Широкая лекарственная устойчивость и распространенность среди впервые заболевших туберкулезом

Актуальность. Туберкулез – социально значимое заболевание, с которым на протяжении многих лет ведут борьбу по всему земному шару. Туберкулез присутствует везде в мире. В 2018 году туберкулезом заболели 10 миллионов человек, и 1,2 миллиона человек (в том числе 0,3 миллиона человек с ВИЧ) умерли от этой болезни[2,4].

В 2017 году наибольшее число новых случаев заболевания туберкулезом имело место в регионах Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана, на которые пришлось 62% новых случаев. Далее следует Африканский регион, где было зарегистрировано 25% новых случаев. В 2017 г. 87% новых случаев заболевания туберкулезом имело место в 30 странах с тяжелым бременем туберкулеза[1,5].

На долю восьми стран – Индии, Китая, Индонезии, Филиппин, Пакистана, Нигерии, Бангладеш и Южной Африки – пришлось две трети новых случаев заболевания туберкулезом. В 2017 году 1 миллион детей (0– 14 лет) заболели туберкулезом и 230 000 детей (включая детей с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом) умерли от этой болезни [3]. В 2017 г. туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) остается кризисом и угрозой для безопасности в области общественного здравоохранения.

По оценкам ВОЗ, произошло 558 000 новых случаев туберкулеза с устойчивостью к рифампицину ― самому эффективному препарату первой линии, ― из которых в 82% случаев был туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью.

В отчете по эпиднадзору и мониторингу туберкулеза в Европе за 2019 год, представленном совместно Европейским региональным бюро ВОЗ и Европейским центром профилактики и контроля заболеваний Всемирной организации здравоохранения, приводятся данные, что за последние пять лет в Европе ежегодно снижается уровень смертности от туберкулеза на 10 %, что является самым быстрым в мире.

Однако туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью представляет угрозу для населения европейских государств, которые несут около 23 % всего глобального бремени туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью [1,6].

Цель исследования. Изучить распространенность широко распространенной устойчивости к препарату у больных впервых заболевших туберкулезом.

Материалы и методы исследования. Для выполнения поставленной перед нами задачи мы обеспечили широкое распространение лекарственной устойчивости у 80 больных впервых заболевших туберкулезом.

Результаты исследования. На территории Андижанской области за исследуемый период наблюдалось некоторое улучшение ряда эпидемиологических показателей, характеризующих эпидемический процесс туберкулезной инфекции, что выражалось в наметившейся тенденции к снижению заболеваемости, распространенности и смертности населения от туберкулеза.

Вместе с тем сохранялся значительный уровень заболеваемости населения туберкулезом органов дыхания с бактериовыделением - 44,0 на 100 тысяч населения (95% ДИ 41,0-46,9).

Распространенность туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) возросла с 20,7 (95% ДИ 18,7^22,6) до 40,4 на 100 тысяч населения (95% ДИ 37,6÷43,2). Хотя за указанный период смертность населения от туберкулеза снизилась (с 25,8 до 11,4 на 100 тысяч населения, T сн.=-3,47%), в структуре смертности ежегодно увеличивался удельный вес умерших, страдавших туберкулезом с МЛУ - с 10,7% (N= 468; n=50; ДИ 2,2÷19,2) в 2004г до 51,5% в 2013г.(N=227; n=117; ДИ 42,4-60,5) (p=0,000).

Динамика заболеваемости туберкулезом органов дыхания с множественной лекарственной устойчивостью имела умеренную тенденцию к росту (Тпр. = 2,7%).

Заболеваемость МЛУ-ТБ возросла практически в 2 раза с 3,5 (95% ДИ 2,7÷4,3) до 7,6 на 100 тысяч населения (95% ДИ 6,3÷8,8), причем рост заболеваемости МЛУ-ТБ происходил на фоне умеренной тенденции (Тсн.=-1,43%) к снижению общей заболеваемости населения туберкулезом.

Динамика заболеваемости туберкулезом населения Андижанской области и заболеваемости туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (на 100 тыс. населения),.

К концу наблюдаемого периода доля больных с первичной МЛУ среди обследованных больных составляла 22,0% (N=685; n=151; ДИ 15,4÷28,6), доля приобретенной в процессе лечения множественной лекарственной устойчивости в контингенте больных – бактериовыделителей – 49,6% (N=326; n=162; ДИ 41,9÷57,3).

Нами изучена качественная характеристика бактериовыделения в контингенте впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания. Как показали результаты исследования, в основной группе лекарственная устойчивость к одному и более противотуберкулезных препаратов была обнаружена у 52,5% (N=122; n=64; ДИ 40,3÷64,7) впервые выявленных больных туберкулезом. В структуре лекарственной устойчивости монорезистентными (устойчивыми к одному из ПТП) были 9,4% выделенных штаммов, множественная лекарственная устойчивость определена в 59,4% случаев, полирезистентыми (устойчивыми к комбинации различных ПТП, кроме одновременной к изониазиду и рифампицину) были 31,2% штаммов (таблица).

Структура первичной лекарственной устойчивости штаммов М. tuberculosis, выделенных у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания

Показатели	Первичная лекарственная устойчивость М. tuberculosis				Критерий Пирсона
	Основная группа N=122		Контрольная группа N=89
	абс.	%	абс.	%
Изоляты, устойчивые к противотуберкулезным препаратам	64	52,5	43	48,3	χ2=2,63 р=0,105
Устойчивые к одному из противотуберкулезных препаратов, из них	6	9,4	7	16,3	χ2=38,4 р=0,000
Множественная лекарственная устойчивость (H+R) в сочетании с другими препаратами, из них	38	59,4	16	37,2	χ2=9,8 р=0,001
HRSE	31	48,5	13	30,2	χ2=7,85 р=0,005
HROfK	3	4,7	0	0	χ2=33,0 р=0,000
Полирезистентность (любая кроме H+R)	20	31,2	20	46,5	χ2=8,27 р=0,004

Исследование спектра первичной лекарственной устойчивости клинических изолятов М. tuberculosis, выделенных от впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания, показало, что в различной комбинации с противотуберкулезными препаратами в 95,3% случаев выявлялась устойчивость к изониазиду (N=64; n=61; ДИ 90,2÷100,4), в 90,6% случаев к стрептомицину (N=64; n=58; ДИ 83,1÷98,1), 68,7% изолятов были устойчивы к рифампицину (N=64; n=44; ДИ 55,0÷82,4), то есть к основным противотуберкулезным препаратам, входящим практически во все режимы химиотерапии.

В динамике с 2008 г. произошли негативные изменения в структуре первичной лекарственной устойчивости штаммов микобактерий туберкулеза, циркулирующих на территории Андижанской области. Удельный вес штаммов, устойчивых к 2 и более ПТП возрос с 83,7% (N=43; n=36; ДИ 71,7÷95,7) до 90,6% (N=64;n=58; ДИ 83,3÷97,9) (р=0,000), в том числе множественная лекарственная устойчивость возросла с 37,2% до 59,4% (р=0,001).

Доля штаммов, устойчивых к изониазиду в сочетании с другими ПТП в сравнении с 2008г возросла с 76,7% до 95,3% (χ2=9,28; р=0,023), к рифампицину в сочетании с другими ПТП с 44,2% до 68,7% (χ2=23,3; р=0,000). Значительно увеличился удельный вес изолятов М. tuberculosis, имеющих лекарственную устойчивость одновременно к четырем ПТП с 30,2% до 48,5% (χ2=7,8; р=0,005), появились штаммы с широкой лекарственной устойчивостью – сочетание МЛУ и лекарственной устойчивости к фторхинолонам и канамицину (4,7%).

Полученные в настоящем исследовании результаты свидетельствуют о неблагоприятных тенденциях в развитии эпидемического процесса туберкулеза в Андижанской области. Несмотря на относительно благоприятную структуру клинических форм впервые выявленных больных туберкулезом, частота бактериовыделения на протяжении ряда лет сохраняется на значительном уровне, что определяет эпидемиологическую опасность больных. Структура и спектра устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам претерпели изменения за счет уменьшения доли монорезистентности (с 16,3% до 9,4%)

и полирезистентности (с 46,5% до 31,2%) с одновременным увеличением доли первичной МЛУ до 59,4%.

Рост смертности в контингенте больных туберкулезом с МЛУ указывает на низкую эффективность лечения таких пациентов. Накопление в контингенте больных туберкулезом лиц, выделяющих микобактерии с МЛУ, способствует активному распространению МЛУ–штаммов среди населения. В такой ситуации все большую актуальность приобретает система противоэпидемических мероприятий и меры инфекционного контроля. При сохранении отмеченных тенденций заболеваемость туберкулезом с МЛУ в Андижанской области к 2016 г может возрасти до 9,19 на 100 тысяч населения (95% ДИ 7,89÷10,49).

Выводы: В структуре изученных лекарственно-устойчивых штаммов М. tuberculosis, изолированных от впервые выявленных больных, в 1,6 раза возросла доля множественной лекарственной устойчивости - до 59,4%, доля устойчивости к комбинации из 4 основных ПТП до 48,5%.

Распространение возбудителя туберкулеза с МЛУ требует дополнительных противоэпидемических мероприятий, выбора оптимальных схем химиопрофилактического лечения лиц из групп риска, а так же усиления системы противоэпидемических мероприятий.