Синтетические аналоги инозина в современном лечении фоновых и предраковых заболеваний шейки матки
Автор: Леваков Сергей Александрович, Кедрова А.Г., Кожурина Екатерина Владимировна, Ванке Н.С.
Журнал: Клиническая практика @clinpractice
Рубрика: Оригинальные исследования
Статья в выпуске: 3 (3), 2010 года.
Бесплатный доступ
Вирус папилломы человека (ВПЧ) является доказанной причиной предрака и рака шейки матки. Стандартные хирургические методы деструкции цервикальной интраэпителиальной неоплазии (cervicalintraepithelial neoplasia - CIN) не дают полного успеха, так как персистенция вируса в эпителии часто приводит к возникновению рецидивов заболевания. История применения метаболитов пуринов доказала их эффективность в качестве хороших иммуномодуляторов. Продолжительные клинические и экспериментальные исследования, касающиеся эффективности и механизмов действия синтетического комплекса инозина пранобекса показали положительные результаты. Целью нашего исследования являлась оценка эффективности и безопасности применения инозина пранобекса в комплексном лечении ВПЧ инфицированных пациенток с CIN. В результате анализа данных мировых исследований и собственном опыте мы можем констатировать, что инозин пранобекс является безопасным и необходимым компонентом лечения предраковой и фоновой патологии шейки матки.
Иммуномодуляторы; цервикальная интраэпителиальная неоплазия (cin), инозин; инозин пранобекс; гроприносин; изопринозин
Короткий адрес: https://sciup.org/14338334
IDR: 14338334
Текст научной статьи Синтетические аналоги инозина в современном лечении фоновых и предраковых заболеваний шейки матки
Повышенный интерес клиницистов к современной иммуномодулирующей терапии привел к большому числу исследований по применению иммунотропных препаратов для лечения «предраковых заболеваний шейки матки» (ШМ), проявляющихся в виде начальных структурных и клеточных изменений в многослойном плоском эпителии, нарушение архитектоники которого и повышенная митотическая активность клеток без вовлечения в процесс базальной мембраны, может иметь как краткосрочный временной интервал, так и существовать длительное время, занимая от 3 до 8 лет и приводя к фатальным изменениям [1, 2]. На сегодняшний день можно констатировать 2% ежегодный прирост числа фоновой и предраковой патологии ШМ с вирусными поражениями (вирус папилломы человека (ВПЧ) эпителия, что не позволяет снизить заболеваемость инвазивным раком ШМ в России, который диагностируется у 13-14 тыс. женщин в год [3]. Необходимость системного подхода к диагностике и лечению таких состояний в репродуктивно активной возрастной группе женщин обуславливает поиск оптимального комплексного подхода к лечению. При этом большинство современных женщин не подозревают о наличии разнообразной и не безопасной патологии ШМ, которая на первом этапе протекает без клини- ческих проявлений. Основными кофакторами персистенции папилломовирусной инфекции являются воспалительные заболевания гениталий, курение, травматиза-ция ШМ, иммунодефицитные состояния. Например, при нормальной местной иммунной и гормональной реакции вирусное заражение носит транзиторный характер у 80-85% женщин [4, 5]. Именно нарушения системы местного иммунитета объясняют высокую частоту рецидивов папилловирусных поражений ШМ после проведенного стандартного лечения [6, 7].
Данные по результатам лечения в зависимости от применяемого метода представлены в табл. 1.
Таблица 1
Эффективность основных методов лечения предраковой патологии ШМ
Деструктивные методы Цитотоксические препараты
Физические: Эффект 60-95%, рецидивы от 10 до 25% |
Хирургическое иссечение |
Подофиллин Подофиллотоксин (кондилин) 5-фторурацил Проспидин Этопозидовая мазь Эффективность 20-75%, рецидивы 20%. Есть токсичность!!! |
Электрохирургические методы |
||
Криодеструкция |
||
Лазеровапоризация |
||
Химические: эффект 40-70%, рецидивы от 15 до 40% |
Азотная кислота |
|
Трихлоруксусная кислота |
||
Солковагин (уксусная + щавелевая + молочная + азотная кислоты + ионы металлов) |
||
Ферезол |
Длительная активация экспрессии вирусных онкогенов инициирует многостадийный процесс генетических и эпигенетических нарушений, способствующих опухолевой прогрессии. Эти нарушения затрагивают гены, контролирующие иммунный ответ, регуляцию клеточного цикла и апоптоз. Несостоятельность иммунитета при персистенции ВПЧ 16 проявляется в снижении уровня иммуноглобулинов IgA/Ig
G в цервикальной слизи и в неполноценности главного комплекса гистосовместимости II типа [8, 9]. Однако многие авторы считают, что неспецифическая противовирусная и общеукрепляющая терапия (витамины В6, С, Е), десенсибилизирующие средства, транквилизаторы, препараты интерферонов и их индукторы, озонотерапия, адаптогены (настойка элеутерококка, китайского лимонника), синтетические им- муномодуляторы (пентоксил, метилура-цил, ликопид, неовир, пановир, гроприно-син, изопринозин, полиоксидоний и др.), часто назначаемые дополнительно, являются неоправданно дорогим и малоэффективным лечением, так как на сегодняшний день нет препаратов, избирательно воздействующих на вирус папилломы человека [10, 11, 12]. Все вышеуказанное добавляет актуальность анализа проблемы применения иммуномодуляторов в комплексном лечении часто болеющих женщин и при герпетической и папилломовирусной инфекции. Все вышеуказанные факты предопределили тематику нашей работы. Нам представляется целесообразным определить роль иммунотропной терапии в комплексном лечении предраковой патологии ШМ с указанием основных механизмов действия известных препаратов. Мы основывались на данных клинических исследований и собственном опыте, так как часто используемые лекарственные средства не являются специфичными, а их длительное, бесконтрольное и сочетанное применение зачастую не приводит к излечению от ВПЧ, а усугубляет иммуносупрессию.
В связи с чем мы попытались ответить на следующие вопросы:
-
1. Какова современная тенденция в распространении и течении патологии ШМ, вызванной ВПЧ?
-
2. В чем состоит роль иммунотерапии в лечении папилломовирусной и герпетической инфекций у женщин в репродуктивном возрасте?
-
3. Какие требования предъявляются к «идеальному» иммуномодулятору и особенности комплекса инозина пранобекса и его синтетических аналогов?
-
4. Каковы молекулярные механизмы коррекции иммунной системы с помощью инозина пранобекса?
-
5. Каковы клинические результаты применения известных иммуномодуляторов в лечении вирусных, воспалительных заболеваний ШМ?
Современная тенденция широкого распространения вирусной патологии ШМ свя- зана с широкой географической миграцией населения, ранними половыми дебютами подростков, частой сменой половых партнеров, увеличением частоты сопутствующих факторов, таких как хронические воспалительные заболевания гениталий, курение, снижение общего иммунитета под действием стресса и влияния новых инфекционных агентов, неправильное питание в связи с интенсивной рабочей нагрузкой и увеличением темпа жизни. Происходящие глобальные изменения оказывают существенную роль на нарушения в иммунной системы и повышают риски хрони-зации инфекционных заболеваний. В связи с этим усилился интерес к клиническому применению иммуномодуляторов, которые могут принести пользу как в лечении оппортунистических инфекций, так и в нормализации адекватной иммунной защиты. Отсутствие специфических терапевтических средств для терапии вируса папилломы человека заставляет клиницистов предложить больному препараты широкого спектра действия для лечения латентных ВПЧ форм на фоне симбиоза с другой инфекцией [13]. Так, по мнению Р.М. Хаитова, «главной мишенью иммуномодулирующих препаратов являются вторичные иммунодефициты, которые проявляются в виде часто рецидивирующих, трудно поддающихся лечению инфекционновоспалительных заболеваний различных локализаций. В основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат те или иные изменения в иммунной системе, которые и являются одной из причин существования этого процесса» [14]. Появление на фармрынке многочисленных иммуномодулирующих препаратов как естественного, так и искусственного происхождения, зачастую вносит сумятицу в ряды гинекологов и не приводит к 100% успеху (табл. 2).
Поиск иммуномодулирующих средств с применением новых наукоемких технологий основывается на требованиях «идеального иммуномодулятора», который не имел бы побочных эффектов, был бы
Таблица 2
Сводные данные эффективности иммунотропной терапии в комплексном лечении интраэпителиальных неоплазий ШМ (CIN)
Препараты |
Эффективность после одного - двух курсов терапии |
Автор, год |
Панавир |
55 % -90,5% в зависимости от степени CIN |
Иванян А.М., Мелихова Н.Ю. 2004 [15] |
Инозин пранобекс (изопринозин, гроприносин, иммуновир и т.д.) |
76-95,3% |
Григорьева Е.Е., Линаск Л.И., 2008 [16]; Роговская С.И., Прилепская В.Н. 2006 [17] Башмакова М.А. 1999 [18] |
Ликопид |
92-95% |
Агикова Л. А., 1996 [19] |
Неовир |
55-75% |
Сафронникова Н.Р., 2002 [20] |
Индукторы интерферонов (Виферон, Циклоферон) |
45-82%, комплексное воздействие |
Логинова Н. С. 2004 [21] Семенов А.В. 2005. [22] Исаков В.А. 2010 [23] Тапильская Н.Н. 2006 [24] |
Иммунофан |
75-85%, в зависимости от степени CIN |
Подистов Ю.И., 2005 [25] |
доступен и биологически активен, не вызывал бы чрезмерную сенсибилизацию и индукцию иммунопатических состояний, имел бы предсказуемость схемы метаболизма и контролируемые пути выведения из организма при высокой совместимости с другими лекарственными средствами.
Идеальные иммуномодуляторы должны стимулировать выработку эндогенных цитокинов и активацию неспецифических звеньев иммунитета. К ним можно отнести синтетические аналоги инозина (САИ), в основании которых лежит предшественник природных пуринов. В анатомо-терапевтическо-химической, т.е. международной системе (АТС) классификации лекарственных средств, ассоциированной ВОЗ, как инозин, так и инозин пранобекс зарегистрированы кодами как препараты для лечения заболеваний кожи (D), урогенитальных органов (G), органов чувств (S), в качестве иммуномодуляторов (L) и противо-микробных антивирусных препаратов (J)
для системного использования [26]. Более 40 лет иммуномодулирующее свойство пуринов известно, как один из эффектов при физиологическом поступлении их с пищей за счет нуклеозида аденозина [27]. Аденозин может расщепляться диаминазой, в результате чего возникает новый метаболит инозин, который обладает многими свойствами предшественника, имея и свой дополнительный противовоспалительный эффект за счет выборочного ингибирования цитокинов воспаления: фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкина (IL-1β) и радикалов супероксида. Его высокая биодоступность (более 90%) и полная элиминация метаболитов (мочевая кислота) не позволяет развиваться кумулятивным эффектам и создает возможность поддерживать необходимую концентрацию в плазме весь лечебный период. Прямые аналоги инозина известны клиницистам под торговыми названиями Рибоксин и Инозин F, препараты, применяемые в качестве анабо- лических средств при заболеваниях сердечно-сосудистой системы благодаря их метаболическим, антигипоксическим и ан-тиаритмическим свойствам. Синтетический аналог инозина – Инозин пранобекс состоит из двух компонентов: инозина и метаболита пурина (1,9-дигидро-9-в-D-ри-бофуранозило-6Н-пурин-6-OH), который увеличивает тропность препарата к лимфоцитам, усиливая его иммуномодулирующее действие. В США препарат зарегистрирован еще в 80-х годах под торговым названием «Methisoprinol», а в настоящее время на фармацевтических рынках присутствуют более 10 торговых наименований: Groprinosin, Inosiplex, Inosine pranobex, Immunovir, Methisoprinol, Isoprinosine, Viruxan, Prinosine, Virimun, Modimuna, включающих разные лекарственные формы (таблетки, сироп, раствор). Широкие возможности применения САИ продемонстрировано в более 1500 клинических исследований, где отмечены уникальные свойства продукта как мощного иммуностимулятора с противовирусным эффектом за счет изменения сферической структуры рибосом и ингибирования репликации ДНК и РНК вирусов. Инозин пранобекс считается иммуномодулятором универсального типа за счет функциональной активации Т-лимфоцитов – (NK)-киллеров, усиления хемотаксической и фагоцитарной активности моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток, повышая продукцию эндогенных цитокинов (интерферонов и интерлейкинов) и уравновешивания баланс клеточного и гуморального звена иммунной системы. При этом почти 40-летний опыт клинического применения препаратов САИ не зарегистрировал случаи серьезных побочных эффектов даже у пациентов с тяжелой соматической патологией печени или почек [28]. Также продемонстрирована эффективность САИ у ВИЧ инфицированных пациентов при длительном применении [29], при ОРВИ [30], аллергических заболеваниях [31], при остром вирусном гепатите В [32], при очаговой алопеции [33], при ВПЧ-ассоцииро- ванных заболеваниях полости рта [34]. Клинические результаты эффективности применения инозина пранобекса получены и при патологиях ШМ, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией [35, 36]. Генитальный герпес, цитомегаловирусная, папилломавирусная инфекции репродуктивных органов в сочетании с хламидиозом, уреаплазмозом и дизбактериозом являются одной из основных мишеней для САИ [35]. Так, при цервикальной интраэпителиальной неоплазии CIN I-II степени эффективность 2недельного курса инозина пранобекса без деструктивных методов воздействия привела к элиминации вируса у более половины пациенток [36], при этом комбинированный метод лечения с дополнительной деструкцией переходной зоны ШМ имел эффективность 87,5%, в то время как одна монодеструкция – 65,6% [37]. Снижение частоты рецидивов в группе с иммунотерапией почти в 3 раза доказывает необходимость комплексного лечения начальной патологии шейки матки [38]. Основываясь на данных клинических исследований и многолетнем опыте, можно рекомендовать две основные схемы применения инозина пранобекса: по 1000мг 3 раза в день - курс 10 дней с повтором через 2-3 нед. или один курс по 1000мг 3 раза – 14 дней [39]. Такие схемы привели к элиминации вирионов ВПЧ-инфекции у 77,8% больных [40, 41]. Интересны данные о применении САИ при генитальных кондиломах, вызванных ВПЧ низкого онкогенного типов. Иммунотерапия повысила эффективность лечения до 94% по сравнению с традиционным применением подофилина – 41%. В этом случае инозин пранобекс назначали по 3 г ежедневно в течение 4 нед., что привело к выраженному эффекту даже при тяжелых формах заболевания [42].
Наш опыт применения инозина прано-бекса у 84 больных с псевдоэрозиями, лейкоплакиями, дисплазиями ШМ (CIN I-III степени) с диагностикой ВПЧ 16/18 типов у 71,4% больных показал, что 2-недельный монорежим применения САИ (3 г/день 14 дней) в группе больных с фоновой патоло- гией ШМ приводил к клиническому излечению у 9 из 12 больных, при цитологически верифицированной дисплазии ШМ легкой степени эффект достигнут у 16 из 29 пациенток, остальным потребовалась лаза-ровапоризация или радиохирургическая эксцизия ШМ. При более тяжелой патологии ШМ (CIN II-III) лечение начинали с радиохирургической эксцизии или лазеро-конизации ШМ под контролем кольпоско-пической картины, при этом инозин прано-бекс назначали на втором этапе лечения в 10-дневном (2 курса) или двухнедельном режиме. Применяя данные схемы лечения, мы не выявили ни одного рецидива заболевания в сроки наблюдения от 6 до 14 мес. Необходимо отметить, что мы не назначали инозин пранобекс пациентам, ранее проходившим неоднократные курсы иммунотерапии другими препаратами, расценивая их как резистентных к данному виду лечения. По нашему мнению, такие пациентки требуют дальнейшего анализа с изучением иммунного статуса перед назначением следующих комбинаций иммуномодуляторов.
Таким образом, выполнение основных принципов назначения иммунотропных препаратов сокращает возможность развития побочных эффектов и повышает эффективность лечения, однако необходимо учитывать, что они не являются общей панацеей в лечении патологии шейки матки и требуют как визуального наблюдения за больными, так и своевременного применения хирургических методик, особенно при дисплазиях умеренной и тяжелой форм. В этих случаях применение САИ достоверно снижало развитие рецидивов заболевания, что, возможно, связано и с улучшением клинической картины при наличии оппортунистических инфекций.
Список литературы Синтетические аналоги инозина в современном лечении фоновых и предраковых заболеваний шейки матки
- Киселев В.И., Ашрафян Л.А, Бударина С.О. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики.//Гинекология. 2004. Т. 6, № 4. С.174-79.
- Киселев Ф.Л., Киселева Н.П., Кобзева В.К. Статус ДНК вируса папилломы человека в опухолях шейки матки.//Мол. биол. 2001. Т. 35, № 3. С. 470-476.
- Состояние онкологической помощи населению России в 2006 году/Под ред. акад. В.И. Чисова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М. ФГУ МНИЩИ им. Герцена. 2007. 180 с.
- de Boer M.A., Peters L.A., Aziz M.F. et.al. Human papillomavirus type 16 E6, E7, and L1 variants in cervical cancer in Indonesia, Suriname, and The Netherlands//Gynecol. Oncol. 2004. 94(2): 488-94.
- Benton E.C., Arends M.J. Human papillomavirus in the immunosuppressed/In: Lancet. Papillomavirus Reviews: Current Research on Papillomaviruses. Leeds: Leeds University Press, 1996: 271-297.
- Кулаков В.И., Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки. Клинические рекомендации. Москва, 2008г. 67 с.
- Сафронникова Н.Р., Мерабишвили В.М. Профилактика вирусозависимых онкологических заболеваний. Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции. Изд. второе, дополненное. Пособие для врачей. СПб., 2006. 45 с.
- Klingelhutz A.J., Foster S.A., McDougall J.K. Telomerase activation by the E6 gene product of human papillomavirus type 16//Nature. 1996. 380: 79-82.
- Swartz R.J., Cox D.D., Cantor S.B. A new methodology to compare clinical strategies with application in screening and diagnosis for caervical intraepithelial neoplasia (CIN). ASCO 2004, abs. 6105
- Кротин П.Н., Павленко Е.О., Ландина О.Ю., Меркулова Л.В. Опыт лечения дисплазии шейки матки у женщин с HPV препаратом Галавит//Лечащий врач. 2003. № 8, С. 75.
- Короленкова Л.И., Брюзгин В.В., Ермилова В.Д. Микроинвазивный рак шейки матки: трудности диагностики, выбора метода лечения и ведения больных//Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2009. 20 Т. 2. С. 45-49
- Touraine J.L., Sanhadji K., Zerhouni B., et.al. Recent advances in antiviral therapy//Int. J. Immunopharmacol. 1991; 13: Suppl 1: 43-48.
- Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.
- Хаитов Р.М., Хаитов М.Р., Шиловский И.П. Интерфероны третьего типа//Успехи современной биологии.2010. N 2. С. 147-153.
- Иванян А.Н., Мелехова Н.Ю., Шкредова И.Н. Оптимизация комплексной терапии патологии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека//Гинекология. 2003. Т. 5, №5. С. 28-29.24.
- Григорьева Е.Е., Линаск Л. И. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин//РМЖ. 2008. Т. 16, № 18. С. 1221-1225.
- Прилепская В.Н., Роговская С.И. Изопринозин в лечении хронических цервицитов и вагинитов//РМЖ. 2008. Т. 16, № 1. С. 5-9.
- Башмакова, М.А. Савичева А.М. Папилломавирусная инфекция. М.: Мед. книга; Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2002. 21 с.
- Агикова Л. А. Рациональная иммунокорригируюшая терапия гликопином больных с папилломавирусной инфекцией шейки матки: Автореф. дис.. канд. мед. наук. М., 1996.
- Сафронникова Н.Р., Мерабишвили В.М. Профилактика вирусозависимых онкологических заболеваний. Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции. Изд. второе, дополненное. Пособие для врачей. СПб., 2006. 45 с.
- Логинова Н.С., Логинов В.В. Выбор иммуномодуляторов на основании определения интерферонового статуса и тиолдисульфидного соотношения у больных папилломавирусной инфекцией и генитальным герпесом//Terra Medica. 2004. 3. С. 3-5.
- Семенов А.В. Папилломавирусная инфекция//Избранные вопросы терапии инфекционных больных. Руководство для врачей/Под ред. Ю. В. Лобзин. СПб.: Фолиант., 2005. С. 777-786.
- Исаков В.А., Ермоленко Д.К. Использование циклоферона в терапии папилломавирусной инфекции. Рекомендации для врачей С.-П., 2010.
- Тапильская Н.Н., Воробцова И.Н., Гайдуков С.Н. Применение виферона в III триместре беременности для профилактики инфицирования новорожденных вирусом папилломы человека//Terra Medica. 2006. 4. С. 15-17.
- Подистов Ю.И. Дисплазии шейки матки. Автореф дис.. докт. мед. наук. М., РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2005.
- WHO reports//The World Health Report 1996, Geneva, WHO, 1997.
- Микробиология, вирусология и иммунология. Учебник для медвузов под ред. В.Н. Царева. М.: Практическая медицина, 2009; 581 с.
- Thorsen S., Pedersen C., Sandstr`m E. et al. The Scandinavian Isoprinosine Study Group//Ugeskr Laeger. 1994; 156: 22: 3314-3318.
- Teglbjaerg L.L., Kroon S., Sandstr`m E. et al. Effect of isoprinosine on HIV antigenaemia//AIDS. 1992; 6: 2:199-201.
- Буцель А.Ч. Клиническое обоснование применения лекарственного средства "Гроприносин" на фоне острой респираторной вирусной инфекции//Медицина. 2007; 2: 90-91.
- Абелевич М.М., Иванова Е.Л., Лукушкина Е.Ф. Этиопатогенетическая терапия инозином пранобексом у детей с осложненным течением аллергических заболеваний//Фарматека: международный медицинский журнал. 2008. № 1. С. 60-64.
- Lowy M., Ledoux Corbusier M. et al. Clinical and immunologic response to isoprinosine in alopecia areata and alopecia universalis: Association with autoantibodies//J. Am. Acad. Dermatol. 1985; 12: 78-84.
- Masihi K.N., Hadden J.W. Immunomodulatory agents for prophylaxis and therapy of infections//Int Immunopharmacol. 2002; 2: 6: 835-41.
- Федотов В.П., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Очерки по иммунокоррекции в дерматовенерологии. Пособие для врачей. СПб., 2005.78 с.
- Забелев А.В., Долматова О.К., Сивоконева Е.Н. Результаты кольпоскопического скрининга и опыт применения Изопринозина в лечении папилломавирусных поражений шейки матки//Фарматека. 2005; 3: 72-75.
- Прилепская В.Н. Роговская С.И. Фоновые заболевания шейки матки: патогенез, диагностика, лечение//Гинекол. 2006; 8: 1: 2-4.
- Kedrova A. Isoprinosine in treatment of cervical intraepithelial neoplasia (Cin I-III) and cervical cancer (Cc) in situ//Int. J. Gynecol. Cancer. 2005. Vol. 15. P. 136-137.
- Мынбаев О.А., Елисеева М.Ю., Доорбар Дж., Манухин И.Б. Эпидемиология, молекулярная биология, патофизиология и принципы иммунотерапии папилломавирусной инфекции//Вопр. гинек. Акуш. и перинат. 2009; 8: 3: 69-79.
- Tay S.K. Efficacy of inosine pranobex oral therapy in subclinical human papillomavirus infection of the vulva: a ranomised double-blind placebo-controlled study//Int. J. STD AIDS. 1996. 7(4):276-80.
- Леваков С.А., Кедрова А.Г., Кожурина Е.В., Ванке Н.С. Иммунотерапия в комплексном лечении фоновой и предраковой патологии шейки матки//Клиническая практика. 2010. № 1. С. 48-51.
- Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки//Гинекол. 2005; 7: 170-174.
- Malgouyat J. A new approach to the treatment of genital condyloma in women//Gynaecol. 1983;34:415-7.