Синтетические аналоги инозина в современном лечении фоновых и предраковых заболеваний шейки матки

Повышенный интерес клиницистов к современной иммуномодулирующей терапии привел к большому числу исследований по применению иммунотропных препаратов для лечения «предраковых заболеваний шейки матки» (ШМ), проявляющихся в виде начальных структурных и клеточных изменений в многослойном плоском эпителии, нарушение архитектоники которого и повышенная митотическая активность клеток без вовлечения в процесс базальной мембраны, может иметь как краткосрочный временной интервал, так и существовать длительное время, занимая от 3 до 8 лет и приводя к фатальным изменениям [1, 2]. На сегодняшний день можно констатировать 2% ежегодный прирост числа фоновой и предраковой патологии ШМ с вирусными поражениями (вирус папилломы человека (ВПЧ) эпителия, что не позволяет снизить заболеваемость инвазивным раком ШМ в России, который диагностируется у 13-14 тыс. женщин в год [3]. Необходимость системного подхода к диагностике и лечению таких состояний в репродуктивно активной возрастной группе женщин обуславливает поиск оптимального комплексного подхода к лечению. При этом большинство современных женщин не подозревают о наличии разнообразной и не безопасной патологии ШМ, которая на первом этапе протекает без клини- ческих проявлений. Основными кофакторами персистенции папилломовирусной инфекции являются воспалительные заболевания гениталий, курение, травматиза-ция ШМ, иммунодефицитные состояния. Например, при нормальной местной иммунной и гормональной реакции вирусное заражение носит транзиторный характер у 80-85% женщин [4, 5]. Именно нарушения системы местного иммунитета объясняют высокую частоту рецидивов папилловирусных поражений ШМ после проведенного стандартного лечения [6, 7].

Данные по результатам лечения в зависимости от применяемого метода представлены в табл. 1.

Таблица 1

Эффективность основных методов лечения предраковой патологии ШМ

Деструктивные методы                                           Цитотоксические препараты

Длительная активация экспрессии вирусных онкогенов инициирует многостадийный процесс генетических и эпигенетических нарушений, способствующих опухолевой прогрессии. Эти нарушения затрагивают гены, контролирующие иммунный ответ, регуляцию клеточного цикла и апоптоз. Несостоятельность иммунитета при персистенции ВПЧ 16 проявляется в снижении уровня иммуноглобулинов IgA/Ig

G в цервикальной слизи и в неполноценности главного комплекса гистосовместимости II типа [8, 9]. Однако многие авторы считают, что неспецифическая противовирусная и общеукрепляющая терапия (витамины В6, С, Е), десенсибилизирующие средства, транквилизаторы, препараты интерферонов и их индукторы, озонотерапия, адаптогены (настойка элеутерококка, китайского лимонника), синтетические им- муномодуляторы (пентоксил, метилура-цил, ликопид, неовир, пановир, гроприно-син, изопринозин, полиоксидоний и др.), часто назначаемые дополнительно, являются неоправданно дорогим и малоэффективным лечением, так как на сегодняшний день нет препаратов, избирательно воздействующих на вирус папилломы человека [10, 11, 12]. Все вышеуказанное добавляет актуальность анализа проблемы применения иммуномодуляторов в комплексном лечении часто болеющих женщин и при герпетической и папилломовирусной инфекции. Все вышеуказанные факты предопределили тематику нашей работы. Нам представляется целесообразным определить роль иммунотропной терапии в комплексном лечении предраковой патологии ШМ с указанием основных механизмов действия известных препаратов. Мы основывались на данных клинических исследований и собственном опыте, так как часто используемые лекарственные средства не являются специфичными, а их длительное, бесконтрольное и сочетанное применение зачастую не приводит к излечению от ВПЧ, а усугубляет иммуносупрессию.

В связи с чем мы попытались ответить на следующие вопросы:

• 1.    Какова современная тенденция в распространении и течении патологии ШМ, вызванной ВПЧ?

• 2.    В чем состоит роль иммунотерапии в лечении папилломовирусной и герпетической инфекций у женщин в репродуктивном возрасте?

• 3.    Какие требования предъявляются к «идеальному» иммуномодулятору и особенности комплекса инозина пранобекса и его синтетических аналогов?

• 4.    Каковы молекулярные механизмы коррекции иммунной системы с помощью инозина пранобекса?

• 5.    Каковы клинические результаты применения известных иммуномодуляторов в лечении вирусных, воспалительных заболеваний ШМ?

Современная тенденция широкого распространения вирусной патологии ШМ свя- зана с широкой географической миграцией населения, ранними половыми дебютами подростков, частой сменой половых партнеров, увеличением частоты сопутствующих факторов, таких как хронические воспалительные заболевания гениталий, курение, снижение общего иммунитета под действием стресса и влияния новых инфекционных агентов, неправильное питание в связи с интенсивной рабочей нагрузкой и увеличением темпа жизни. Происходящие глобальные изменения оказывают существенную роль на нарушения в иммунной системы и повышают риски хрони-зации инфекционных заболеваний. В связи с этим усилился интерес к клиническому применению иммуномодуляторов, которые могут принести пользу как в лечении оппортунистических инфекций, так и в нормализации адекватной иммунной защиты. Отсутствие специфических терапевтических средств для терапии вируса папилломы человека заставляет клиницистов предложить больному препараты широкого спектра действия для лечения латентных ВПЧ форм на фоне симбиоза с другой инфекцией [13]. Так, по мнению Р.М. Хаитова, «главной мишенью иммуномодулирующих препаратов являются вторичные иммунодефициты, которые проявляются в виде часто рецидивирующих, трудно поддающихся лечению инфекционновоспалительных заболеваний различных локализаций. В основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат те или иные изменения в иммунной системе, которые и являются одной из причин существования этого процесса» [14]. Появление на фармрынке многочисленных иммуномодулирующих препаратов как естественного, так и искусственного происхождения, зачастую вносит сумятицу в ряды гинекологов и не приводит к 100% успеху (табл. 2).

Поиск иммуномодулирующих средств с применением новых наукоемких технологий основывается на требованиях «идеального иммуномодулятора», который не имел бы побочных эффектов, был бы

Таблица 2

Сводные данные эффективности иммунотропной терапии в комплексном лечении интраэпителиальных неоплазий ШМ (CIN)

доступен и биологически активен, не вызывал бы чрезмерную сенсибилизацию и индукцию иммунопатических состояний, имел бы предсказуемость схемы метаболизма и контролируемые пути выведения из организма при высокой совместимости с другими лекарственными средствами.

Идеальные иммуномодуляторы должны стимулировать выработку эндогенных цитокинов и активацию неспецифических звеньев иммунитета. К ним можно отнести синтетические аналоги инозина (САИ), в основании которых лежит предшественник природных пуринов. В анатомо-терапевтическо-химической, т.е. международной системе (АТС) классификации лекарственных средств, ассоциированной ВОЗ, как инозин, так и инозин пранобекс зарегистрированы кодами как препараты для лечения заболеваний кожи (D), урогенитальных органов (G), органов чувств (S), в качестве иммуномодуляторов (L) и противо-микробных антивирусных препаратов (J)

для системного использования [26]. Более 40 лет иммуномодулирующее свойство пуринов известно, как один из эффектов при физиологическом поступлении их с пищей за счет нуклеозида аденозина [27]. Аденозин может расщепляться диаминазой, в результате чего возникает новый метаболит инозин, который обладает многими свойствами предшественника, имея и свой дополнительный противовоспалительный эффект за счет выборочного ингибирования цитокинов воспаления: фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкина (IL-1β) и радикалов супероксида. Его высокая биодоступность (более 90%) и полная элиминация метаболитов (мочевая кислота) не позволяет развиваться кумулятивным эффектам и создает возможность поддерживать необходимую концентрацию в плазме весь лечебный период. Прямые аналоги инозина известны клиницистам под торговыми названиями Рибоксин и Инозин F, препараты, применяемые в качестве анабо- лических средств при заболеваниях сердечно-сосудистой системы благодаря их метаболическим, антигипоксическим и ан-тиаритмическим свойствам. Синтетический аналог инозина – Инозин пранобекс состоит из двух компонентов: инозина и метаболита пурина (1,9-дигидро-9-в-D-ри-бофуранозило-6Н-пурин-6-OH), который увеличивает тропность препарата к лимфоцитам, усиливая его иммуномодулирующее действие. В США препарат зарегистрирован еще в 80-х годах под торговым названием «Methisoprinol», а в настоящее время на фармацевтических рынках присутствуют более 10 торговых наименований: Groprinosin, Inosiplex, Inosine pranobex, Immunovir, Methisoprinol, Isoprinosine, Viruxan, Prinosine, Virimun, Modimuna, включающих разные лекарственные формы (таблетки, сироп, раствор). Широкие возможности применения САИ продемонстрировано в более 1500 клинических исследований, где отмечены уникальные свойства продукта как мощного иммуностимулятора с противовирусным эффектом за счет изменения сферической структуры рибосом и ингибирования репликации ДНК и РНК вирусов. Инозин пранобекс считается иммуномодулятором универсального типа за счет функциональной активации Т-лимфоцитов – (NK)-киллеров, усиления хемотаксической и фагоцитарной активности моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток, повышая продукцию эндогенных цитокинов (интерферонов и интерлейкинов) и уравновешивания баланс клеточного и гуморального звена иммунной системы. При этом почти 40-летний опыт клинического применения препаратов САИ не зарегистрировал случаи серьезных побочных эффектов даже у пациентов с тяжелой соматической патологией печени или почек [28]. Также продемонстрирована эффективность САИ у ВИЧ инфицированных пациентов при длительном применении [29], при ОРВИ [30], аллергических заболеваниях [31], при остром вирусном гепатите В [32], при очаговой алопеции [33], при ВПЧ-ассоцииро- ванных заболеваниях полости рта [34]. Клинические результаты эффективности применения инозина пранобекса получены и при патологиях ШМ, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией [35, 36]. Генитальный герпес, цитомегаловирусная, папилломавирусная инфекции репродуктивных органов в сочетании с хламидиозом, уреаплазмозом и дизбактериозом являются одной из основных мишеней для САИ [35]. Так, при цервикальной интраэпителиальной неоплазии CIN I-II степени эффективность 2недельного курса инозина пранобекса без деструктивных методов воздействия привела к элиминации вируса у более половины пациенток [36], при этом комбинированный метод лечения с дополнительной деструкцией переходной зоны ШМ имел эффективность 87,5%, в то время как одна монодеструкция – 65,6% [37]. Снижение частоты рецидивов в группе с иммунотерапией почти в 3 раза доказывает необходимость комплексного лечения начальной патологии шейки матки [38]. Основываясь на данных клинических исследований и многолетнем опыте, можно рекомендовать две основные схемы применения инозина пранобекса: по 1000мг 3 раза в день - курс 10 дней с повтором через 2-3 нед. или один курс по 1000мг 3 раза – 14 дней [39]. Такие схемы привели к элиминации вирионов ВПЧ-инфекции у 77,8% больных [40, 41]. Интересны данные о применении САИ при генитальных кондиломах, вызванных ВПЧ низкого онкогенного типов. Иммунотерапия повысила эффективность лечения до 94% по сравнению с традиционным применением подофилина – 41%. В этом случае инозин пранобекс назначали по 3 г ежедневно в течение 4 нед., что привело к выраженному эффекту даже при тяжелых формах заболевания [42].

Наш опыт применения инозина прано-бекса у 84 больных с псевдоэрозиями, лейкоплакиями, дисплазиями ШМ (CIN I-III степени) с диагностикой ВПЧ 16/18 типов у 71,4% больных показал, что 2-недельный монорежим применения САИ (3 г/день 14 дней) в группе больных с фоновой патоло- гией ШМ приводил к клиническому излечению у 9 из 12 больных, при цитологически верифицированной дисплазии ШМ легкой степени эффект достигнут у 16 из 29 пациенток, остальным потребовалась лаза-ровапоризация или радиохирургическая эксцизия ШМ. При более тяжелой патологии ШМ (CIN II-III) лечение начинали с радиохирургической эксцизии или лазеро-конизации ШМ под контролем кольпоско-пической картины, при этом инозин прано-бекс назначали на втором этапе лечения в 10-дневном (2 курса) или двухнедельном режиме. Применяя данные схемы лечения, мы не выявили ни одного рецидива заболевания в сроки наблюдения от 6 до 14 мес. Необходимо отметить, что мы не назначали инозин пранобекс пациентам, ранее проходившим неоднократные курсы иммунотерапии другими препаратами, расценивая их как резистентных к данному виду лечения. По нашему мнению, такие пациентки требуют дальнейшего анализа с изучением иммунного статуса перед назначением следующих комбинаций иммуномодуляторов.

Таким образом, выполнение основных принципов назначения иммунотропных препаратов сокращает возможность развития побочных эффектов и повышает эффективность лечения, однако необходимо учитывать, что они не являются общей панацеей в лечении патологии шейки матки и требуют как визуального наблюдения за больными, так и своевременного применения хирургических методик, особенно при дисплазиях умеренной и тяжелой форм. В этих случаях применение САИ достоверно снижало развитие рецидивов заболевания, что, возможно, связано и с улучшением клинической картины при наличии оппортунистических инфекций.