Синдром Хоффмана как редкое проявление гипотиреоза: современные представления о механизмах развития и диагностике

This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License © Mamedova T.I., Reznichenko K.A., Timofeev E.V., 2024

Гипотиреоз — клинический синдром, вызванный стойким дефицитом гормонов щитовидной железы или снижением их биологического эффекта на тканевом уровне. Частота гипотиреоза в различных популяциях варьирует [1]. Так, в Европе предполагаемая распространённость данной патологии среди населения в целом составляет 0,2–5,3% [2]. В девяти европейских странах, по данным метаанализа семи исследований, распространённость недиагностированного гипотиреоза, включая как манифестную, так и субклиническую формы, была оценена примерно в 5% [3]. Тот же метаанализ рассчитал показатель заболеваемости на уровне 226,2 на 100000 в год. Исследования, изучающие зависимость развития гипотиреоза от пола и расовой принадлежности, показали, что среди женщин гипотиреоз встречается в 8–9 раз чаще, при этом его распространённость увеличивается с возрастом, пик заболеваемости приходится на период от 30 до 50 лет [4, 5]. Также гипотиреоз более распространён среди людей европеоидной расы [6].

Причины развития гипотиреоза разнообразны и могут включать как заболевания самой щитовидной железы, так и нарушения на уровне центральных механизмов регуляции. Наиболее частой причиной вторичного гипотиреоза являются инвазивные поражения гипофиза (аденомы), вызывающие эндокринные расстройства путём сдавления сосудов гипоталамо-гипофизарного портального кровотока и приводящие к апоплексии гипофиза [7]. Другими причинами гипотиреоза, кроме йодо-дефицита, являются инфильтративные поражения щитовидной железы, как аутоиммунной, так и инфекционной природы (саркоидоз, туберкулёз, тиреоидит Хашимото), травмы, изолированные генетические мутации, идиопатические нарушения, затрагивающие изменение факторов транскрипции, и ятрогения (например, противоопухолевый препарат лиганд RXR — бексаротен может вызывать клиническую и биохимическую картину гипотиреоза) [8].

Доказано, что при гипотиреозе нарушается функция практически всех систем органов, и в случае долгого отсутствия заместительной гормональной терапии можно наблюдать следующие осложнения [9]:

• 1.    Гипотиреоидная кома. Это клиническое состояние, возникающее в результате тяжёлого и длительного дефицита гормонов щитовидной железы, который подавляет компенсаторные механизмы организма [10]. Специфическим клиническим признаком такой комы служит гипотермия (<35 °C), являющаяся ключевым симптомом данного состояния и позволяющая заподозрить и диагностировать гипотиреоз в качестве причины комы [11].

• 2.    Нарушение фертильности и физиологического течения беременности. Повышенная выработка тиреотропного гормона (ТТГ) связана с увеличением концентрации тиролиберина в гипоталамусе, который также стимулирует высвобождение пролактина [12]. Гиперпролактинемия отрицательно влияет на фертильный потенциал, нарушая секрецию го-надотропин-рилизинг-гормона и, следовательно, на функцию яичников. У женщин с гипотиреозом снижается фертильность, а у беременных повышается риск различной патологии беременности, например, отслойки плаценты [13].

• 3.    Со стороны сердечно-сосудистой системы: дислипидемия, кардиомиопатия с развитием сердечной недостаточности и нарушениями ритма, брадикардия и артериальная гипотензия [14].

• 4.    Угнетение функций центральной нервной системы — замедление мышления и речи, снижение внимания и апатия часто возникают при явном гипотиреозе, и пациенту может быть ошибочно поставлен диагноз депрессии, но зарегистрированы также и случаи проявления сильного возбуждения, которое может достигать уровня психоза — «мик-седемное безумие» [15].

• 5.    Хроническая болезнь почек. Тироксин влияет на почки, как через системные гемодинамические изменения, так и через прямое воздействие на их функцию через ренин-ангиотензин-альдостеро-новую систему, которая участвует в регуляции почечной перфузии [16]. За счёт влияния на почки гипотиреоз может опосредованно привести к снижению сердечного выброса, образования эритроцитов и продукции почечных вазодилататоров, включая фактор роста эндотелия сосудов и инсулиноподобный фактор роста, а также к повышению периферического сосудистого сопротивле-

• ния и почечной вазоконстрикции. Эти изменения в конечном итоге приводят к снижению скорости клубочковой фильтрации [17].

• 6.    Миопатия. Точная этиология миопатии, ассоциированной с гипотиреозом, не ясна. Наиболее распространённая в настоящее время гипотеза о её развитии заключается в том, что дефицит Т3 приводит к гликогенолизу с интенсивным истощением резервов глюкозы в периоды мышечной активности, митохондриальному окислительному метаболизму с нарушением гидролиза АТФ и аномальному обороту триглицеридов, что снижает запас мышечной энергии, необходимой для сокращения и расслабления мышц, вызывая ряд метаболических сдвигов [18].

Распространённость симптоматики со стороны опорно-двигательного аппарата у пациентов с манифестным гипотиреозом оценивается в 30–80% — поражаются в первую очередь проксимальные мышцы [19]. Эти симптомы обычно слабо выражены и включают в себя мышечную слабость, миалгии, мышечную индурацию при отсутствии гипертрофии и ригидности, замедление сухожильных рефлексов [20]. Однако были описаны и более сложные формы миопатий, связанных с гипотиреозом [21]:

• 1.    Синдром Хоффмана. Характеризуется псевдогипертрофией, слабостью и скованностью дистальных мышц (в основном икроножных). Механизм псевдогипертрофии включает в себя увеличение отложения гликозаминогликанов в миоцитах, а также замещение мышечных волокон IIb типа на I тип, что приводит к замедлению сокращения мышц [21]. Подобный синдром наблюдается и у детей, у которых он носит название синдрома Кохера-Дебре-Семильена [22].

• 2.    Миастения гравис. Аутоиммунная патология, определяющаяся развитием специфических антител против постсинаптических ацетилхолиновых рецепторов, следствием чего является флуктуирующая мышечная слабость [23].

• 3.    Рабдомиолиз. Редкое, но потенциально опасное для жизни осложнение гипотиреоза, отличающееся усиленным распадом волокон скелетных мышц и выбросом внутриклеточных компонентов в кровоток [24].

ПАТОГЕНЕЗ МИОПАТИИПРИ ГИПОТИРЕОЗЕ

Известно, что тиреоидные гормоны регулируют функцию скелетных и гладких мышц, миогенез и энергетический обмен в миоцитах [25]. При снижении уровня тиреоидных гормонов нарушаются окислительные процессы и метаболизм гликогена в актин-миозиновой единице, что приводит к развитию клинических проявлений миопатии [9]. При этом T3 определяет активность окислительных процессов в митохондриях, тем самым влияя на скорость сокращения и расслабления мышечных волокон [26], а его снижение приводит к устойчивой контрактуре мышц, связанной с замедленным расслаблением из-за малого повторного накопления кальция саркоплазматическим ретикулумом и задержкой работы миозина, — кратковременной миоэдеме [27]. С другой стороны, дефицит Т4 приводит к снижению окислительной способности митохондрий, аномальному гликогенолизу и ин-сулинорезистентности миоцитов, вследствие чего развивается фрагментарная атрофия мышечных волокон типа IIb, что приводит к замедлению мышечного сокращения. Возникающий при этом окислительный стресс вызывает повреждение мышечных клеток и рабдомиолиз [9] скелетной и гладкой мускулатуры, отражаясь негативно на функции внутренних органов, в первую очередь — сердца [28].

Одним из клинически значимых проявлений поражения мускулатуры при гипотиреозе является повреждение миокарда. Предполагается, что в основе поражения сердца лежит дисметаболизм глутатиона — одного из ключевых звеньев антиоксидантной системы организма, с нарушением синтеза которого клетки миокарда подвергаются мукоидному набуханию и, как следствие, разрушению. Нарушение релаксации гладкомышечных клеток сосудов и снижение доступности эндотелиального оксида азота влияют на объём сердечного выброса, вызывая каскадный эффект повышения артериальной жёсткости и увеличение системного сосудистого сопротивления [29]. На молекулярном уровне эти изменения являются результатом усиления экспрессии фосфоламбана, который ингибирует Сa2+-АТФазу, тем самым увеличивая время диастолы, в результате чего частота сердечных сокращений уменьшается. Тяжёлый гипотиреоз также может вызывать появление перикардиального выпота. Хотя механизм его развития до конца не ясен, были высказаны предположения о повышенной проницаемости капилляров и сниженном лимфатическом дренаже из перикардиального пространства [14]. Можно предполагать аналогичные биохимические сдвиги в клетках скелетной мускулатуры.

ДИАГНОСТИКА

Жалобы пациентов с синдромом Хоффмана часто имеют неспецифический характер и применимы практически ко всем людям, страдающих гипотиреозом: прогрессирующая слабость, вялость, непереносимость холода, головная боль, сухость кожных покровов и слизистых [19]. Важными для диагностики данного синдрома признаками являются нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата — псевдогипертрофия мышц верхних и нижних конечностей, миалгии, не купирующиеся анальгетиками, возникновение трудностей с выполнением простых движений, мышечные судороги и состояния, связанные с нарушением функции гладкой мускулатуры, такие как запоры и дизурия [30].

При физической оценке проксимальной мышечной силы таких пациентов с помощью теста 6-минутной ходьбы и динамометрии наблюдается задержка расслабления сухожилий, которая объясняется нарушением активности АТФазы миозина и низкой скоростью обмена АТФ в скелетных мышцах. Это даёт ответ на вопрос, почему как прямые, так и косвенные тесты на расслабление мышц (магнитно-резонансная томография четырехглавой мышцы (MMR) и время расслабления голеностопного сустава) являются лишь немногим более чувствительными при выявлении данного синдрома, чем клиническое обследование (рис. 1) [31]. Часто таких пациентов ошибочно направляют к неврологу, поэтому грамотная стратегия диагностики важна для своевременного начала лечения, которое позволяет предотвратить развитие более серьёзных осложнений.

Электромиография (ЭМГ) (рис. 2) демонстрирует низко- или малоамплитудные потенциалы,

Рисунок 1. Магнитно-резонансная томография четырехглавых мышц больного с синдромом Хоффмана. Стрелками показана повышенная интенсивность сигнала на Т2-взвешенных изображениях [из 21]. / Figure 1. Magnetic resonance imaging of the quadriceps muscles in a patient with Hoffmann’s syndrome. Arrows indicate increased signal intensity on T2-weighted images [from 21].

Рисунок 2. Электромиография четырехглавой мышцы больного с синдромом Хоффмана и в норме (внизу) [из 21]. / Figure 2. Electromyography of the quadriceps muscle in a patient with Hoffmann’s syndrome and a normal subject (below) [from 21].

выявление которых может помочь в диагностике гипотиреоидной миопатии [26]. По сравнению с миозитом при гипотиреозе наблюдаются кратковременные, малоамплитудные и часто поли-

фазные двигательные движения в покое, а также снижение амплитуды сигнала при умеренном напряжении двигательных единиц, что указывает на миопатический процесс [32].

При гистологическом исследовании мышц описывают отёкшую и бледную мышечную ткань с исчезновением исчерченности и увеличением расстояния между мышечными волокнами из-за муцинозных отложений. Также могут быть отмечены: гипертрофия мышечных волокон I типа, атрофия мышечных волокон IIb типа, их дегенерация и очаговый некроз [9, 19]. Другими неспецифическими гистопатологическими признаками, которые можно увидеть при оценке гистологических препаратов, являются увеличение количества ядер симпласта, митохондриальные включения, накопление гликогена, аутофагические вакуоли и дезорганизация миофибрилл [26].

В случае гипотиреоидной миопатии низкие уровни тиреоидных гормонов коррелируют с повышением уровня сывороточной креатинкиназы (КФК-ММ) несмотря на то, что данные показатели не обладают специфичностью [26]. Изменение уровня КФК-ММ объясняется тем, что мышечные волокна теряют ферменты из-за их сниженной метаболической эффективности и повышения проницаемости эндотелия [25, 33, 34]. Другие ферменты, такие как трансаминазы, альдолаза и лактатдегидрогенеза, редко выходят за пределы референсных значений [26].

Миопатия остаётся недостаточно изученным проявлением гипотиреоза. В таблице 1 представлена краткая информация о двадцати четырёх случаях гипотиреоидной миопатии, иллюстрирующих спектр клинических и лабораторных изменений, которые могут сопровождать данное заболевание.

При анализе клинических случаев у большинства пациентов с длительным гипотиреозом также были выявлены нарушения со стороны липидного обмена, отражающиеся в увеличении общего холестерина, фракции липопротеинов низкой и очень низкой плотности и триглицеридов и снижении уровня липопротеинов высокой плотности в плазме крови. Все эти показатели могут являться маркерами атерогенеза, который приводит к осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы

• [46]. В основе данных лабораторных сдвигов лежит влияние тиреоидных гормонов на синтез и метаболизм жирных кислот и холестерина в печени. Основные и наиболее известные эффекты на метаболизм липидов включают: (1) повышенное использование липидных субстратов; (2) мобилизацию триглицеридов в жировой ткани; (3) повышение концентрации неэтерифицированных жирных кислот; (4) изменение активности липо-протеинлипазы [47]; (5) снижение выведения холестерина из кровотока [48]; (6) уменьшение активности рецепторов фракций липопротеинов и (7) белков-переносчиков эфиров холестерина (CETP) [49].

Специфического лечения гипотиреоидной миопатии не разработано. Обычно наблюдается хороший клинический эффект при назначении адекватных доз заместительной терапии левотироксином. В отдельных случаях могут назначаться лечебная физкультура и физиотерапевтические мероприятия для восстановления тонуса мышц [50].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Синдром Хоффмана — редкая форма гипотиреоидной миопатии, характеризующаяся псевдогипертрофией, слабостью и скованностью дистальных мышц. Данный синдром не является патогномоничным в отношении гипотиреоза, но играет важную роль в его дифференциальной диагностике. В случае проведения заместительной гормональной терапии левотироксином синдром Хоффмана имеет благоприятный прогноз, поэтому скрининговая оценка тиреоидного статуса пациентов с повышенными уровнями мышечных ферментов имеет большое значение для своевременной диагностики гипотиреоза, его лечения и профилактики осложнений.

Финансирование: Авторы заявляют об отсутствии финансирования.