Шкала балльной оценки степени убедительности научных работ по изучению эффективности иммуномодуляторов с позиции доказательной медицины

В результате научно-технического прогресса и глобализации вновь произошла актуализация инфекционных болезней. Из-за стремительного распространения инфекционных возбудителей из эндемических зон или из регионов с локальными вспышками, а также мутаций и перекрещивания различных вирусов происходит формирование новых агрессивных штаммов возбудителей. Под влиянием нарастающих агрессивных факторов внешней среды, ежедневного стресса у наших современников мутации в геноме происходят чаще, чем у наших предков. Это ведет к нарушению гомеостаза, снижению резистентности организма, развитию различных хронических патологических состояний, включая вторичный иммунодефицит, что требует необходимости назначения иммуномодуляторов.

Другой аспект проблемы иммунотерапии связан с агрессивной маркетинговой политикой фармацевтических компаний. Так, на лекарственном рынке РФ и СНГ циркулируют многочисленные препараты, которые рекомендуются для повышения иммунитета, имеющие порой сомнительное происхождение и отсутствие клинически доказанных результатов их эффективности. Это затрудняет практическим врачам выбор оптимального иммуностимулятора для лечения и профилактики вирусных и оппортунистических инфекций у пациентов с нарушениями в иммунной системе.

Целью настоящей работы является разработка балльной системы для оценки степени убедительности научных работ на основе систематического обзора источников литературы и метаанализа результатов исследования по применению иммуномодуляторов, представленных на фармацевтическом рынке РФ, с точки зрения доказательной медицины.

Материал и методы

Информационный поиск источников, опубликованных с 1980 по 2010 г., был проведен с использованием ключевых слов и комбинаций названий иммуномодуляторов и заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека, вирусом простого герпеса и другими вирусными инфекциями, в электронных англо- и русскоязычных базах данных, включая www.medline, , , , и других базах данных, а также из печатных изданий. Кроме того, некоторые сведения были получены от авторов ранее опубликованных работ и из сайта производителей препаратов. Таким образом, для систематического обзора и метаанализа из 2700 печатных и рукописных работ были выделены более 1500 работ по применению иммунотропных средств у гинекологических больных путем отсортировки общих обзоров и малоинформативных публикаций в русскоязычной и англоязычной литературе. Для анализа степени «мифологизации» или описания объективной оценки эффективности клинического применения иммунотропных средств, источники литературы были классифицированы по балльной системе, представленной в таблице.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программы GraphPadPrism, значение Р – One way ANOVA и Tukey’s Multiple Comparison Test и результаты представлены в виде m±SD.

Результаты применения шкалы балльной системы

Систематический анализ данных свидетельствует, что на фармацевтическом рынке РФ активно рекламируются нижеперечисленные иммуномодуляторы: Аллофероны (Аллокин-альфа,

Алломедин), Амиксин, Арбидол, Галавит, Гепон, Иммуномакс, Имунофан, Лавомакс, Ликопид, Мегосин, Неовир, Панавир, Полиоксидоний, Ридо-стин, Циклоферон, а также синтетические аналоги инозина – Инозин Пранобекс (Гроприносин, Изо-принозин), интерфероны (IFN) как естественного происхождения (Лейкинферон; Локферон), так и рекомбинантные аналоги IFN, такие как (IFN α -2: Кипферон, Реаферон; IFN α -2a: Генферон, Генферон Лайт, Роферон-А; IFN α -2b: Виферон, Интрон-А, Реальдирон; IFN β -1a: Авонекс; IFN β -1b: Бетаферон).

Публикации по применению иммуномодуляторов при гинекологических заболеваниях, соответствующие принципам доказательной медицины, в русскоязычной литературе немногочисленны, включая результаты широкомасштабных постмаркетинговых исследований и систематических обзоров. Согласно данным метаанализа, степень убедительности результатов применения иммуномодуляторов широко варьирует: начиная с получения данных, подтверждающих эффективность, на уровне «относительной убедительности результатов» с точки зрения доказательной медицины в отношении аналогов инозина – Инозин Пранобекс (Гроприносин, Изопринозин), а также рекомбинантных интерферонов (данные в основном англоязычных авторов), опускаясь до уровня, когда «имеющихся доказательств недостаточно

Таблица

Балльная система для оценки доказательности результатов источников литературы

Распределение печатных работ в соответствии с классификацией их убедительности Баллы Публикаций с настойчивыми рекомендациями о применения иммуномодуляторов при отсутствии данных клинических исследований 0 Рукописные материалы или источники, представленные в Интернет-сайтах и репринты, без указания первоисточника, а также учебные пособия, методические рекомендации, сборники статей, распространяемые фармацевтическими компаниями 1 Работы, опубликованные в рубрике журналов «обмен опытом» и в виде сообщений о единичном случае или о серии наблюдений без описания материалов и методов исследования 2 Статьи, где исследования выполнены без контроля или когда в качестве контроля применяли другие иммунотропные средства 3 Описание результатов многоцентровых исследований без контроля 4 Статьи, где работа представлена в виде клинического отчета без описания дизайна и протокола исследования по сравнительному изучению клинической эффективности препарата и рутинных методов 5 Статьи, где работа представлена в виде клинического рандомизированного исследования, где отсутствует детальное описание протокола рандомизации и дизайна исследования 6 Систематические обзоры и метаанализы, где представлены дизайн и протокол анализируемых работ 7 Статьи, где работа соответствует клиническим рандомизированным исследованиям 8 Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований 9 для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств», к которым относятся большинство иммунотропных препаратов на российском фармацевтическом рынке (рис. 1).

Настойчивые рекомендации к применению ряда препаратов, таких как Арбидол, Амиксин, Мегосин, Полудан и др., циркулируют на страницах многих русскоязычных научно-практических журналов, несмотря на то, что эти препараты вообще не изучались в отношении их эффективности при гинекологических заболеваниях. Более того, в инструкциях по применению некоторых из них показаниями являются ОРВИ и грипп. Рекомендации назначения подобных лекарственных средств гинекологическим больным обусловлены тем, что первоисточниками являются «самиздатные» учебные пособия, репринты и другие печатные издания, в которых нет результатов клинических исследований с точки зрения доказательной медицины. Такое странное положение вещей обусловлено агрессивной маркетинговой политикой фармацевтических компаний.

В некоторых работах попытки изучения иммуномодуляторов доведены до «абсурда» в плане формулировки цели исследования (например, профилактика внутриутробной трансмиссии цитомегаловирусной инфекции или предупреждение инфицирования новорожденного вирусом папилломы человека во время родов / рецидивирующего респираторного папилломатоза), а также несуразного дизайна исследования, когда одновременно назначают несколько иммунотропных средств в исследуемой группе или отсутствует контрольная группа, а также другие «ляпы», которые лишают всякого смысла попытку изучения клинической эффективности иммуномодуляторов в таких работах.

Как правило, во многих проанализированных нами клинических исследованиях нет формулировки гипотез, разработки дизайна исследования и отсутствует рандомизация, критерии включения/ исключения, плацебо – контроль и другие атрибуты полноценного клинического исследования. Вместе с недостатками планирования клинического исследования нужно отметить невысокую оформительскую сторону печатных работ, что связано с низкими критериями отбора статей редакциями журналов, отсутствием квалифицированных рецензентов или публикацией статей без рецензии, что практикуется во многих так называемых научно-практических изданиях. На основании таких исследований или отчетов клинических исследований проводится регистрация препаратов с последующим разрешением их клинического применения. Более того, осуществляются публикации таких отчетов в Интернете или тиражируются их репринты, которые также считаются обоснованием назначения препарата. По крайней мере, так считают представители фармацевтических компаний,

А. Доказательства убедительны

Степень убедительности

Рис. 1. Степень убедительности доказательств результатов печатных работ по изучению эффективности применения различных иммуномодуляторов при гинекологических заболеваниях

СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2011. №6 (48)

которые, ссылаясь на такие источники, рекомендуют врачам применять их препарат.

Обсуждение

Систематический анализ литературы свидетельствует, что на фармацевтическом рынке России и стран СНГ «мифологизация» иммунотропных средств осуществляется следующим образом. Публикуется «самиздатное» практическое пособие для врачей или сборник научных трудов фармацевтической компании с подробным описанием схем лечения различных гинекологических заболеваний с применением рекламируемого иммуномодулирующего препарата или публикуется рукописная работа, которая тиражируется в Интернете, или ее репринты распространяются представителями фармацевтических компаний. При этом могут быть единичные результаты клинического исследования по применению рекламируемого препарата или несколько публикаций, но одного авторского коллектива, а порою данные клинического исследования вообще отсутствуют. Однако авторы таких работ обычно не утруждают себя анализом клинических испытаний и результатов исследований, а переписывают тексты из рекламного буклета и т.п. Далее в других публикациях идет ссылка на этих авторов, и таким образом создается «мифический имидж» лекарственного препарата, по образу БАД или продуктов сетевого маркетинга.

Главная беда заключается во включении подобных «мифологизированных» препаратов в учебники или справочные пособия, а также публикации «самиздатных» учебных пособий от имени научнообразовательных учреждений, ассоциированных с производителями лекарственных средств, несмотря на отсутствие доказательной базы эффективности и безвредности предлагаемого препарата. Следует отметить, что традиционно в учебники включают лекарственные препараты, прошедшие полный цикл клинических испытаний в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской декларации, стандартом GCP и действующими нормативными требованиями страны, где проводилось испытание. Проводится публикация многочисленных результатов клинических испытаний, выполненных в разных учреждениях. Более того, результаты одной группы исследователей должны быть подтверждены другими работами.

Вначале публикуются журнальные статьи этапов клинического исследования разного уровня (I–IV фазы), затем систематические обзоры и метаанализы, и только после этого препарат включается в учебник. При этом от начала клинического испытания до включения препарата проходят годы порою десятилетия, но препарат попадает в учебник только после получения полного доказательства его эффективности и безопасности.

Результаты исследования свидетельствуют, что разработанная шкала балльной оценки позволяет объективно оценить степень убедительности научных работ по изучению эффективности иммуномодуляторов с позиции доказательной медицины. Применение балльной системы позволило показать, что на фармацевтическом рынке РФ представлен широкий спектр разнообразных иммуномодуляторов, большинство из которых не имеют результатов клинических исследований с точки зрения доказательной медицины. Данная шкала может быть использована для оценки публикаций, посвященных лекарственным средствам.