулематозного воспаления и высвобождением различных цито- и хемокинов, в том числе и фактора некроза опухоли (ФНО-альфа) [1].

К настоящему времени опубликовано значительное количество работ с результатами клинического наблюдения за пациентами с поражением сердца при саркоидозе. Однако диагностика саркоидоза сердца (CC) так и остается сложной проблемой. Целью настоящего обзора является обобщение результатов исследований, отражающих современное состояние проблемы СС, возможностей его диагностики и лечения.

Заболеваемость саркоидозом составляет 0,2–3,2%, распространенность превышает 40 случаев на 100 000 на-

3-17-21

селения. Заболевание чаще дебютирует в возрасте от 25 до 45 лет у лиц обоих полов, второй пик заболеваемости наблюдается у женщин старше 50 лет [2–4]. Поражение сердца выявляется при жизни у 5–20% больных саркоидозом [1, 2, 4, 5], это резко диссонирует с секционными данными — до 78% [6]. Такой диссонанс обусловлен следующими причинами:

• -    преобладанием латентного течения заболевания, при котором оно часто не диагностируется, хотя и ассоциировано с риском внезапной смерти;

• -    многообразием и неспецифичностью симптоматики, которая ведет к многочисленным диагностическим ошибкам;

• -    несоответствием между течением легочно-медиастинального и сердечного процессов, поскольку изолированное поражение сердца предшествует появлению изменений в легких;

• -    отсутствием специфических лабораторных маркеров: гиперкальциемии, гиперкальцурии, повышения

уровней ангиотензинпревращающего фермента, на-трий-уретического пептида, ФНО-альфа, растворимого рецептора интерлейкина, отражающих активность сар-коидозного процесса, но не являющихся значимыми дифференциально-диагностическими признаками;

• -    низкой (около 30%) информативностью эндомиокардиальной биопсии вследствие мозаичности характера инфильтрации, а также ограниченной доступности исследованию наиболее частых зон поражения — левого желудочка (ЛЖ), в частности его нижней стенки [6–11].

Основные причины смерти при СС — нарушения сердечной проводимости, прогрессирующая сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и внезапная сердечная смерть (в 23–66% случаев), являющаяся одним из наиболее частых дебютов СС [5]. К независимым предикторам летальности относят функциональный класс недостаточности кровообращения, конечно-диастолический диаметр левого желудочка (ЛЖ), наличие устойчивой желудочковой тахикардии [1].

При саркоидозе возможно развитие ангинозных и ангиноподобных болей, при этом коронарные артерии могут быть интактными. Нарушения микроциркуляции в миокарде в этом случае возникают вследствие действия медиаторов воспаления и ангиогенеза (их источниками становятся клетки, которые участвуют в реакциях специфического гранулематозного воспаления) [12]. Боли в области сердца обычно однотипны, длятся 30 мин и дольше, возникают как после физической нагрузки, так и в покое, плохо купируются нитратами и исчезают при лечении стероидами.

Частота выявления электрокардиографической (ЭКГ) патологии зависит от характера гранулематозного процесса в сердце. Наиболее часто выявляется триада: атриовентрикулярная блокада, нарушение проводимости по правой ножке пучка Гиса, желудочковые аритмии. Возможны инфарктоподобные изменения, депрессия сегмента ST, инверсия зубца T (как правило, в грудных отведениях) [6]. Трепетание и фибрилляция предсердий (ФП) не являются типичными при СС [13].

Эхокардиографические находки сопровождают саркоидоз в 24–77% случаев [14]. При двухмерном исследовании может выявляться как утолщение стенки сердца за счет гранулематозных изменений (более 13 мм), так и уменьшение толщины стенки (менее 7 мм) из-за наличия участков фиброза [13]. Ретракция участка фиброза может закончиться развитием аневризмы ЛЖ, особенно у пациентов, лечившихся кортикостероидами [5, 8, 13]. Также часто выявляется феномен яркого свечения миокарда, дилатация полостей сердца, локальные и глобальные нарушения сократительной способности миокарда [14]. Считается, что у пациентов с несердечными формами саркоидоза при наблюдении в динамике снижение глобальной сократительной способности миокарда более чем на 10% свидетельствует о развитии СС [15]. Диастолическая дисфункция желудочков появляется задолго до классических ЭКГ и эхокардиографических (ЭхоКГ) признаков, свидетельствующих о вовлечении в патологический процесс сердца, и встречается примерно в 30% случаев [16]. Нарушения локальной сократимости миокарда при СС по локализации не соответствуют какой-либо определенной зоне коронарного кровоснабжения, а сегменты с дис- или акинезией чередуются с участками нормокинеза, что ведет к неравномерности движения стенок сердца [5]. Оценку давления в легочной артерии и функции правого желудочка необходимо проводить для выявления ранних признаков легочной гипертензии. В 20% случаев появляется выпот в перикарде, чаще клинически незначимый [17]. Имеются единичные сообщения о поражении клапанов сердца [2].

Однако эхокардиография недостаточно специфична для выявления поражения миокарда при саркоидозе. В последние годы медицинским сообществом обсуждается применение для этой цели других визуализирующих миокард методов. Более чувствительны в выявлении СС сцинтиграфия миокарда с радиоактивным таллием или технецием, магнитно-резонансная томография сердца (МРТ), а также позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с меченой 18-фтор-2-дезоксиглюкозой (18-F-ФДГ). Их результаты коррелируют с тяжестью заболевания [12], но при достаточно высокой чувствительности (79–90%) эти исследования демонстрируют достаточно большой разброс специфичности — от 38 до 100% [18].

Таким образом, несмотря на широкий арсенал методов современной визуализации, оптимизация процесса диагностики СС вне зависимости от наличия и степени выраженности клинических проявлений остается сложной задачей. Существует алгоритм диагностики СС у больных с саркоидозом органов дыхания [6, 11]. Сначала оценивается генерализация саркоидоза: две и более экстраторакальные локализации; ощущение перебоев в работе сердца, приступы сердцебиения, одышка в два и более балла по модифицированному вопроснику Британского медицинского исследовательского совета [Modified British Medical Research Council (mMRC) Dyspnea Questionnaire]; ЭКГ данные (полная блокада правой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада, желудочковые экстрасистолы, отрицательные зубцы Т в двух и более отведениях, патологический зубец Q); ЭхоКГ результаты: снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ, участки локального гипокинеза, гипертрофия или истончение стенок ЛЖ, диастолическая дисфункция ЛЖ. При отсутствии этих изменений делается заключение о низкой вероятности поражения сердца, и вышеперечисленные исследования повторяют через 6 мес. В случае выявления одного или нескольких из перечисленных признаков выполняется холтеровское ЭКГ мониторирование (ХМ) для уточнения характера ЭКГ патологии.

В случае выявления при ХМ патологии проводится МРТ сердца (или ПЭТ) с 18-F-ФДГ, альтернативой которой может быть однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с технецием (исследование проводится в покое или при физической нагрузке). При выявлении нарушений перфузии и/или наличии характерной ЭКГ и ЭхоКГ патологии перечень дополнитель- ных методов обследования определяется спецификой выявленных нарушений, что позволяет подтвердить или исключить другое заболевание сердца [15].

Диагноз СС ставится при наличии ЭКГ и ЭхоКГ критериев (данные ОФЭКТ могут быть нормальными, при этом следует исключить другие заболевания сердца), при наличии ЭКГ критериев и перфузионных нарушений или при наличии только нарушений перфузии [6].

Рандомизированных контролируемых исследований, которые обеспечили бы четкие рекомендации по лечению СС, нет. Лечение должно быть симптоматическим и следовать общим принципам лечения саркоидоза. Применяются противовоспалительные средства, препятствующие фиброзной трансформации гранулем, иммунокорректоры.

Глюкокортикостероиды (ГКС) считаются препаратами первой линии. В разных исследованиях обсуждается режим дозирования ГКС у пациентов с СС, который варьирует от 30 до 60 мг/сутки преднизолона (прием стартовой дозы 8–12 недель) с постепенным снижением дозы до 10–20 мг/сутки с последующим приемом в течение 9–12 мес. [15]. В согласительных рекомендациях по лечению саркоидоза (WASOG, 2013) говорится, что разницы в 5-летней выживаемости при лечении преднизолоном в дозе более 30 мг/сутки или менее этой дозы нет [19]. Вопрос о преимуществе приема больших доз ГКС при поражении сердца остается сомнительным. В последнее время поддерживается точка зрения о целесообразности стероид-сберегающих режимов ГКС в комбинации с иммуносупрессивной терапией [15]. Тем не менее не исключается возможность использования пульс-терапии ГКС при тяжелых, рецидивирующих генерализованных формах саркоидоза [1, 11, 12]. Пациентов с СС, принимающих ГКС, следует наблюдать особо тщательно в течение первого месяца после начала лечения из-за возрастающего риска желудочковых аритмий, а также в течение первого месяца после отмены ГКС из-за увеличения риска реактивации кардиальной патологии [2]. В качестве препаратов второй линии выбора рассматриваются цитостатики (метотрексат), но при рефрактерности к стероидам или выраженных побочных реакциях, вызванных ими, как средство снижения дозы стероида. Они могут выступать как препараты первой линии в качестве моно- или комбинированной со стероидами терапии [20, 21]. При противопоказаниях к лечению метотрексатом используют азатиоприн. Применяются также антиоксиданты (альфа-токоферол, тиосульфат натрия), 4-аминохинолиновые препараты (плаквенил, делагил) [7, 22]. Цитотоксические агенты (циклофосфамид, лефлуномид) применяются для снижения дозы ГКС у больных при сниженной ФВ ЛЖ (ниже 50%), когда требуемая суточная доза преднизолона для стабилизации функции сердца составляет более 10 мг. Роль ингибиторов ФНО-альфа (амалимумаб, инфликсимаб) остается неясной, поскольку эти препараты способны усилить сердечную недостаточность [23]. Имплантация кардиовертера-дефибриллятора показана пациентам с СС в случае эпизодов устойчивой желудоч- ковой тахикардии или при снижении ФВ ЛЖ ниже 35%. Имплантацию устройства следует рассматривать и для пациентов с ФВ ЛЖ 35–50% при наличии дисфункции правого желудочка или атриовентрикулярных блокад высоких степеней, а также при наличии синкопальных состояний и желудочковых нарушений ритма в анамнезе. Радиочастотная аблация применяется в случае желудочковых аритмий, устойчивых к медикаментозной терапии [15]. Трансплантация сердца при саркоидозе показана при рефрактерных к проводимой терапии желудочковых нарушениях ритма и сердечной недостаточности [19].

Необходимо помнить, что вовлечение в патологический процесс сердца непредсказуемо и может быть первым признаком заболевания. Ведение пациентов с СС является, по сути, сложнейшей задачей со многими неизвестными. Но в первую очередь важно не пропустить СС при отсутствии сердечной симптоматики, а также выделить его из всего спектра кардиальной патологии со сходными проявлениями.