Синтез 1,3,5-триазинтионов(онов) и возможность их практического применения

• 1,3,5- Триазины ( симм -триазины или симметричные триазины) наиболее хорошо изучены, их первые представители были получены и описаны ещё в первой половине XIX века: так, в 1829 г. Фридрих Вёлер пиролизом мочевины синтезировал циануровую кислоту (1,3,5-тригидрокси- симм -триазин).

Симм -Триазины с одной или несколькими оксо- или тио-группами у атомов углерода представляют собой симм -триазиноны и симм - триазинтионы соответственно.

Многие производные симм -триазинона(тиона) нашли применение в качестве гербицидов и пестицидов. В частности гексазинон (3-циклогексил-6-(диметиламино)-1-метил-1,3,5-триазин-2,4(1 Н ,3 Н )-дион, рис. 1) и прочие его аналоги-гербициды являются крупнотоннажными продуктами, производимыми на предприятиях и используемыми в сельском хозяйстве в ряде стран. При этом данный гербицид был подробно исследован на изменение его концентрации в почве, воде и тканях растений. Так, после его внесения осуществляли контроль за скоростью его рассеивания и выщелачивания из почвы на меньшую глубину [1]. Известно, что риск загрязнения грунтовых вод в результате быстрого выщелачивания высокорастворимых пестицидов можно минимизировать путем применения пестицида, адсорбированного на матрице или носителе, что ограничивает количество пестицида, немедленно доступного для нежелательных потерь. Аналогичный подход к адсорбации был применен и для гексазинона [2].

Гексазинон

Рис. 1. Гербициды 1,3,5-триазинового ряда

Прометрин

Широкое использование симм -триазинов в качестве пестицидов началось ещё с середины 1950-х годов. Один из производных 1,3,5-триазинтиона – прометрин (6-метилсульфанил-2-N,4-N-ди(пропан-2-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин, см. рис. 1) – начали применять в 1964 г. в США. В настоящее время работы по поиску аналогичных по строению, но более эффективных и селективных пестицидов, фунгицидов, инсектицидов и гербицидов по прежнему ведутся.

Некоторые 1,3,5-триазиноны также важны в качестве фармацевтических препаратов и заявлены в качестве антибактериальных и противоопухолевых агентов. Примером последнего могут служить 5-азацитидин (международное непатентованное название) или 4-амино-1- β -D-рибофуранозил-1,3,5-триазин-2(1 H )-он (рис. 2) и его 2'(3')-фторсодержащие аналоги [3].

он он

Рис. 2. Структура 5-азацитидина (4-амино-1-β-D-рибофуранозил-1,3,5-триазин-2(1 H )-она)

Кроме того, соединения, содержащие в своей структуре скелет 3,4-дигидро-1,3,5-триазин-2(1 H )-она, продемонстрировали интересные свойства в предварительном исследовании на нейропротектор-ную и нейрогенную активность и отсутствие нейротоксичности в клеточных анализах [4].

Важным стоматологическим материалом является 6-(N-(4-винилбензил)пропиламино)-1,3,5-триазин-2,4-дитион (рис. 3), применяемым в качестве адгезивного мономера [5–8]. Представленные в работах [5, 6] результаты приводят к выводу, что для данного мономера существуют некоторые специфические взаимодействия между его атомами серы и поверхностью Au с образованием химических связей, которые эффективны для улучшения прочности связи между драгоценными металлами для зубов и смолой.

Толтразурил (1-метил-3-[3-метил-4-[4-(трифторметилсульфанил)фенокси]фенил]-1,3,5-триазин-2,4,6-трион, рис. 4) – ветеринарный препарат, используемый при борьбе с патологиями, вызываемыми простейшими паразитами [9, 10].

Рис. 3. Структура 6-(N-(4-винилбензил)пропиламино)- Рис. 4. Структура толтразурила (1-метил-3-[3-метил-4-

1,3,5-триазин-2,4-дитиона                 [4-(трифторметилсульфанил)фенокси]фенил]-1,3,5- триазин-2,4,6-триона)

Стоит отметить и способность производных s -триазинонов(тионов) к полимеризации, некоторые стратегии синтеза C3-симметричных полимерных материалов, содержащих триазиновые ядра, и их биомедицинское применение отражены в обзоре [11]. Новый функционализированный мезопористый полимер был синтезирован посредством радикальной полимеризации 2,4,6-триаллилокси-1,3,5-триазина (ТАТ) в водной среде в присутствии анионного поверхностноактивного вещества (додецилсульфата натрия) [12] (схема 1).

HCI

(NH4)2S2O8/

CH,(CH2)11OSO,Na

n

Схема 1. Полимеризация 2,4,6-триаллилокси-1,3,5-триазина

Получаемые на основе 1,3,5-триазина полимеры находят широкое применение в химии. Например, при использовании двухстадийного гидротермального метода и тритиоциануровой кислоты (TTCA), 2,4,6-тригидразино-1,3,5-триазина (THT) и Fe 3 O 4 в качестве исходных материалов, был синтезирован сферический магнитный адсорбционный полимер (TTCA/THT@Fe 3 O 4 ) (рис. 5) для эффективного удаления Cr(VI) из сточных вод. В оптимальных условиях адсорбции максимальная адсорбционная емкость TTCA/THT@Fe 3 O 4 по Cr(VI) может достигать 1340 мг·г^-1 . Примечательно, что эффективность удаления может приближаться к 98,9 % даже при более низкой концентрации 20 мг·л^-1 Cr(VI). Для реальных сточных вод, содержащих Cr(VI), концентрация Cr(VI) была снижена с 25,8 до 0,4 мг·л^-1, что на 20 % ниже действующего стандарта сброса в промышленность [13].

Рис. 5. Полимер TTCA/THT@Fe 3 O 4

Также производные симм -триазина, содержащие в своей структуре полимерные звенья могут быть использованы в качестве скавенджера (вещество, добавляемое в смесь для удаления или дезактивации примесей и нежелательных продуктов реакции). Одним их таких примеров является полиэтиленгликоль-дихлортриазин (PEG-DCT), который использовался в качестве растворимого электрофильного поглотителя. Он был получен по реакции MeO-PEG-OH (Mw = 5000) с 5 эквивалентами 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина в хлороформе в присутствии N,N-диизопропилэтиламина (DIPEA). PEG-DCT добавляли в конце реакции для полного удаления нуклеофильных реагентов или побочных продуктов. Растворимый полимер связывал спирты, тиолы, трифенилфосфин и трифенилфосфиноксид (схема 2) [14].

Схема 2. Получение полиэтиленгликоль-дихлортриазина

Пористые углеродные композиты с привитыми дисульфидными полимерами выступают в качестве сорбентов для удаления тяжелых металлов из ливневых стоков. Процессы модификации поверхности проводились в четыре этапа: окисление гранулированного активированного углерода (ГАУ, GAC), ацилхлорирование, присоединение линейного тиола и прививка дисульфидной связи полимера к поверхности подложки. Последний этап осуществляли действием сильного окислителя, содержащего избыточное количество йода и йодида калия, на смесь обработанного цистеамином ГАУ в 150 мл раствора гидроксида натрия с 3 ммоль тритиоциануровой кислоты, в следствие чего был получен поверхностно-модифицированный композит (DiS-AC) (схема 3). Характеристика материала показала, что полимер был успешно привит и выращен на поверхности углеродного субстрата. Коэффициент распределения связывания Cd2+ составил 89·103 л/кг при концентрации раствора 0,35 мг/л, что заметно выше, чем сродство к сорбции Cd2+, наблюдаемое у обычных сорбентов [15].

DiS-AC

Схема 3. Синтез сорбентов для удаления тяжелых металлов из ливневых стоков

Предложены и сконструированы ковалентные триазиновые каркасы с тритиоциануровой кислотой (TTC-CTF) для эффективного извлечения драгоценных металлов (рис. 6). Как и ожидалось, предлагаемые TTC-CTF обеспечивают сверхвысокую поглощающую способность 3365 мг/г для Au(III) и 1125 мг/г для Pt(IV) при облучении светом. Важно отметить, что TTC-CTF также способны избирательно и эффективно извлекать золото из продуктов выщелачивания вычислительного блока, обеспечивая эффективность извлечения 99 % [16].

Рис. 6. КТК для извлечения драгоценных металлов из электронных отходов [16]

Таким образом, различные производные 1,3,5-триазинонов и 1,3,5-триазинтионов нашли применение во многих различных областях – это и сельское хозяйство, и промышленность, а также фармацевтическое производство. В связи с чем интерес к их дальнейшему изучению очевидно заключается в том, что 1,3,5-триазиноны(тионы) являются перспективными компонентами для их функционализации. С точки зрения поиска последующих научно-практических решений по исследованию обсуждаемых гетероциклических систем представляется актуальным и необходимым иметь научную базу об их синтезе и свойствах.

В настоящее время нам удалось найти ряд обзорных статей, посвященных 1,3,5-триазинам. Например, 1,3,5-триазины нашли широкое применение в качестве строительных блоков для создания олигомеров, важных для супрамолекулярной химии, химической биологии и полимерной науки, что легло в основу обзора [17] «Супрамолекулярная химия монодисперсных 1,3,5-триазиновых олигомеров». Получаемые на основе симм-триазина пористые ковалентные триазиновые каркасы [18] потенциально применимы для адсорбции СО2 [19], для создания фото- и электрокатализаторов [20,21], катодных материалов для аккумуляторов, не относящихся к литий-ионным [22] и в качестве электродных материалов для суперконденсаторов [23]. Также имеются обзоры о синтезе дендримеров [24] и антипиренов [25], о достижениях в области фотокатализаторов на основе полигептазинимида/политриазинимида [26] и свойствах материалов на основе три-s-триазинов (графитоподобного нитрида углерода) [27]. Кроме того в литературе представлены синтетические и фармакологические разработки гибридного s-триазинового фрагмента [28], разработки терапевтических средств против рака молочной железы [29] и краткий обзор эффективности s-триазинов в борьбе с раком молочной железы [30]. В прочих обзорах отражены общие сведения о синтезе и применении производных имидазолов, триазинов и изатинов и доступных лекарственных препаратов на их основе [31], возможности применения 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазинов и их производных в органическом синтезе [32]. В обзоре [33] обобщены и систематизированы опубликованные данные о нитропроизводных 1,3,5-триазинов, которые представляют особый интерес как высокоэнергетические соединения, особое внимание уделяется их взрывчатым свойствам. В другом обзоре [34] рассматриваются иммунохимические методы анализа гербицидов группы симм-1,3,5-триазинов, в том числе возможности их применения для определения симм-1,3,5-триазинов в различных объектах (вода, почва, продукты питания и др.). Более ранние обзорные статьи посвящены синтезу триалкил(арил-, гетарил)- [35], триамино-, триал-кил(арил)окси-, тригалоген-1,3,5-триазинов [36], синтезу и свойствам кремний-, германий-, олово- и свинецсодержащих симм-триазинов [37] и реакциям 1,3,5-триазинов с нуклеофилами [38]. Возможности синтеза 1,3,5-триазин-2-онов, 2,4-дионов, 2,4,6-трионов, а также 1,3,5-триазинтионов кратко представлены в работе 1996 г. [39], в обзоре 2004 года изложены основные подходы к сборке симм-триазинового цикла и его функционализации [40], однако более поздних и более подробных аналогичных обзорных статей, посвящённых способам синтеза симм-триазинонов(тионов) и возможности их практического применения, нам найти не удалось. В связи с чем систематизация имеющихся в настоящий момент литературных данных и составление на их основе аналитического обзора о синтезе и свойствах 1,3,5-триазинонов(тионов) на наш взгляд является актуальным.

1. Синтез 1,3,5-триазинонов, 1,3,5-триазинтионов и их производных

Несмотря на то, что 1,3,5-триазины являются одним из старейших известных классов органических молекул, в настоящее время существуют некоторые проблемы при их практическом получении, связанные с выделением продукта из реакционной смеси, получением побочных соединений и улучшением выхода целевого продукта.

Среди общеизвестных способов синтеза 1,3,5-триазинонов(тионов) и их производных можно выделить несколько подходов в зависимости от используемых субстратов:

• •    Синтез из галоген замещенных 1,3,5-триазинов;

• •    Синтез на основе мочевины, тиомочевины и их производных;

• •    Синтезы на основе амидинов;

• •    Синтезы на основе производных гуанидина;

• •    Синтезы на основе изо(тио)цианатов

• •    Синтезы на основе нитрилов и их производных

• 1.1.    Синтез из галоген замещенных 1,3,5-триазинов

Одним из способов синтеза некоторых производных s -триазина является синтез из дешевого, легкодоступного хлорида циануровой кислоты, то есть из 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина ( 1 ). Последний гидролизуется водой в присутствии гидроксида натрия с получением 1,3,5-триазин-2,4,6-(1 Н ,3 Н ,5 Н )-триона ( 2 ). Кроме того, имеются данные о достаточно большом разнообразии превращений 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина 1 в различные 1,3,5-триазиноны(трионы) 2 и их О-производные ( 3–6) (схема 4) [41].

^ArOH -3HCI

Cl

NaOH_ H2O*

O

MeO

NaHCO: 35°C

Cl

NN

MeOH

VH2°

N OMe MeO

OMe

97%            3%

OMe

Схема 4. Получение 1,3,-триазинонов(трионов) и их О-производных

Взаимодействие хлорида циануровой кислоты 1 с фенолами приводит к образованию 2,4,6- трис (арилокси)- s -триазинов 4 (схема 5), реакция протекает в присутствии основания (Na или NaOH) в различных растворителях, таких как: ацетон, этанол, 1,4-диоксан, ДМФА/ДМСО [42].

Cl                              OAr

+ ЗАГОН       J J

CI^N^CI       -3HCI ArO^N^OAr

Схема 5. Синтез 2,4,6-трис(арилокси)-s-триазинов

Гидролиз ряда 2,4,6- трис (арилокси)- s -триазинов 4 с использованием палладия на углероде позволил наряду с 1,3,5-триазинотрионом 2 получить соответствующие арены с превосходными выходами (схема 6). При этом электронный характер заместителей не влияет на скорость гидролиза, а вот увеличение размера заместителей замедляет реакцию [43].

Схема 6. Получение триазинтриона и аренов

Разработан однореакторный синтез для быстрой функционализации 1,3,5-триазинового ядра без необходимости выделения промежуточных соединений. Путь начинается с легкодоступного 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина 1 , на первой стадии замещение атома хлора арилокси-группой протекает при пониженной температуре (–35 °С) для повышения селективности, дальнейшее последовательное замещение арилокс-, ариламино- или арилтиогруппами протекает при комнатной температуре (схема 7), что обеспечивает доступ к молекулам с тремя различными заместителями этого типа ( 7 ) с хорошими выходами [44].

1                                                        7

R = H, Me, tert -Bu X = NH, S

Схема 7. Однореакторный синтез тризамещённых триазинов

Было показано [45], что 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин 5 может использоваться для активации фенольных соединений в реакции Сузуки-Мияуры для получения биарилов. В трёхэтапном синтезе исходный 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина 1 переводят в соединение 5 , которое затем реагирует с фенолами с образованием 2-арилокси-4,6-диметокси-1,3,5-триазина ( 8 ), строение одного из полученных соединений 8 было установлено методом РСА (рис. 7).

8                                         10

Рис. 7. Строение соединений 9 и 11 установленное методом РСА

При последующем действии арилборной кислоты в присутствии NiCl₂(dppf) в качестве катализатора происходит образование биарилов, а триазиновая компонента переходит в 2-гидрокси-4,6-диметокси-1,3,5-триазин ( 9 ) (схема 8).

АЮЦ R[

1                  5

ОМе

N^N

ArB(OH)2

О N ОМе NiCI₂(dppf), К₃РО₄ toluene, 110 °C

Схема 8. Реакция кросс-сочетания Сузуки – Мияура

В случае 4-гидроксипиридина реакция с 2-хлорид-4,6-диметокси-1,3,5-триазином 5 не привела к образованию соответствующего эфира 4-пиридинил-O-DMT, и был выделен неожиданный изомер – N-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-пиридин-4-он ( 10 ), структура которого была установлена методом РСА (см. рис. 7) [45].

Позднее был разработан прямой вариант реакции, в котором происходит активация сразу трёх моль производных фенола через образование 2,4,6- трис (арилокси)-1,3,5-триазина 4 [46]. Также было показано, что при использовании 1,3,5- трис ( п -толилокси)бензола ( 11 ) вместо 2,4,6- трис ( п -толилокси)-1,3,5-триазина ( 12 ) продукт не был получен (схема 9). Этот эксперимент проясняет, что орто -атом азота в структуре 1 играет важную роль в активации связи C–O [46].

Схема 9. Прямая реакция кросс-сочетания

Схожим образом 2,4,6-Трихлор-1,3,5-триазин 1 может быть использован в качестве эффективного и мягкого реагента для прямого никель-катализируемого аминирования фенолов. В данном случае in situ генерируемый арильный электрофил C–O (Ar-O-ТХТ) реагирует с желаемым амином с образованием соответствующего ариламина (рис. 8) [47].

Рис. 8. Синтез ариламинов в присутствии ТСТ

Другое производное 1,3,5-триазина – 2,4,6- трис -(2,2,2-трифторэтокси)-[1,3,5]триазин (TriT-FET, 13 ), полученное из трихлортриазина – может служить эффективным фторирующим агентом (например, спиртов) превращаясь при этом в 1,3,5-триазин-2,4,6-трион 2 [48]. Данная процедура является привлекательной альтернативой для синтеза фторированных компонентов, которые содержатся в различных биологически активных молекулах. Кроме того, предложенный фторирующий агент является нетоксичным (схема 10).

Cl

NaOH (3.5 eq) TFE^gq) 50°C, 6h

Cl         F3CH2CO

1                       13, TriTFET zCH2^ zCH? TriTFET CH2 ZCH2 CH, +

H3C CH2 OH TsOH н3С 'CH2 ЯО 2'CF3 J 1

O^NH^O

Схема 10. Получение 2,4,6- трис -(2,2,2-трифторэтокси)-[1,3,5]триазена и его применение

О-пропаргильные производные 1,3,5-триазин-2,4,6-триона (14) также могут быть получены по реакции трихлор-1,3,5-триазина 1 с пропаргиловым спиртом, тогда как для получения S-пропаргильных производных (15) исходят из 1,3,5-триазин-2,4,6-тритиола (16) и пропаргилбромида (схема 11) [49, 50].

X                HC^^CH2-O

X = SH X _X = C1                 I

ЗНС=—CH₂-Br N ⁴N Зн с= CH₂-OH        N ^xN

-3HBr X -3HC1    __ __

S-CH,-^CH     X^N^X       HC^CH2-O     O—CH2=CH

l:x = cl 16: X = SH                            14

Схема 11. Получение О-(S-)пропаргильных производных 1,3,5-триазина

Проведение подобных превращений трихлор-1,3,5-триазина с различными спиртами и аминами может быть осуществлено и при микроволновом облучении, что способствует увеличению выходов соответствующих тризамещённых триазинов ( 17 ) (схема 12) [51].

R = Ar, Alk, Ac; Z = O, NH

Схема 12. Синтез симметричных тризамещённых триазинов при MW

Последовательное замещение атомов хлора в 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазине 1 можно осуществлять с использованием аминов, гидроксида натрия и гидразингидрата, что приводит к синтезу 4-аминозамещенных 6-гидразинил-1,3,5-триазин-2-онов ( 18 ) (схема 13) [52].

R = R1 = Alk

Схема 13. Синтез 4-аминозамещённый-6-гидразинил-1,3,5-триазин-2-она

Аналогичным образом могут быть получены 2-алкилокси-4,6-диаминозамещённые-1,3,5-триазины ( 19 ). Например, при последовательной обработке триазина 1 4-аминобензонитрилом, бензилиден тиазолидендионом и 2-(морфолин-4-ил)этанолом приводит к замещенным 4-[4-(5-бензоил-2,4-диоксотиазолидин-3-ил)-6-(2-морфолин-4-ил-этокси)-[1,3,5]триазин-2-иламино]-бен-зонитрилам 19 (схема 14) [53]. Полученные соединения 19 продемонстрировали высокую ингибирующую способность против ВИЧ, SARS-CoV-2 и бактериальных микроорганизмов.

R1 =

R = 2-OH, 4-OH, 4-Cl, 3-NO 2 , 4-F

Условия: i : EtOH, пиперидин; ii : Na 2 CO 3 , 45-50 T ; iii : DMF, NaOH, нагревание 65-70 °С

Схема 14. Получение 2-алкилокси-4,6-диаминозамещённые-1,3,5-триазины

Изучены реакции трихлор-1,3,5-триазина 1 с солями тринитрометана. В зависимости от условий, используемых солей тринитрометана и специальных добавок, авторами было выявлено шесть типов реакций тринитрометилирования 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина, в результате которых образуется и 1,3,5-триазин-2,4,6-трион 2 или, в случае третьего компонента реакции – спиртов, О-производные 1,3,5-триазин-2,4,6-триона ( 20 ) (схема 15) [54].

н7 7H + C(NOACI

Oz NH XO

Ct+ = K+ , Na+ , Ag+ , третичный амин, четвертичный аммоний

Схема 15. Взаимодействие трихлор-1,3,5-триазина с солями тринитрометана

Реакция ароматических карбоновых кислот с трихлортриазином (ТСТ) в присутствии N-формилпирролидина, который является мощным катализатором Льюиса, протекает через активацию карбоновых кислот посредством хлорирования (схема 16). Таким образом были синтезированы четыре различных хлорида кислоты в многограммовом масштабе и выделены после дистилляции с выходом 79–90 % [55].

OH

TCI (40 mol %) F Pyr( 10-15 mol% )

MeCN( 3-4 M) 40-80°C, 4-5h

Схема 16. Синтез хлорангидридов ароматических карбоновых кислот

Разработан простой и эффективный подход к синтезу первичных амидов из ароматических

карбоновых кислот через образование 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина 1 (схема 17). Условия проведения реакции были оптимизированы на модельном субстрате – бензойной кислоте. Наибольших выходов (от 71 до 99 %) удалось достичь при использовании тиоцианата аммония и карбоната калия, что приводит к быстрому превращению карбоновых кислот в соответствующие амиды в течение пяти минут при измельчении при комнатной температуре [56].

Схема 17. Синтез амидов из ароматических карбоновых кислот

Интересным способом получения 1,3,5-триазин-2,4-дионов являетя взаимодействие цианур хлорида 1 с β -дикетонами в растворе щёлочи. В зависимости от соотношения реагентов могут быть получены производные триазина, содержащие в положении 6 фрагмент β -дикетона ( 21 ) или монокетона ( 22 ). Соединения 21 переходят в 22 после их нагревания в метаноле в присутствии соляной кислоты, при этом R¹ более сильный электроно-донор, чем R² (схема 18) [57].

-R2COOMe

R1,R2 = Alk, OAlk

Схема 18. Взаимодействие цианурхлорида с β -дикетонами

Строение полученных соединений установлено с использованием методов ИК-, ЯМР ¹Н и ¹³С, а также методом РСА для некоторых представителей соединений 21 и 22 (рис. 9) [57].

21                                   22

Рис. 9. Строение соединений 22 и 23, установленное методом РСА

Дизамещённые триазины также могут быть получены на основе дихлортриазина ( 23 ) при его взаимодействии с аминами при пониженной температуре и гетероароматическими спиртами при умеренном нагревании, что приводит к (4-(аминозамещённым)-1,3,5-триазин-2-ил)окси-хромен-2-онам ( 24 ) [58] или (4-(аминозамещённым)-1,3,5-триазин-2-ил)окси-хромен-4-онам ( 25 ) (схема 19) [59].

23                                      24,25

Схема 19. Синтез 2,4-дизамещённых триазинов

Для серии новых производных кумарин-1,3,5-триазина 24 была проведена оценка биологической активности на предмет их потенциального ингибирующего действия на ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу. Ингибирующее действие этих соединений 24 на АХЭ было относительно сильным: тринадцать соединений продемонстрировали ингибирование >50 % при концентрации 300 мкМ [58]. Для соединения 25 была исследована активность против MDA-MB-231 (клетки рака молочной железы), HeLa (клетки рака шейки матки), HCCLM3 (клетки рака печени) и HCT116 (клетки рака толстой кишки). Результаты показывают, что некоторые производные хризина-1,3,5-триазина обладают большей противораковой активностью, чем цисплатин и хризин [59]. Все соединения 24 и 25 были структурно подтверждены методами ЯМР, ИК и HRMS, в случае одного из сединений 24 и одного из соединений 25 удалось установить структуры методом РСА (рис. 10).

Рис. 10. Строение соединений 24 и 25, установленнное методом РСА

При обработке дихлортриазина 23 метилатом натрия и метиламином был получен 2-метил-4-метиламино-6-метокси-1,3,5-триазин ( 26 ). Данный способ получения O,N-замещенного 1,3,5-триазина в качестве промежуточного продукта был разработан при производстве гербицидов на основе сульфонилмочевины (схема 20) [40].

Схема 20. получения O,N-замещенного 1,3,5-триазина

2,4-Дихлор-1,3,5-триазин 23 также как и трихлортриазин 1 может подвергаться ступенчатому гидролизу. Сначала в присутствии основания в ацетонитриле при комнатной температуре заменяется только один хлор с получением 1,3,5-триазин-2(1 Н )-она ( 27 ), тогда как второй хлор гидролизуется при дальнейшем нагревании первичного продукта в водном растворе щелочи с получением диона ( 28 ) (схема 21) [60].

Схема 21. Ступенчатый гидролиз 2,4-дихлор-6-(диметиламино)-1,3,5-триазина

Кроме того, 2,4-дихлор-1,3,5-триазин 23 может быть переведён с хорошими выходами и высокой чистотой в 2,4-диарилокси-1,3,5-триазин ( 29) при его обработке двумя эквивалентами производных 4-гидроксибензальдегида (схема 22) [61].

он

Na₂CO₃ бенздр △, 24 ч

R = морфолин, пиперидин, диэтиламин; X = H, OCH 3

Схема 22. Получение 2,4-диарилокси-1,3,5-триазинов

Моногалогензамещенный 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин 5 при действии уксусной кислоты и силикагеля, функционализированного диметиламином, путем взбалтывания в этаноле превращается в 4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2(1 Н )-он ( 30 ). Авторы [62] отмечают, что силикагель можно повторно использовать, промыв его разбавленным водным раствором аммиака (схема 23).

Схема 23. Получение 4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2(1 Н )-она

О синтезе 1,3,5-триазин-2,4,6-тритиона ( 31 ) из хлорида циануровой кислоты в литературе гораздо меньше сведений. Впервые 1,3,5-триазин-2,4,6-тритион 31 был получен в 1880-х годах путем взаимодействия метилтиоцианата и сульфида натрия с образованием тиоцианата натрия и выделен после обработки кислотой. Его также можно легко и недорого приготовить, смешав 1-но молярный эквивалент хлорида циануровой кислоты с 3-мя молярными эквивалентами гидросульфида натрия (NaHS) и затем понизив рН до уровня ниже 4,96 [63]. Аналогично при добавлении гидросульфида натрия к хлориду циануровой кислоты 1 в метаноле была сначала получена тритиоциануровая кислота 31 , которая далее без предварительной очистки подвергалась действию йодистого метила при перемешивании и приводила к получению 2,4,6-триметилсульфанил- s -триазина ( 32 ) (схема 24) [64].

Схема 24. Образование 2,4,6-триметилсульфанил- s -триазина

Кроме того, запатентован способ получения водного раствора динатриевой соли 2,4,6-тримеркапто- s -триазина как агента активно связывающего тяжелые металлы. Способ получения включает несколько стадий. На первом этапе предполагается добавление водного раствора хлорида циануровой кислоты и сульфида натрия к водному раствору гидросульфида натрия при температуре 0–20 °С для получения смеси с рН 10~12. Далее необходимо нагревание полученной смеси и после завершения реакции охлаждение и фильтрование целевого продукта. Отмечается, что настоящее изобретение позволяет избежать использования щелочи для регулирования значения рН реакционной системы за счет изменения молярного соотношения гидросульфида натрия и сульфида натрия. Реакция гидролиза подавляется в наибольшей степени, чтобы обеспечить чистоту и выход 2,4,6-тримеркапто-динатриевой соли s -триазина [65].

Получить натриевую соль триазинтиона можно и при действии на хлорид циануровой кислоты 1 дитиокарбоната. Для осуществления реакции в колбу ввели цианурхлорид 1 и метилизобутиловый эфир, затем при перемешивании к смеси при температуре 5 °C добавили изопропилксантогенат в воде, смесь перемешивали в течение 3 часов при 30 °C и отделили органическую фазу. Затем в органическую фазу при температуре 5 °C медленно добавляли растворы бутиламина и NaOH. После перемешивания смеси в течение 2 часов при 40 °C образовавшийся твердый продукт отфильтровали и перекристаллизовали из воды, получив белое твердое вещество 6-бутиламино-1,3,5-триазин-2(1 H )-тион-4-тиолят натрия ( 33 ) (схема 25) [66].

Схема 25. Получение 6-бутиламино-1,3,5-триазин-2(1 H )-тион-4-тиолята натрия

Придти к производным 1,3,5-триазин-2,4,6-тритиона ( 34 ) можно также подействовав пентасульфидом фосфора на исходные триазинтрионы ( 35 ). При этом желаемые тритионы удаётся выделить с достаточно высокими выходами 70–99 %, однако для достижения полного превращения в тритионы необходим избыток P₄S₁₀ (схема 26) [67].

X = Br, I, H, Me

Схема 26. Образование 1,3,5-триазин-2,4,6-тритиона под действием P 2 S 10

В случае недостатка P 2 S 10 образуется смесь триазинов, состоящая из моно- 34’ , бис - 34’’ и трис -тиоизоциануратов 34 , которые после разделения на селикагеле были выделены в виде индивидуальных соединений с выходами 20, 24 и 6 % соответственно [67]. Для моно- и трис -тио-производных изоциануратов структура была подтверждена методом РСА (рис. 11).

34                                      34’

Рис. 11. Структуры соединений 34’ и 34 по данным РСА

Таким образом, цианурхлорид является активным субстратом в реакциях с О-, S- и другими нуклеофилами, а при контроле температуры возможны реакции селективного нуклеофильного замещения атомов хлора цианурхлорида. Так, первый атом хлора замещается легко уже при температуре 0–5 °С, а второй атом хлора – при более высокой температуре (35–45 °С). Замещение третьего атома хлора затруднено и для его осуществления требуется нагревание до 80–100 °С (схема 27) [68].

X, Y, Z = N, O, S, C; R1 – R6 = алкил, алкенил, арил

Схема 27. Последовательное замещение хлора в цианурхлориде

Однако, по причине того, что многие из рассмотренных выше превращений приводят к образованию нескольких продуктов, либо являются многостадийными, подобный подход к синтезу 1,3,5-триазинонов(тионов) из циануровой кислоты не имеет особого практического значения и предполагает дополнительную очистку целевого продукта.

• 1.2.    Синтез на основе мочевины, тиомочевины и их производных

Одним из простейших методов прямого синтеза 1,3,5-триазинонов является термолиз мочевины. Однако, в зависимости от температуры в результате таких реакций образуется сразу несколько различных продуктов [69], что в ряде случаев затрудняет использование этого синтеза в практических целях.

Так, мочевина разлагается при повышенной температуре с образованием 1,3,5-триазин-2,4,6-(1 Н ,3 Н ,5 Н )-триона 2 , 6-амино-1,3,5-триазин-2,4(1 H ,3 H )-диона ( 36 ), 4,6-диамино-1,3,5-триазин-2(1 H )-она ( 37 ) и 1,3,5-триазин-2,4,6-триамина ( 38 ) (схема 28) [40].

Схема 28. Термолиз мочевины

Процесс термического превращения мочевины в вакууме был исследован с применением изотопной метки. (2,4,6-¹⁴С)-циануровую кислоту 2’ получали из ¹⁴С-мочевины путем гетероциклизации последней в присутствии хлорида аммония без растворителя в стеклянной пробирке с вакуумной герметизацией. Продукт был очищен методом ионообменной хроматографии, а радиохимический выход на основе ¹⁴С-мочевины составил 60,5 % (схема 29) [71].

он

2'

Схема 29. Получение (2,4,6-14С)-циануровой кислоты

Оптимальные условия были определены путем варьирования количества хлорида аммония и проведения реакции в вакууме в течение различного времени. Таким образом, было установлено, что использование эквимолярных количеств хлорида аммония и мочевины и температура плавления 250 °С в течение 20 мин в вакууме (1 мм) являются наилучшими для максимизации выхода. Этот новый подход к получению (2,4,6-14С)-циануровой кислоты позволил получить более высокий выход.

Другим способом получения циануровой кислоты 2 является тримеризация мочевины в растворителе с или без катализатора (схема 30). В сравнении с термолизом мочевины, этот метод является экологически безопасным, недорогим, и продукт можно использовать в неочищенном виде. Но есть и недостаток: растворитель с высокой температурой кипения необходимо регенерировать после нескольких использований, а некоторые из потенциально дорогостоящих растворителей, таких как сульфолан, тетраэтиленгликольдиметиловый эфир, бутилкарбитол и циклогексанол, могут быть потрачены впустую [72]. Авторами [72] была опробована методика триме-ризации мочевины в более дешёвых растворителях, таких как дизельное топливо или керосин, при этом добавление катализаторов (солей аммония, кальция, цинка, калия и натрия) не привело к существенному изменению выхода циануровой кислоты. Наилучших результатов удалось достичь при проведении реакции в керосине при 190 °С (88,9 %). Иные результаты были изложены Shinichi Kawahara и Takahiro Tejima [73], где циануровая кислота 2 была получена нагреванием мочевины в присутствии гидридов, амидов и солей щелочных металлов в органических растворителях. Например, мочевину обрабатывали NaH в метиловом эфире тетраэтиленгликоля при 150 °C в течение 5 часов, что дало 99 % циануровой кислоты 2 , тогда как без NaH образования циануровой кислоты 2 не наблюдалось.

Схема 30. Тримеризация мочевины

Предложен и экспериментально проверен новый способ получения высокочистой циануровой кислоты из мочевины. Способ основан на силилировании мочевины в смеси ксилолов в присутствии гексаметилдисилазана (HMDS), что приводит к образованию нестабильной в условиях синтеза N-триметилсилилмочевины ( 39 ), которая отщепляя амиак переходит в триме-тилсилилизоцианат ( 40 ). Он был выделен в чистом виде перегонкой из реакционной смеси с использованием ректификационной колонки. На следующей стадии процесса триметилсилилизо-цианат 40 был подвергнут мягкому гидролизу при низких температурах в присутствии третичных аминов с получением циануровой кислоты 2 . Циануровую кислоту выделяли простой фильтрацией, промывкой и последующей сушкой. В девяти из десяти синтезов продукт содержал 99 % основного вещества (схема 31) [74].

О

• 2    H₂N

NH2

ксилол, .NH 70- 100 °C

MeoSi SiMoo □ ел if 2

• ³    HMDS ³ tW

  -NH₃

Q

H2N 39 NH—SiMes

-NH.

* 2 Me3Si-N=C=O

3 о 40

Me₃Si-N=C=O 40

H,0                                                ■

О НП О

Схема 31. Получение высокочистой циануровой кислоты

Сложность выше описанных превращений мочевины делает более предпочтительной реакцию её социклизации с другими реагентами, приводящую, как правило, к одному целевому про- дукту.

Мочевина в таких реакциях является источником N-C-N фрагмента. В её реакции с бензо- нитрилами два других фрагмента, необходимых для образования триазинового кольца, образу- ются из нитрила. Нагревание смеси обоих компонентов в присутствии гидрида натрия дает 4,6- диарил-1,3,5-триазин-2(1H)-оны (41) с выходом ~50 % (схема 32) [75].

2 Ar1CN

1. NaH, ДМСО, 25°C, 2ч

2. 100 °C, 32 ч

HCI „

~ 50 %        .

Ar

Ar¹ = Ph, 4-Cl-C 6 H 5 , 4-Tol

Схема 32. Синтез 4,6-диарил-1,3,5-триазин-2(1 H )-она

Получить тиоаналог соединения 41 (4,6-диарил-1,3,5-триазин-2-тионы, 41 ) можно при конденсации тиомочевины с N-(1-хлорбензил)бензимидоилхлоридом в присутствии Et 3 N с хорошими выходами (80–86 %). При этом в отсутствии основания реакция приводит к образованию хлорида 2-тиоксо-1,3,5-триазиния ( 42 ) (схема 33) [76].

Ar = Ph, 4-FC 6 H 4

Схема 33. Конденсация тиомочевины с имидоилхлоридом

Кипячение фуран-2-карбонил изотиоцианата с мочевиной в обезвоженном ацетоне приводит к получению производного тиомочевины, которое подвергается внутримолекулярной циклизации при катализе основанием в растворе этилата натрия при комнатной температуре и образуется 4-(фуран-2-ил)-6-тиоксо-5,6-дигидро-1,3,5-триазин-2(1 H )-он ( 43 ) (схема 34) [77].

Схема 34. Взаимодействие фуран-2-карбонил изотиоцианата с мочевиной

Плавление смеси перхлората 2,4,6-трифенил-1,3,5-оксадиазиния и мочевины дает 4,6-дифенил-1,3,5-триазин-2(1 Н )-он, (X = O) ( 44 ) с разумным выходом путем формального обмена бензамида на мочевину. Аналогично протекает реакция перхлората 2,4,6-трифенил-1,3,5-оксадиазиния с N-метилтиомочевиной с образованием 3-N-метил-4,6-дифенил-1,3,5-триазин-

2(1 Н )-она ( 45 ), а вот в случае незамещенной тиомечевины выделяется не только 4,6-дифенил-1,3,5-триазин-2(1 Н )-тион (X = S) ( 46 ) , но и побочный продукт – бисульфид ( 47 ) (схема 35) [78].

Схема 35. Превращения перхлората 2,4,6-трифенил-1,3,5-оксадиазиния

Различные 5-N-замещённые гексагидро-1,3,5-триазин-2-тионы ( 48 ) могут быть получены исходя из диметилолмочевины (производное мочевины, которое образуется при реакции мочевины с формальдегидом) и первичных аминов, однако, выходы по данной реакции не высоки и составляют 7–32 % (схема 36) [79]. Аналогичная реакция 1,3-дизамещённой-диметилолмочевины с аминами приводит к образованию 1,3,5-N-тризамещённых-1,3,5-триазин-2-тионов [80].

R NH2

H20

A .

O

HO CH2 N   N CH2 OH

R1 R2

R = Me, Et, i -Pr, tert -Bu, Bn, CH 2 CH 2 N(C 2 H 5 ) 2 , CH 2 CH 2 OH R¹, R² = H, n -Bu, CH 3 C 6 H 4 SO 2

Схема 36. Взаимодействие диметилолмочевины и первичных аминов

Для синтезированного 5-(2-гидроксиэтил)-1,3,5-триазин-2-тиона 48 (HOTAT) была проведена оценка ингибирующего действия на коррозию для углеродистой стали марки 10# в 2 % растворе NH 4 Cl, изучение проводилось методами потери веса, поляризации и электрохимической импедансной спектроскопии. Результаты показали, что HOTAT является хорошим ингибитором коррозии. Эффективность ингибирования HOTAT увеличивается с увеличением концентрации ингибитора и уменьшается с ростом температуры [81].

Реакция мочевины с эквимолярным количеством N,N- бис (метоксиметил)циклогексил-1-амина была использована в качестве модельного процесса для оценки каталитической активности различных катализаторов на основе d- и f-элементов (Fe, Co, Pd, Ti, Zr, Cu, Sm, Yb). Установлено, что 5 мол. % SmCl 3 · H 2 O (CHCl 3 –EtOH, 1:2 по объёму, 60 °C, 6 ч) обеспечивает наилучший выход 5-циклогексил-1,3,5-триазин-2-она ( 49 , 52 %). В данных условиях реакции мочевины и тиомочевины с N,N- бис (метоксиметил)алкиламинами в присутствии 5 мол. % SmCl₃ · 6H₂O селективно давали 5-алкил-1,3,5-триазинан-2-оны 49 и 5-алкил-1,3,5-триазинан-2-тионы ( 50 ) с выходом 30–58 % (схема 37) [82].

49, 50

Aik                 *           [Sm]

MeO. ,N. zOMe + u           -2MeOH

[Sm] = SmCl 3 ·6H 2 O; 49 , X = O; 50 , X = S; Alk = cyclo -C 6 H 11 , t -Bu, HO(CH 2 ) 2 , i -Pr

Схема 37. Получение гексагидро-1,3,5-триазин-2-(ти)онов, катализируемое SmCl 3 · H 2 O

Ряд новых производных гексагидро-1,3,5-триазин-2-тиона был получен путем аминометилирования тиомочевины формальдегидом и первичными аминами. При использовании анилина в качестве аминного компонента образуется аномальный продукт аминометилирования - 5-фенил-1-фениламинометилгексагидро-1,3,5-триазин-2-тион [83]. 3-N-алкил-гексагидро-1,3,5-триазин-2-тионы ( 51 ) могут быть получены с высокими выходами (96–98 %) путем взаимодействия тиомочевин не только с формальдегидом, но и с ароматическими/гетероциклическими аминами при микроволновом облучении (схема 38) [84].

s

1эквАгЫН2Д

§        5 экв НСНО  R—NNH

MW? IJ

R-NH NH2 0.5 - 2 минN

Ar

N-N

UeANASH

Ar = 2-(CF 3 )-C 6 H 4 , 3-F-C 6 H 4 , Tol, 4-MeOC 6 H 4 ,

R = Ph, 2-(CF 3 )-C 6 H 4 , H

Схема 38. Образование гексагидро-1,3,5-триазин-2-тионов

При реакции глицилглицина с двумя эквивалентами безводного параформальдегида и одним эквивалентом N,N'-диметил- или N,N'-диэтилмочевины был выделен 1,3-диметил- или 1,3-диэтилгексагидро-1,3,5-триазин-2-он ( 52 или 53 ) соответственно. Реакция глицилглицина с N,N'-диэтилтиомочевиной дала 1,3-диэтилгексагидро-1,3,5-триазин-2-тион ( 54 ). Конденсацию целесообразно проводить в диметилформамиде, обеспечивающем полное растворение исходных соединений. Выходы соединений 52–54 в этих условиях составляют 88, 62 и 41 % соответственно (схема 39) [85].

x о 9 о R,N^\ if /9

Д + 1+ H^-C^C-NH-ChX ^ X=( \-CH₂C-NH CH₂-C

R-NH ^NH-R H^H                4OH       RN-7 52_54       OH

• 52 :    R = Me, X = O; 53 : R = Et, X = O; 54 : R = Me, X = S

Схема 39. Взаимодействие N,N'-диалкил(тио)мочевины с формальдегидом и глицилглицином

Pазработан простой и эффективный метод синтеза 4-арил-6-(алкилсульфанил)-3,4-дигидро-1,3,5-триазин-2(1 H )-тионов ( 55 ) в ДМФА при 80 °С посредством многокомпонентной реакции замещенных альдегидов, тиомочевины и триалкилортоформиатов без катализатора с выходами от умеренных до хороших (схема 40) [86].

h2n

Схема 40. Однореакторный синтез 4-арил-6-(алкилсульфанил)-3,4-дигидро-1,3,5-триазин-2(1 H )-тионов

Ряд 4-фенил-6(замещенный фенил)-[1,3,5]триазин-2-иламин/-ол/-тиолов (56) был синтезирован путем трёхкомпонентной реакции между ароматическими эфирами или кислотой, мочевиной (или гуанидином, или тиомочевинной) и бензонитрилом путем воздействия микроволн (280 Вт) (схема 41). Ход реакции контролировали методом ТСХ. Кроме того, авторами проведен биологический скрининг некоторых производных [1,3,5]триазин-2-иламин/-ол/-тиолов 56, который пока- зал наличие хорошей активности в отношении ингибитора фосфодиэстеразы, ингибитора убихи-нол-цитохром-с-редуктазы и ингибитора птериндеаминазы [87].

X = Nh, S, O; R, R 1 , R 2 , R 3 = Alk, H

Схема 41. Синтез 4-фенил-6(замещенный фенил)-[1,3,5]триазин-2-иламин/-ол/-тиолов

В результате трёхкомпонентной реакции конденсации мочевины с формальдегидом и бутан-1,4-диамина в соотношении 2:4:1 был получен 5,5'-бутан-1,4-диил- бис (1,3,5-триазинан-2-он) ( 57 ) (схема 42) [88].

NH2(CH2)4NH2, HCHO H

О                         N—\/—N и А 2ч, EtOH : H2O = 1:1       /    \                   /    \__

U                                  n-ch₂ch₂ch₂ch₂n

H2N^NH2     27 /o        V^N

H           57

Схема 42. Получение 5,5'-бутан-1,4-диил- бис (1,3,5-триазинан-2-она)

Аналогичным образом при кипячении в водно-этанольной смеси пропан-1,3-диамина с тиомочевиной и 37%-ным раствором формальдегида (мольное соотношение 1:2:4) был получен 5,5'-пропан-1,3-диил- бис (1,3,5-триазинан-2-тион) ( 58 , ПБТ) с выходом 75 % (схема 43) [89].

NH2(CH2)3NH2, HCHO

А 2ч, EtOH : H2O = 1.1

Схема 43. Конденсация тиомочевины, пропан-1,3-диамина и формальдегида

Ингибирующие свойства ПБТ в растворе 1,0 моль/л HCl были исследованы с помощью гравиметрического измерения, электрохимического анализа, анализа поверхности и квантово- химических методов. Результаты показали, что ингибирующая эффективность ПБТ близка к 90 % при 298,15 К в диапазоне концентраций 0,005–1,0 ммоль/л, при этом максимальная ингибирующая эффективность ПБТ составляет 92,1 % при концентрации 1,0 ммоль/л. Кроме того, адсорбция ПБТ на поверхности углеродистой стали согласуется с изотермической моделью Ленгмюра [89].

Известны и другие системы бис (1,3,5-триазин-2-тионов) ( 59 ), имеющие различное число метиленовых звеньев между триазинами. Их получают конденсацией тиомочевины с формальдегидом и различными диаминами (этан-1,2-диамин, бутан-1,4-диамин и пропан-1,2-диамин), для проведения реакции также используют смесь вода-этанол или вода-пропанол-2 (схема 44) [90].

NH2RNH2, HCHO

EtOH-H2O/ * /-РЮН-Н20

R = -CH 2 CH 2 -, -(CH 2 ) 4 -, -CH 2 CH(CH 3 )-

Схема 44. Взаимодействие тиомочевины, формальдегида и диаминов

Для получения O-/S-производных 1,3,5-триазина в качестве исходного реагента используют О-метилизомочевину, S-метилизотиомочевину и их соли. При нагревании сульфата 2-метилизотиурония в формамиде образуется 4-(метилсульфанил)-1,3,5-триазин-2-амин (60) с выходом 51 % (схема 45). В этой реакции циклоконденсации соль изотиурония образует как

N-C-N, так и N-C-фрагмент с отщеплением тиольной-группы и элемент =С- получают из формамида. В этой реакции формамид может быть заменен его диэтилацеталем [40].

h2n

SMe

NH. 0,5H₂SO₄

nh2

1 30°С,_ж1 ч

51 %

Схема 45. Образование 4-(метилсульфанил)-1,3,5-триазин-2-амин

В модификации этого способа различные соли изотиурония взаимодействуют с диметилформамидом в присутствии оксалилхлорида в качестве активирующего агента и

N,N-диизопропилэтиламина в качестве основания с получением 4-(алкилсульфанил)-1,3,5- триазин-2-аминов 60 с умеренным выходом (схема 46). Алкилсульфанильная группа в триазин-2-амине может быть окислена 3-хлорпероксибензойной кислотой и легко заменена первичными и вторичными аминами [40].

h2n

NH. HX

ДМФА, /- Pr₂NEt 0-25 °C_t R = f-Bu, 61 %

R = Bn, 73 %

Схема 46. Получение 4-(алкилсульфанил)-1,3,5-триазин-2-аминов

При аналогичном взаимодействии тиоурониевой соли, связанной со смолой, с диметилцианодитиоимидокарбонатом может быть получен триазин (61), содержащий две серосодержащие функциональные группы (схема 47) [40].

SMe

Схема 47. Взаимодействие тиоурониевой соли с диметилцианодитиоимидокарбонатом

Тризамещённые-1,3,5-триазины образуются с умеренными и хорошими выходами в ходе реакции между имидатами и O-метилизомочевинами или S-метилизотиомочевинам (схема 48). Такое взаимодействие приводит к 2-метокси или 2-метилсульфанил-4,6-диалкил-1,3,5-триазинам ( 62 ). Триалкил- s -триазины получают при замене производных мочевины на амидины или гуанидины [91].

R1

R1 = OMe, SMe;

R2 = Me, Et

Схема 48. Получение 4,6-диалкил-2-метокси(метилсульфанил)-1,3,5-триазинов

N-Ацилимидаты при конденсации с производными мочевины и тиомочевины образуют переходное соединение, которое дегидратируется при комнатной температуре в соответствующие тризамещённые-1,3,5-триазины. 2-Метокси(метилсульфанил)-4,6-диалкил-1,3,5-триазины ( 63 ) могут быть получены исходя из O-метилизомочевины или S-метилизотиомочевины соответственно (схема 49) [92].

Me OHfr^u OH 25 °C, 3 - 5 д.

R 1 = Et, Ph ;

R 2 = Me, Et, Ph, CH=CHPh;

R 3 = OMe, SMe

Схема 49. Конденсация ацилимидатов с амидинами

Гуанилтиомочевина и её N-производные в реакциях с карбонильными соединениями приводят к формированию замещенного 4-амино-1,3,5-триазинтионового цикла. Так, 4-амино-6- сульфанил-1,3,5-триазин-2(5Н)-он (64) может быть синтезирован при кипячении амидинотиомо- чевины с 1,1-карбонил-бис-1Н-имидазолом в ДМФА (схема 50) [93].

Схема 50. Синтез 4-амино-6-сульфанил-1,3,5-триазин-2(5 Н )-она

Ряд 6-замещенных производных 4-амино-1,3,5-триазин-2-тиона ( 65 или 65’ ) получен взаимодействием гуанилтиомочевины и её N-производных с альдегидами и кетонами, как показано на схеме 51 [94].

65’

R = H, Ph, p -CH 3 OC 6 H 4 , p -ClC 6 H 4 ; R¹, R² = H, Me, i -Pr, Ph

Схема 51. Превращение амидинотиомочевины при действии кетонов и альдегидов

Другим вариантом получения замещённых триазинтионов является реакция N-производных гуанилтиомочевины и арилизотиоцианатов, приводящая к 4-имино-1-арил-6-(ариламино)-3,4-дигидро-1,3,5-триазин-2(1 H )-тионам ( 66 , 66’ ) с умеренными выходами (схема 52) [95].

HN-R

+ R-N^C-S -NaOU.

-H2S

HN

or

66’

R, R1 = Ar

Схема 52. Получение 4-имино-1-арил-6-(ариламино)-3,4-дигидро-1,3,5-триазин-2(1H)-тионов

Авторами [96] предполагается, что реакция может протекать по двум путям: исходный продукт конденсации (A) циклизуется до тиадиазина (B), который изомеризуется до 1,3,5-триазин-2-тиона ( 67 ). Или конденсация изотиоцианата с амидинотиомочевиной может дать структуру 67 через промежуточное соединение (C) (схема 53). Поскольку промежуточные соединения (В) или (С) не удалось выделить, нельзя сказать, какой из механизмов является предпочтительным.

С               67                В

Схема 53. Возможные пути реакции изотиоцианата с амидинотиомочевиной

S-производные 1,3,5-триазина ( 68 ) можно получить исходя из S-замещённых гуанилтиомочевин и хлорангидридов алифатических галогенкарбоновых кислот (схема 54) [97].

R¹: Ph, i -Pr, Et; R²: Me, Ph, 3-MeC 6 H 4 ;

R³: Me, Et, t -Bu, F; R⁴: Me, Et, F

Схема 54. Взаимодействие S-замещённых амидинотиомочевин с хлорангидридами карбоновых кислот

Для получения 6-R¹-4-амино-1,3,5-триазин-2-тиона ( 69 ) осуществляют циклизацию гуанилмочевины или тиомочевины с ортоэфирами в ДМФА при нагревании до 150 °С в течение 30 минут с выходом 72–86 % (схема 55) [98–101].

NH2

NN

S NH R1

NH S

HN S      R1C(OR)3 ?50°С

H 2 N    NH NH₂            ³

R1: H, Alk

Схема 55. Получение 6-R1-4-амино-1,3,5-триазин-2-тиона

Для 6-незамещенного 4-амино-1,3,5-триазин-2-тиона (70) предложен альтернативный метод синтеза, заключающийся в кипячении гуанилтиомочевины диметилформамида в диоксане в течение 30-ти минут. При выходом 85 % (схема 56) [102].

и диметилацеталя N,N-этом образуется продукт с

NH S

H2N NH NH2

^MeO. диоксан, 2—OMe A 30 m^h H₃C-N

CH3

N XN

H₂N N ^xS

Схема 56. Альтернативный метод синтеза 6-незамещенного 4-амино-1,3,5-триазин-2-тиона

Циклизация формиата гуанилмочевины путем нагревания при 150 °С представляет собой ещё один метод синтеза кольца s -триазина. Поскольку эта реакция приводит к включению углерода формиата в кольцо s -триазина [103], она может стать основой для синтеза нескольких дизамещенных s -триазинов ( 71 ) из различных формиатных солей гуанилмочевины или из её солей, образованных другими карбоновыми кислотами (схема 57).

о-сн=о

Схема 57. Циклизация формиата гуанилмочевины

Разработан новый эффективный метод синтеза 4(6)-амино-1,6(4)-дизамещенных 1,3,5-триазин-2-онов ( 72 ), а также 4(6)-амино-1,6(4)-дизамещенных-1,3,5-триазин-2-тионов ( 73 ) [104]. В присутствии трет -бутоксида калия N2-ацил-1 H -бензотриазол-1-карбоксимидамиды ( 74 ) реагируют с мочевиной или тиомочевиной, давая 4-амино-1,3,5-триазин-2(1 H )-оны 72 или

4-амино-1,3,5-триазин-2(1 H )-тионы 73 с высоким выходом (схема 58).

R¹ = (CH 2 ) 2 O(CH 2 ) 2 , Et, Allyl;

R² = Et, t -Bu, Ph, замещённый-Ph, тиофен-2-ил;

R3 = H, Alk, Ph

Схема 58. Синтез триазинонов(тионов) из N2-ацил-1 H -бензотриазол-1-карбоксимидов

То есть бензотриазол является подходящей уходящей группой в реакции циклоконденсации с мочевиной или ее тиоаналогом. Замещенные мочевины превращаются в N-замещенные триазины.

2-Алкилизомочевино-1-карбоксимидамиды ( 75 ) могут подвергаться циклизации с эфирами карбоновых кислот с получением 6-замещенных 4-алкокси-1,3,5-триазин-2-аминов ( 76 ) с переменным выходом. При использовании ортоэфиров выход увеличивается [105]. Другим методом, который облегчает реакцию замыкания триазинового кольца, является использование хелатов меди(II) имидоилгуанидинов (схема 59).

i : MeOH, 4д; EtOH, Д 24ч/ 25 °C 5д/ охлаждение 14ч; DMF 50^оС 1ч, 90^оС 5ч R¹ = Me, Et; R² = H, CO 2 Et, 2-пиридил, CH 2 Cl, CH 2 CN, CF 3

Схема 59. Получение 6-замещенных 4-алкокси-1,3,5-триазин-2-аминов

Эту реакцию циклоконденсации можно также провести с аналогичным 2-алкилизотиомочевино-1-карбоксимидамидом ( 77 ). Взаимодействие гидриодида 2-метилизо-тиомочевины-1-карбоксимидамида в качестве аддукта 1-метилпирролидин-2-она c метилтрифторацетатом в присутствии метоксида натрия дает 4-(метилсульфанил)-6-(трифторметил)-1,3,5-триазин-2-амин ( 78 ) с выходом 94 % [40]. Дальнейшая обработка метоксидом натрия приводит к замене метилсульфанильной группы на метоксильную группу (схема 60).

77                                       78

Схема 60. Циклоконденсация 2-алкилизотиомочевино-1-карбоксимидамида с метилтрифторацетатом

Циклизация N-ацил-N'-карбамоил-S-метилизотиомочевин ( 79 ) при кипячении в метаноле дает соответствующие S-метилпроизводные 1,3,5-триазин-2(1 Н )-она(тиона) ( 80 ) [106]. Исходные S-метилизотиомочевины 79 образуются из S,S'-диметил-N-цианокарбонимидодитиоата ( 81 ) при взаимодействии с амидами в присутствии гидрида натрия в смеси бензола и N,N-диметилацетамида (схема 61).

MeS

>= N

MeS CN

X

NH2, NaH нз°+ R

NH₂

81                            79

S CH3

NN

R NH X

R = Me, Ph, 4MeC 6 H 4 , 4-MeOC 6 H 4 ; X = O, S

Схема 61. Циклизация N-ацил-N'-карбамоил-S-метилизотиомочевин

В общем случае производные гексагидро-1,3,5-триазин-2,4-диона могут быть получены не из самой тиомочевины, а из биуретов. Например, при взаимодействии биурета с этилформиатом в присутствии этоксида натрия с последующей обработкой хлористым водородом образуется 1,3,5-триазин-2,4-(1 Н ,3 Н )-дион ( 82 ,5-азаурацил) с выходом 59 % [40]. Эту реакцию циклоконденсации также можно провести с использованием гидрохлорида N,N-диметилхлорформамида (схема 62).

+

1. NaOEt, EtOH, △ , 3ч 2. HCI, EtOH, A, 15 мин

59 %

Схема 62. Синтез 1,3,5-триазин-2,4(1 Н ,3 Н )-диона

Серия 6-арил-2,4-диоксопергидро-1,3,5-триазинов ( 83 ) (схема 63) была получена из ароматических альдегидов и биурета. Смесь соответствующего альдегида и биурета в трифторуксусной кислоте при длительном кипячении приводит к триазину. Все реакции протекали гладко и, как правило, с выходами от умеренных до превосходных (45–90 %) [107]. Для получения 6-фенил- s -триазин-2,4-диона 83 также применимо перемешивание биурета с бензальдегидом в соляной кислоте в течение суток при комнатной температуре [108].

ArCHO

F ₃CCOOH

Схема 63. Конденсация биурета и ароматических альдегидов

Реакции индол-2,3-дионов с биуретом привели к образованию 1,3-дигидро-3-уреидоформимидо-2 H -индол-2-онов ( 84 ) и спиро[3 H -индол-3,2′(1′ H )-(1,3,5)триазин]-2,4′,6′(1 H ,3′ H ,5′ H )-трионов ( 85 ), что свидетельствует о зависимости направления реакции от растворителя. Были исследованы различные органические растворители, такие как метанол, этанол (нейтральный/кислый) и ледяная уксусная кислота, и было обнаружено, что ледяная уксусная кислота является хорошим растворителем для получения целевых продуктов, а именно спи-ро[3 H -индол-3,2′(1′ H )-(1,3,5)триазин]-2,4′,6′(1 H , 3′ H ,5′ H )-трионов 85 , с хорошими выходами (схема 64) [109].

R = H, Me, COMe,

X = H, 5-F, 5-CF 3

Схема 64. Получение спиро[3 H -индол-3,2′(1′ H )-(1,3,5)триазин]-2,4′,6′(1 H ,3′ H ,5′ H )-трионов

Циклизацию 1-(2-Х-4-йодфенил)биурета проводили нагреванием с EtONa в обезвоженном

EtOH с (EtO)2C=O в атмосфере аргона (схема 65), в следствие чего были получены N-(2-Х-4-йодфенил)изоциануровые кислоты (86). При этом первоначально была получена натриевая соль целевого соединения, которая затем была переведена в кето форму подкислением HCl [110].

1. (EtO)₂C=O безв EtOH, NaOEt A_r

2. HCI, H2O

X = H (55 %), Cl (34 %)

Схема 65. Синтез N-(2-Х-4-йодфенил)изоциануровых кислот

Образование 3,5-диарил-4-фенилимино-6-оксогексагидро-1,3,5-триазин-2-тионов (87) воз- можно при взаимодействии 1,5-дизамещённого тиобиурета с фенилизоцианодихлоридом в бензоле при кипячение в течение 5 часов, первоначально образуется 1,3,5-тиадиазин (88), который после изомеризации переходит в конечный продукт 87 (схема 66) [111].

R = Ph, m -Tol, p -Tol, m -ClC 6 H 4 , p -ClC 6 H 4

Схема 66. Взаимодействие 1,5-дизамещённоготиобиурета с фенилизоцианодихлоридом

Циклизацией ацилбиуретов ( 89 ), которые могут быть получены из 3-ацилгуанидин-1-карбоксамидов ( 90 ) путем кислотного гидролиза, в присутствии NaOH получен гуанамид (2-замещенный-4,6-дигидрокси- s -триазин, 91 ) (схема 67). В 1929–1930 гг. эта реакция была изучена Остроговичем [112].

R

90                           89                          91

Схема 67. Синтез гуанамида

В то время как бензоильное производное ( 92 ) дает соответствующий 1,3,5-триазин-

2,4(1H,3H)-дион (93, X = O) с почти количественным выходом, ацетильное производное цикли- зуется лишь частично [40]. 1-Бензоил-2-тиобиурет подвергается той же реакции циклоконденсации при обработке гидроксидом натрия, давая 6-фенил-4-сульфанил-1,3,5-триазин-2(1H)-он (94, X = S) с аналогичным выходом. При обработке соединения 94 пероксидом водорода образуется триазин-2,4-дион (93) (схема 68) [113].

х = о, кон, 25°C, 5ч

X = S, NaOH, 25°C, 10 ми^

X = О 98%

X = S 99%

93,94                 93

Схема 68. Циклоконденсация 1-бензоил-2-тиобиурета

В аналогичной реакции 3-ацил-2-метилизотиомочевина-1-карбоксамиды ( 95 ) при нагревании в метаноле циклизуются до соответствующих 4-(метилсульфанил)-1,3,5-триазин-2(1 Н )-онов ( 96 ) (схема 69) [40].

Me OH, 2^ 244 R = Ph 75%

R = p-Tol 60%

R = p-MeOTol 54%

Схема 69. Циклоконденсация с образованием 4-(метилсульфанил)-1,3,5-триазин-2(1 Н )-онов

Среди аналогичных рассмотренным выше исходных соединений можно отметить, например, формилбиурет ( 97 ), который получают из амидиниевой соли биурета, а затем циклизуют в дигидрокситриазин ( 98 ) (схема 70) [114].

Схема 70. Получение дигидрокситриазина

N1,N2-Дикарбамоилформимидамид ( 99 ) количественно превращается в 1,3,5-триазин-

2,4(1H,3H)-дион (100) при нагревании до 175 °C. Циклизация также может быть достигнута с помощью этилата натрия в кипящем этаноле, однако выход продукта по такой методике существенно ниже и составляет 62 % (схема 71) [40].

A: 175°C, 15ч

В: N aOEt, EtO^ А. 2ч

A: 100%

B: 62%

Схема 71. Превращение N1,N2-дикарбамоилформимидамида в 1,3,5-триазин-2,4(1 H ,3 H )-дион

Обработкой диарил имидодикарбонимидатов ( 101 ) (О,О-диарилизобиуретов, полученных взаимодействием арилцианатов с аммиаком) арилцианатами дает 4,6- бис (арилокси)-1,3,5-триазин-2-амины ( 102 ) с хорошим выходом (схема 72) [40].

NH NH

2 ArOCN   NH₃

ArO NH OAr

ArQCJS -ArOH

ArO

Схема 72. Взаимодействие диарил имидодикарбонимидатов с арилцианатами

Пути получения триазинтионов циклизацией дитиобиуретана с основанием получили меньшее распространение [40]. 1-Алкилиден-2,4-дитиобиуреты ( 103 ) при нагревании в водном гидроксиде натрия претерпевают циклизацию в 1-алкил/арил-6,6-диалкил-дигидро-l,3,5-триазин-2,4-дитионы ( 104 ) (схема 73).

Схема 73. Синтез 1-алкил/арил-6,6-диалкил-дигидро-1,3,5-триазин-2,4-дитионов

Получить триазин-дитион можно исходя из дитиобирута ( 105 ) и ацетона. Так, взаимодействие дитиобиурета 105 с ацетоном в этаноле при барботировании HCl привело к образованию 6,6-диметил-1,3,5-триазин-2,4(1 H ,3 H )-дитиона ( 106 ) с выходом 88 %, который был выделен последовательным добавлением сначала избытка 1M NaOH и затем уксусной кислоты. Дальнейшее прикапывание пероксида водорода к дитиону 106 в 2,5М NaOH при 40-45 °C и последующем нагреве до 80 °C приводит к диметил-1,3,5-триазин-2,4(1 H ,3 H )-диону ( 107 ) с выходом 85 %, выделение дикетона осуществляют подкислением 2н серной кислотой (Схема 74) [108].

Схема 74. Взаимодействие дитиобиурета с ацетоном и перевод в форму дикетона

Реакция изотиоцианатов с 1,3,5-тризамещенным 2,4-дитиобиуретом (108) в присутствии порошкообразного гидроксида натрия или калия в полярном растворителе дала 1,3,5- тризамещенные 6-(алкилимино)-1,3,5-триазин-2,4-дитионы (109). Конденсация изотиоцианата не происходила в случае арильного заместителя у атома азота. Триазины 109 были чувствительны к присутствию кислоты и легко гидролизовались до 4,6-дитиоксотетрагидрол,3,5-триазин-2-онов (110) (схема 75) [40].

R4NCS MeCN

R1

Н3СГ 85-9?%

S

SS

NH N N NH

R2

Схема 75. Получение 4,6-дитиоксотетрагидро-1,3,5-триазин-2-онов

Реакция бензоилацетилена с 1,5-дифенил-2,4-дитиобиуретом ( 111 ) в растворителях MeOH, C₆H₆ или MeCN протекает неселективно с образованием смеси продуктов (схема 76), таких как

2-(бензоилметил)-4,6-ди(фенилимино)дигидро-4 H -1,3,5-дитиазин ( 112 ), 2-(бензоилметил)-4-(бензоилвинил)сульфанил-3-фенил-6-(фенилимино)-3,6-дигидро-2 H -1,3,5-тиадиазин ( 113 ) и 2-(бензоилметил)-1,3-дифенилгексагидро-1,3,5-триазин-4,6-дитион ( 114 ) [115, 116]. Кипячение 1,3,5-дитиазина 108 приводит к увеличению содержания 1,3,5-триазина 114 .

Схема 76. Реакция бензоилацетилена с 1,5-дифенил-2,4-дитиобиуретом

При кипячении бензальдегида с дитиобиуретом в ледяной уксусной кислоте был получен 6-фенилдигидро-1,3,5-триазин-2,4-дитиол ( 115 ), его окисление до 6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-дитиола ( 116 ) проводили в среде 5%-ного гидроксида калия с гексацианоферратом (II) калия. Альтернативный путь получения соединения 116 состоит в циклизации 1-бензоилбиурета при действии щёлочи c дальнейшим замещением гидроксогрупп в 6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-диоле 93 на группы -SH последовательной обработкой POCl 3 и KSH (схема 77) [117].

Схема 77. Получение 6-фенил-1,3,5-триазин-2,4-дитиола

В исследовании [118] ряд 1-R-(2 H )-4-(3-R¹тиокарбамидо-1-ил)-6-(2-имино-4-тио-5-R¹биурето-1-ил)-1,2-дигидро- s -триазин-2-тионов ( 117 ) был получен путем изомеризации 2-(2-имино-4-тио-5-R¹биурето-1-ил)-4-(3-R-тиокарбамидо-1-ил)-6-R-имино-1,3,5-тиадиазина ( 118 ) в присутствии этанольного раствора бикарбоната натрия (схема 78). Производные тиадиазина 118 были синтезированы взаимодействием 1,3- бис -(N-фениламидинотиокарбамидо) тиокарбамида ( 119 ) и арил/алкилизоцианодихлоридов. Все синтезированные s -триазины были проверены на антимикробную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактериальных организмов, а именно: S. aureus, B. subtilis, A. aerogenes, E. coli и S. typhi [118].

R 117

Схема 78. С-интез замещённого 1,3,5-триазин-2-тиона

Таким образом, различные синтезы на основе мочевины, тиомочевины и их производных являются практичными и эффективными для получения различных 1,3,5-триазинонов и -тионов. Выходы продуктов при этом достаточно высоки, а исходные вещества – доступны, осуществление синтезов не требует особых условий их проведения.

• 1.3.    Синтезы на основе амидинов

Амидины являются полезными исходными материалами для синтеза диалкил- и диарилзамещенных 1,3,5-триазинов, поскольку они могут создавать как N-C-N, так и N-C-фрагмент. Синтез 2-гидрокси-4,6-диарил- s -триазинов ( 120 ) из двух молей ариламидина и одного моля фосгена был описан Пиннером и соавторами более века назад. На первом этапе этой реакции образуется N,N'- бис -имидилмочевина ( 121 ), которая при нагревании выше своей точки плавления подвергается замыканию цикла в желаемый гидрокси- s -триазин с выделением аммиака (схема 79) [119, 120].

OH

Ar

O

Ar O Ar

\ A -2 HCI А л A NH Cl Cl       HN NH NH NH

NN

Схема 79. Синтез Пиннера

Ar N Ar

Этот метод также использовался для получения различных 4,6- бис (хлоралкил)-замещенных 1,3,5-триазин-2(1 H )онов ( 122 ) (схема 80) [40] Из-за своей кислотности полученные триазиноны кристаллизуются в виде солей 1:1 с амидиновым реагентом.

/R 0

NH СГ С1

NaOH, H₂O, толуол, 5-10 ° C

R = CCl 3 – 75 %; R = CHCl 2 – 40 %; R = CH 3 Cl – 63 %

Схема 80. Синтез 4,6- бис (хлоралкил)-замещенных 1,3,5-триазин-2(1 H )онов

Такой синтез на основе амидинов хотя и может считаться простым и дающим удовлетворительные выходы продуктов, однако при своем проведении требует особой техники безопасности, поскольку тот же фосген является крайне активным газообразным ядовитым веществом.

• 1,3,5- Триазин-2(1 H )-оны ( 123 ) с двумя различными заместителями в 4-ом и 6-ом положениях получены с высоким выходом из реакции N-(1-хлоралкилиден)карбамоилхлоридов с амидинами в присутствии щелочи [40]. При использовании тиомочевины в качестве фрагмента N-C-N в реакции с N-(1-хлорбензил)бензимидоилхлоридом образуется соответствующий 3,4-дигидро-1,3,5-триазин-2(1 H )-тион 123 (схема 81).

NaOH/KOH N NH

Cl Cl

R = Ph, CCl 3 ;

R1 = Me, SMe, Ph, Bn

Схема 81. Реакция N-(1-хлоралкилиден)карбамоилхлоридов с амидинами

Реакция N-ацилтиоамидов или N-(этоксикарбонил)тиоамидов с различными амидинами позволяет получать 1,3,5-триазины с двумя или тремя различными заместителями. Таким образом, N-(этоксикарбонил)тиоамиды реагируют с гидрохлоридом бензимидамида или хлоридом S-бензилизотиоурония в присутствии алкоголята натрия с получением дизамещенных 1,3,5-триазин-2(1 H )-онов ( 124 ) (схема 82) [121].

R = 4-Tol, 4-ClC 6 H 4 , 1 H -пиррол-2-ил; R¹ = Ph, SBn

Схема 82. Синтез дизамещенных 1,3,5-триазин-2(1 H )-онов

Данный метод синтеза также может приводить к синтезу 1,3,5-триазин-2,4-дионов. Реакция дифенилимидодикарбоната ( 125 ) с N¹- трет -бутилбензимидамидами дает 6-арил-1,3,5-триазин-2,4(1 H ,2 H) -дионы ( 126 ) при 120-130 °C почти с количественным выходом [122]. Предполагается, что трет -бутильная группа отщепляется в виде изобутена в ходе реакции (схема 83).

125                                       126

R¹ = Ph, 4-Tol, 4-BrC 6 H 4 Схема 83. Реакция дифенилимидодикарбоната с N¹- трет -бутилбензимидамидами

Аналогичным образом были получены производные триазин-2,4-диона 126, содержащие в своей структуре остатки а-аминокислот. Для этого раствор дифенилимидодикарбоната 125 перемешивали с различными имидамидами в дихлорметане при комнатной температуре с добавлением диазабициклоундецена, что привело к образованию соответствующих 6-замещённых-1,3,5- триазин-2,4-дитионов 126 с выходами 62–67 % (схема 84) [123].

ДБУ, СН₂С1₂ 25 °C, 2ч

Схема 84. Синтез замещённых 1,3,5-триазин-2,4-дионов

Удобным способом получения s -триазинонов и тионов является синтез из амидинов и изо(тио)цианатов. Взаимодействие гликозил изотиоцианата с фармамидином или ацетоамидином в ацетонитриле приводит к замещённым амидинотиомочевинам ( 127 ) (ранее нами уже были рассмотрены способы синтеза триазинов из гуанидинотиомочевин и ортоформиата (схема 54) и другие способы получения триазинов из гуанилмочевиновых систем, что представлено на схемах 49–59). Амидинотиомочевины также реагируя с этил ортоформиатом образуют соответствующие 1,3,5-триазин-2-тионы ( 128 ) (схема 85) [124].

R1

R1                     R1 S

N^ N

S^ N

128 R

rncs+ x w ЛА ^H®

R = гликозил; R1 = H, Me

Схема 85. Образование триазин-2-тионов из амидинов и изотиоцианатов

Исследован ряд структурно разнообразных изотиоцианатов и ариламидинов в синтезе новых 6-ариламино-1,3,5-триазин-2(1H)-тионов (129) с хорошими выходами. Для их получения изотио- цианаты нагревают при 80 °C с арил(гетарил)амидинами в присутствии NaOH в ДМФА, подвергая микроволновому облучению в течение 15–25 минут (схема 86) [125].

NaOH Д МФА, 80 °C MW*

Схема 86. Домино [3+2+1] гетероциклизация

Структуры полученных соединений 129 установлены с использованием спектральных методов анализа и в случае двух триазинов с помощью РСА (рис. 12) [125].

Рис. 12. Структуры соединений 129 по данным РСА

Взаимодействие ароилизо(тио)цианатов ( 130 ) или ацилизо(тио)цианатов 130 с ал-кил/ариламидинами используется для получения несимметрично замещённых триазинов. Данный метод прост в исполнении и позволяет получать триазин-2-оны высокой чистоты с хорошими и отличными выходами [126–128]. Кроме того, исходные ароил/алкилизоцианаты 130 могут быть получены при взаимодействии амидов с оксалил хлоридом (COCl 2 ), далее они не подвергаются выделению из реакционной смеси и происходит дальнейшая конденсация до 4,6-дизамещённых-1,3,5-триазин-2-онов ( 131 ) (схема 87) [128].

Ri о              R<1

П   с^Х । I  раст ворител ь, △ n^^N

R^N^ H^^NHI

~ R NH^X

R, R 1 = Alk, Ar, HetAr

Схема 87. Конденсация амидинов с изо(тио)цианатами

Для некоторых полученных триазинов 131 удалось установить строение методом рентгеноструктурного анализа монокристального образца, общий вид молекул представлен на рис. 13, эллипсоиды тепловых колебаний атомов показаны на уровне 50 % вероятности [128].

Рис. 13. Общий вид молекул 131 по данным РСА

1,3,5-Триазин-2(1H)-тионы 131 с хорошим выходом могут быть получены циклоконденсаци- ей ароил- или этоксикарбонилизотиоцианатов 130 не только с амидинами, но и с изо(тио)моче-винами или гуанидинами (схема 88) [40]. Добавление гидроксида натрия к двухфазной реакци- онной смеси генерирует свободное основание из соли амидиния и катализирует циклизацию. N-Арилимидоилизотиоцианаты подвергаются той же реакции в аналогичных условиях, что и ацилизотиоцианаты. Однако, использование другой уходящей группы не имеет преимуществ.

O

R NCS

NaOH, H₂O бенздр 25 °C 1ч

R

R¹ = Ph, 4-MeOC 6 H 4 , 4-NO 2 C 6 H 4 , OEt;

R² = Me, Bn, OMe, SMe, SEt, NMe 2 , OPh, OBn

Схема 88. Циклоконденсация ароил- или этоксикарбонилизотиоцианатов с амидинами

Вышеописанный метод сборки триазинового цикла удобен, в частности тем, что целевые несимметрично замещённые триазины могут быть получены двумя путями. Так бензоилизоцианат при циклизации с различными гидрохлоридами амидина и затем одностадийным хлорированием образует 2-хлор-4-R 1 -6-R 2 -1,3,5-триазин ( 132 ). Альтернативно, те же соединений 132 были получены циклизацией различных замещенных диизоцианатов с гидрохлоридом бензамидина и затем одностадийным хлорированием (схема 89) [129].

Схема 89. Синтез различных замещённых триазинов 132

Независимо от природы заместителя амидина, реакции этоксикарбонилизотиоцианата 130 с 1-ним эквивалентом амидинов в присутствии 2 М NaOH протекали с образованием целевых 6-R-4-тиоксо-3,4-дигидро-1,3,5-триазин-2(1 H )-онов ( 133 ) с хорошими выходами в толуоле или бензоле при комнатной температуре (схема 90) [130–131].

R

О            R бензол/ толуол HN NaOH J

д + Д

ЕЮ N^ HNZ NH3CI

Oz 'NH 4S

130                                    133

Схема 90. Реакция этоксикарбонилизотиоцианата с амидинами

При реакции цианодитиоимидокарбонатов ( 134 ) с производными амидина образуются S-метилзамещенные 1,3,5-триазин-2-амины ( 135 ). Когда диметилцианодитиоимидокарбонат 134 реагирует с замещенными бензимидамидами или гидрохлоридами 2-бензилизотиомочевины в присутствии N,N-диизопропилэтиламина, соответствующие 4-(метилсульфанил)-1,3,5-триазин-2-амины 135 получаются с хорошим выходом [40]. Соли 2-метилизотиомочевины и тиобисформи-мидамида подвергаются той же реакции с диметилцианодитиоимидокарбонатом 134 с образованием соответствующих триазинов 135 в присутствии разных оснований. Когда в дитиоимидокар-бонате одна из двух метилсульфанильных групп заменяется цианоаминогруппой, а нитрильная функциональная группа преобразуется в сложный эфир, соответствующие 1,3,5-триазины получаются с умеренным выходом (схема 91) [40].

основание ,

-MeSH

Схема 91. Синтез S-метилзамещенных 1,3,5-триазин-2-аминов

Аналогично цианодитиоимидокарбонатам 134 диметилацилдитиоимидокарбонаты ( 136 ), как фрагмент C—N—C, реагируют с производными амидина с образованием 2-(метилсульфанил)-

Необычным способом синтеза диарилзамещенного-1,3,5-триазинона ( 138 ) является реакция термолиза 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил-метилгидразинов ( 139 ) [132]. Термическое превращение соединений 139 можно объяснить так, как показано на схеме 93. Первой стадией процесса, по-видимому, является разрыв N-О связи в исходных циклических соединениях, который протекает даже при комнатной температуре.

R = NMeNH 2 , NMeNHMe, NMeNMe 2

Схема 93. Термическое разложение 3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил-метилгидразинов

1,3,5-триазинов ( 137 ) с умеренным выходом (схема 92) [40].

Схема 92. образование 2-(метилсульфанил)-1,3,5-триазинов

Триазадиеновые иодиды ( 141 ) содержат амидиновый фрагмент и также, как аналогичные гуанил(тио)мочевины (см. схемы 50–60), являются эффективными промежуточными продуктами в гетероциклическом синтезе. Они реагируют с фенилизоцианатом, давая соответствующие триазиноны ( 142 ) или триазинтионы ( 143 ) (схема 94) [133].

142 X = О

143 X = S

Схема 94. Триазадиеновые иодиды в синтезе триазинонов(тионов)

Схожим образом замещённые триазинтионы могут быть получены из производных амидинотиомочевины. Так, региоселективная гетероциклизация производного амидинотиомочевины ( 144 ) с метилатом натрия дала дигидротриазинтион ( 145 ). Если заместитель R был отличен от водорода, то образовывались тиадиазины (схема 95) [40].

NaOI\^e R = H

144                        145

Ar = Ph, 4-MeC 6 H 4

Схема 95. Получение дигидротриазинтиона

1,3,5-Триазин-4,6-дитион-2-амин ( 146 ) или его S-калиевое ( 147 ) и S-метил производное ( 148 ) может быть получено из N-цианоформамидинодитиокарбимата калия при его кипячении в метаноле с последующим подкислением или реакцией с метилирующим агентом для выделения S-метильного производного 148 (схема 96) [134].

K2[S2C=NC(NH2)=NCN]

CH₃OH, △

-коснз

147                 146                      148

Схема 96. Синтез триазин-дитиона и его производных

Диметил N-(N -цианоамидино)карбонимидодитиоат ( 149 ) при взаимодействии с аминами в ацетоне или диоксане при температуре ниже комнатной образуются промежуточные N-R-N¹-(N -цианоамидино)-S-метилизотиомочевины ( 150 ), которые при нагревании до 30 °C циклизуются в соответствующие 2-метилсульфанил-1,3,5-триазины ( 151 ) (схема 97) [135].

SMe NH ₂

MeS N

N

NHR NH 2

MeS N N

NH

N зо °с

H ₂ N   N SMe

Схема 97. Получение 2-метилсульфанил-1,3,5-триазина

Подводя небольшой итог, можно отметить, что амидины и их производные являются удобным исходным соединением для синтеза ди- и тризамещённых 1,3,5-триазинов, содержащих различные алкильные и арильные заместители в положениях 4,6 или 2,4,6. Однако, для введения оксо или тиок-согруппы необходимо использовать дополнительные реагенты, содержащие данные функции.

• 1.4.    Синтезы на основе производных гуанидина

Для получения амино-замещенных 1,3,5-триазинонов(тионов) используют не мочевины (тиомочевины) и их производные, а производные гуанидина. Известно несколько подходов к синтезу 4(6)-амино-1,3,5-триазин-2-онов и 2-тионов из производных гуанидина. Приведем ниже некоторые из них.

Во-первых, реакция замещённых гуанидинов с ароилизотиоцианатами 130 аналогично реакциям амидинов с ароилизотиоцианатами (см. схемы 87–90) приводит к образованию соответствующих 1,3,5-триазин-2-тионов ( 152 ), замена амидинов на гуанидин приводит к появлению амино- или диалкиламиногруппы в 4-ом положении триазина-2-тиона (схема 98) [126, 127 ,136].

S

O

NH

N NH

Ar N X

N C S    _{H2N    X}

Ar

X = NH 2 , NR 2

Схема 98. Синтез 4-амино/диалкиламино-1,3,5-триазин-2-тиона

Во-вторых, получить N²,N²-диметил-6-метилсульфанил-1,3,5-триазин-2,4-диамин ( 153 ) можно обработкой сульфата N,N-диметиламиногуанидина ( 154 ) диметил-N-цианодитиоимино-карбонатом в присутствии карбоната калия при кипячении (схема 99) [137].

Схема 99. Получение N2,N2-диметил-6-метилсульфанил-1,3,5-триазин-2,4-диамина

В-третьих, известен ряд реакций с использованием гуанидиннитрилов, приводящих к формированию триазинового цикла. Так гуанидин-1-карбонитрил реагирует с метилтрифторацетатом после активации метоксидом натрия и хлоридом цинка(II) с образованием 4-метокси-6-(трифторметил)-1,3,5-триазин-2-амина ( 155 ) с высоким выходом (схема 100) [40].

NaOMe, ZnCI2 (cat.)

MeOH, 50 °C, 8 h

Схема 100. Реакция гуанидин-1-карбонитрила с метилтрифторацетатом

Схожим образом гуанидин-1-карбонитрил подвергается конденсации с мочевиной в мольном соотношении 1:1 тигельным методом без растворителя, что приводит к замыканию 1,3,5-триазинового цикла с высоким выходом и чистотой (схема 101). Очистку полученного 4,6-диамино-1,3,5-триазин-2-она (аммелина, 156 ) проводят перекристаллизацией из водного раствора Na 2 CO 3 . Монокристаллы, пригодные для РСА, были получены медленным испарением раствора соединения 156 в водном NH 3 (25 мас. %) [138].

Схема 101. Образование аммелина

Реакции 1,2-дицианогуанидиновых солей с концентрированными галогенводородами приводит к гидрогалогенидам диамино-1,3,5-триазин-4-она ( 156 ) с высокими выходами >95 % (схема 102) [40].

H2O, HX 6QJ0^C, 15 мин

H2N

X = Cl, Br

Схема 102. Взаимодействие 1,2- дицианогуанидиновых солей с конц. галогенводородами

Калиевая соль гуанидин-1,2-дикарбонитрила в водном растворе реагирует с сероводородом в автоклаве при повышенных температурах, образуя смесь 4,6-диамино1,3,5-триазин-2(1 H )-тиона ( 157 ) и 6-амино-1,3,5-триазин-2,4(1 H ,2 H )-дитиона ( 158 ) в равных количествах, которая легко разделяется, поскольку дитиоаммелид калия хорошо растворим в кипящей воде, а тиоам-мелин остаётся нерастворённым (схема 103) [40].

157             158

Схема 103. Реакция соли гуанидин-1,2-дикарбонитрила с сероводородом

Аналогичное соединение 157 можно получить при конденсации дициандиамида с изотиоцианатом в ацетоне в присутствии щёлочи (схема 104) [96].

NH

NH NH

-CN

RNCS ацетон

R = Me, Et, Ar; R1 = H, Ph

Схема 104. Конденсация дициандиамида с изотиоцианатом

Цианозамещенный дитиоимидокарбонат дикалия (159) можно считать формальным тиоаналогом 3-ацилгуанидин-1-карбонитрила. Его циклизация в нейтральных или щелочных условиях [40] приводит к 6-амино-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-дитиону (158) с выходом 63 % после подкисления (схема 105).

NH

JI 1)МеОНДили

NH N Na OH. H^ O, Д

NC           2) H⁺ , H₂O

KS SK

Схема 105. Циклизация цианозамещенного дитиоимидокарбонат дикалия

Получить аналогичный триазиндитиону 158 6-амино-1,3,5-триазин-2,4-дион ( 160 ) можно взаимодействием 1,3-замещённого гуанидина с хлоркарбонилизоцианатом в ТГФ при взбалтывании в течение 2 часов (схема 106) [139].

О

NH CIC(O)NCO

ТГФ, 2 ч

Ri Rn Ar 160

R1, R2 = Alk, Bn; R1 = R2 = циклический амин

Схема 106. Получение 6-амино-1,3,5-триазин-2,4-диона

1-Ацилгуанидины образуют N-C-N-C фрагмент в реакции с нитрилами с образованием 1,3,5-триазинов. По этой реакции различные 1,3,5-триазин-2-амины ( 161 ) с различными заместителями в 4 - и 6-положениях получаются с хорошим выходом (схема 107) [40].

О NH JI + MeSCN

Ri NH NH2

Схема 107. Ацилгуанидины в реакции с нитрилами

Реакция N-карбамимидоил-2-формамидоацетамида с двумя эквивалентами трихлорацетонитрилом в ДМФА приводит к образованию 6-трихлорметил-1,3,5-триазин-4-амина ( 162 ), который после гидролиза переходит в 4-амино-6-[(формиламино)метил]-1 H -[1,3,5]триазин-2-он ( 163 ) (схема 108) [140].

Схема 108. Образование триазинона 163

Молекулярная перегруппировка ацилдициандиамидов, содержащих в своей структуре фрагмент амидина NH 2 -C=NR, при нагревании приводит к 2-замещенным-4-гидрокси-6-амино- s -триазинам ( 164 ). Нагревание само по себе вызывает данную перегруппировку, но соли аминов могут катализировать данную реакцию [112]. Важно отметить, что добавление сероводорода к ацилдициандиамидам приводит к соответствующим ацилгуанилтиомочевинам. Однако, последние, в свою очередь, при обработке едким натром превращаются в гуанид, а не в ожидаемый тио-гуазид, поэтому подобный способ не удаётся использовать для синтеза 2-замещенных-6-амино- s -триазин-4-тиолов (схема 109).

Схема 109. Молекулярная перегруппировка ацилдициандиамидов

Исходные соединения были получены путем нагревания дициандиамида, в отсутствие основания с ацилхлоридом в высококипящем растворителе, таким как хлорбензол.

4-Амино-1,3,5-триазин2(1 H )-оны ( 165 ) легко образуются при циклизации 3-ацилгуанидин-1-карбоксамидов ( 166 ) при обработке основанием. 3-Ацилгуанидин-1-карбоксамиды 166 являются изолируемыми промежуточными продуктами в реакции замыкания кольца 3-ацилгуанидин-1-карбонитрилов ( 167 ) и образуются путем присоединения воды к цианогруппе (схема 110) [40].

Схема 110. Циклизация 3-ацилгуанидин-1-карбоксамидов

Ацилдициандиамиды также можно гидролизовать кислотами до ацилгуанилмочевины 166 . Эквивалент щелочи или избыток аммиака осаждают менее растворимое свободное основание ( 168 ), которое также можно циклизовать до 2-замещенного 4-гидрокси-6-амино- s -триазина 164 путем обработки раствора вторым эквивалентом щелочи с последующим подкислением (схема 111) [112].

Схема 111. Получение 2-замещенного 4-гидрокси-6-амино- s -триазина 164 из ацилдициандиамидов

Также удобным прекурсором для синтеза триазинов является гуанилмочевина и её производ- ные. Например, 6-замещенные 4-амино-1,3,5-триазин-2(1H)-оны 165 получают путем циклоконденсации гидрохлорида N-карбамоилгуанидина с ортоэфиром в ДМФА при 100 °C (схема 112).

Триазиноны 165 также доступны (51–93 %) из бигуанидов и диэтилазодикарбоксилата с улучше- нием выхода по сравнению с использованием этиленкарбоната (47 %) [39].

h2n

R(COR1)3, ДМФА

R

Схема 112. Циклоконденсация гидрохлорида N-карбамоилгуанидина с ортоэфиром

Использование ацилцианогуанидинов способствует введению разнообразия в 4(6)-положение, но не позволяет одновременно вводить заместитель в аминогруппу. Удобным методом синтеза 1,3,5-триазинонов, который позволяет вводить различные заместители по аминогруппам, что невозможно или ограничено также и при прямых реакциях, например, с цианогуанидинами, является циклизация соединений (169) при кипячении в присутствии гексаметилдисилазана (ГМДС). Предлагаемый авторами [104] метод не требует строгого контроля условий реакции по сравнению с методами конденсации, например, цианурового хлорида с аминами, а желаемые конечные продукты (170) образуются с высоким выходом (схема 113).

169                     170 p_h

R¹ = Et, All, (CH 2 ) 2 O(CH 2 ) 2 ; R² = Et, Ar, HetAr

Схема 113. Циклизация соединений 169

S-Бензильное производное ацилгуанилмочевины (171) циклизуется в пиридине до триази- на (172) (схема 114) [39].

Схема 114. Получение бензилсульфанил-1,3,5-триазина 172

N-карбамимидоил(трихлор)этанимидамид (173) также может быть использован в синтезе симм-триазинов. Взаимодействие 173 с аминокислотой в присутствии 1,3-дициклогексил-карбодиимида (DCC) и N-гидроксисукцинимида (N-Hosu) приводит к образованию трихлорме- тил-1,3,5-триазина (174), который переводят с 75%-ным выходом в триазинон (175) щелочным гидролизом (схема 115) [123].

Схема 115. Синтез триазинона 175

В качестве пятиатомных фрагментов для построения 1,3,5-триазинового цикла могут выступать бигуаниды. γ-Бутиролактам и этилхлордитиоформиат используются в качестве одноатомных фрагментов для введения аминопропильной и меркаптогрупп в 1,3,5-триазиновое кольцо соответственно (схема 116) [39].

Схема 116. Использование бигуанида в синтезе триазинов

Конденсация 1-арилбигуанидов с изотиоцианатами приводит к различным 1,3,5-триазин-2- тионам в зависимости от условий реакции (Схема 117). Так при проведении реакции в ДМФА при 15 °С был получен 3-NR1-триазинтион (176), а в пиридине при 100 °С 6-NR1- триазинтион (177) [96].

J^NCS

ДМФА, 15°C

RNC£ пиридин 15 °C

R = Me, Et, Ar; R1 = H, Ph

Схема 117. Взаимодействие бигуанида с изотиоцианатом

При циклизации Boc-гуанида ( 178 ), полученного реакцией между Boc-защищённым гуанидином и диметилцианамидом при нагревании при 90 °C в течение 6 часов наблюдается образование 4-амино-6-диметиламино[1,3,5]триазин-2-ола ( 179 ) (схема 118) [141].

Схема 118. Циклизация Boc-бигуанида

Таким образом, гуанидины, бигуаниды и их производные могут быть использованы для синтеза триазинонов(тионов), дополнительно содержащих в своей структуре одну или две аминогруппы, в отличие от методов синтеза, описанных в разделах 1.1–1.3.

• 1.5.    Синтез на основе изо(тио)цианатов

Следующими немаловажными исходными соединениями, подходящими для сборки симм-триазинонов(тионов) являются изо(тио)цианаты. На данный момент довольно подробно изучена одна из наиболее характерных реакций для данных соединений – их тримеризация с образовани- ем различных триазинов.

Авторы [142] подробно представили историю исследования самоконденсации фенилизоцианата с получением тримера, которая известна достаточно давно (Saunders & Slocombe, 1948). Так, реакция мономера с образованием циклического тримера катализируется комплексными гидратами металлов (Ellzey & Mack, 1963), третичными аминами (Beitchman, 1966) и N-метилморфолином (Kogan, 1956). В 1960 Shashoua, Sweeny & Tietz сообщили о самоконденсации мономера в полимер при низких температурах (195 К) и в тример при высоких температурах (398 К) с помощью анионных катализаторов. В исследованиях Natta, DiPietro & Cambini (1962) сообщается, что при низкой температуре с использованием металлоорганических катализаторов можно получить высококристаллический полимер. В работе [142] показано, что трифенил-1,3,5-триазинтрион ( 180 ) может быть получен с высоким выходом при низкой температуре с подходящей концентрацией катализатора (схема 119).

О

Ph^ /Ph

„                кат. N N

3 PhN=C=O ----► I I

О N

Ph

Схема 119. Тримеризация фенизизоцианата

Установлено [143], что соединение 180 , кристаллизуется в двух полиморфных формах. В ромбическом полиморфе (I), в пространственной группе Fdd 2 с Zʹ = 1, молекулы лежат в общих положениях, в то время как в моноклинном полиморфе (II), в пространственной группе C 2/ c с Zʹ = 1. В каждом полиморфе молекулы связаны водородной связью C-H…π(арен), образуя цепочки в полиморфе (I) и слои в полиморфе (II).

Ряд N-гетероциклических карбенов (NHC) [144] был оценен в качестве потенциальных катализаторов для циклотримеризации изоцианатов с получением изоциануратов ( 181 ). Было обнаружено, что 1,3- бис -(2,6-диизопропилфенил)-4,5-дигидроимидазол-2-илиден (SIPr) является высокоэффективным катализатором для циклотримеризации различных изоцианатов (схема 120).

О

„              SIPr N N

3 RN-C-0 _ТГфУ25°^ 1ч J

R

R = All, Ph, o- Me-C 6 H 4 , p -MeO-C 6 H 4 , (-CH 2 -) 5 CH

Схема 120. Тримеризация изоцианатов в присутствии SIPr

Использованные в исследовании N-гетероциклические карбены приведены на рис. 14.

2 R = H. R' = /-Pr

4 R = adamantyi

5 R = f-Butyl

6 R = cyclohexyl

Рис. 14. N-гетероциклические карбены

Необычные       циклические       тетрасульфидные       комплексы       олова

{(CyNC(R)NCy)[N(SiMe3)2]}SnS4 (Cy = циклогексил; R = Me, tBu) являются превосходными катализаторами циклотримеризации арилизоцианатов в пергидро-1,3,5-триазин-2,4,6-трионы (изоцианураты, 182) при комнатной температуре (схема 121) [145].

3 ArN=C=O

Ar = Ph, p -MeOC 6 H 4

Схема 121. Тримеризация изоцианатов

Смешанные амидинато-амидокомплексы [Me 3 SiNC( t Bu)NSiMe 3 ]M[N(SiMe 3 ) 2 ] (M = Sn, Ge) заявлены как отличные катализаторы циклотримеризации фенилизоцианатов в пергидро-1,3,5-триазин-2,4,6-трионы (изоцианураты) при комнатной температуре [146].

Было обнаружено, что при нагревании фенилизоцианата с 2 мол. % п -толуолсульфината натрия при 140 °C 1,3,5-трифенил-1,3,5-триазин-2,4,6(1 H ,3 H ,5 H )-трион (трифенилизоцианурат) появляется в виде белого осадка через 12 мин с выходом 90 %. Арил- и алкилизоцианаты были эффективно преобразованы в симметричные трехзамещенные арил- и алкилизоцианураты ( 183 ), катализируемые пара -толуолсульфинатом натрия как таковым или в присутствии тетрабутиламмониййодида (TBAI), в условиях, не содержащих растворителей. Было показано, что последний обладает более высокой каталитической активностью [147]. Процесс тримеризации происходит путем первоначальной атаки п -толуолсульфината натрия ( 184 ) на первую молекулу изоцианата, за которой следуют атаки полученных промежуточных продуктов на две молекулы изоцианата, что приводит к образованию изоцианурата, поскольку структура 184 восстанавливается (Схема 122).

R

X⁺ = Na⁺, Bu 4 N⁺

Схема 122. Тримеризация изоцианатов при катализе пара -толуолсульфинатом

Карбоксилаты, аналогично вышеописанному тиосульфинату, обладают каталитической способностью по отношению к реакциям тремирезации изоцианатов, они также являются наиболее часто используемыми катализаторами в промышленном получении полиуретанов. Авторы [148] считают, что карбоксилаты являются лишь прекатализаторами в этой реакции. Реакция карбоксилатов с избытком ароматических изоцианатов приводит к необратимому образованию соответствующих депротонированных амидных соединений (аналогичных соединению 185 на схеме 121), обладающих сильными нуклеофильными и основными свойствами. В результате они являются активными катализаторами в процессе нуклеофильной анионной тримеризации с образованием изоциануратов ( 186 ) (схема 123) [148].

N N

CH ₃COONB u₄

толуол/ ТГФ

R = H, CH 3

Схема 123. Тримеризация изоцианатов при катализе тетрабутиламмоний ацетатом

Обнаружено, что нейтральные соли, CsF и фторид тетрабутиламмония (TBAF), очень эффективно действуют в качестве катализаторов тримеризации арил- и алкилизоцианатов. Новые ароматические изоцианураты ( 187 ) с различными функциональными группами были синтезированы путем катализируемой CsF селективной тримеризации реакционноспособных изоцианатов и химической трансформации продуктов (схема 124) [149].

3 ArN=C=O

Аг\ кат._ N

Аг

Ar = p -Me 3 SiOC 6 H 4 , p -Me 3 SiOCOC 6 H 4 , p -Me 3 OCOC 6 H 4 , p -AllOC 6 H 4

Схема 124. Тримеризация ароматических изоцианатов

При концентрациях фосфотранов ZP(MeNCH 2 CH 2 ) 3 N (Z = одиночная пара) всего 0,0033 мол. % изоцианаты каталитически тримеризуются до пергидро-1,3,5-триазин-2,4,6-трионов (изоциануратов) при комнатной температуре. Эта реакция легко протекает в присутствии или в отсутствие растворителя, и катализатор можно повторно использовать по меньшей мере шесть раз без заметного ухудшения его каталитической способности [150].

Кроме того, описан не содержащий растворителей способ эффективного получения симметрично тризамещенных арил- или алкилизоциануратов ( 188 ) из изоцианатов, катализируемый пиперидиндитиокарбаматом натрия или калия или легкодоступным нитритом натрия или калия при обычном или микроволновом нагревании (схема 125) [151].

R 188

R = Ph, p -ClC 6 H 4 , p -MeOC 6 H 4 , нафтил, Et, c -C 6 H 11

Схема 125. Образование ариловых или алкилизоциануратов

Для тримеризации изотиоцианатов требуется высокое давление, обычно в присутствии триэтиламина, но выход триазинтритионов, как правило, высок (76 %). Когда давление увеличивают в десять раз, наблюдается образование неожиданного продукта – триазина ( 189 ) (схема 126) [39].

3 RN=C=S

Et3N, ДМФА 41^404 8000 кг/см2

Схема 126. Тримеризация изотиоцианатов

Помимо тримеризации известны и другие реакции изо(тио)цианатов, приводящие к симм -триазинам. Например, при их взаимодействии с мочевинами и тиомочевинами в зависимости от использованных реагентов могут быть получены 1,3,5-триазин-дионы, тиоксо-1,3,5-триазиноны и 1,3,5-триазин-дитионы.

Так при конденсации ароилизотиоцианатов с замещёнными (тио)мочевинами образуются различные замещённые 1,3,5-триазин-2-тионы (190) (схема 127) [126, 127]. Данная реакция ана- логична ранее описанным конденсациям ароилизотиоцианатов с мочевинами, амидинами и гуа- нидинами (см. схемы 33, 86–89, 98).

ArN=C=S

-н2о

X = OR, SR

Схема 127. Взаимодействие ароилизотиоцианатов с мочевинами и тиомочевинами

Для получения 6-бензилсульфанил-4-(4-метоксифенил)-1,3,5-триазин-2-тиона (191) раствор 4-метоксибензоилизотиоцианата в бензоле постепенно добавляли при интенсивном перемешивании к S-бензилизотиомочевине в течение 15 мин. При этом происходило образование золотисто- жёлтого осадка триазинтиона 191 (схема 128) [152].

S

бенздл 15 мин.

р-МеОС^Нд N SBn

Схема 128. Синтез триазин-2-тиона 191

l,3,5-Триазин-2,4-дионы ( 192 ) представляют особый интерес в качестве потенциальных гербицидов. Стандартный метод их синтеза заключается во взаимодействии изоцианата с

Известно, что N-этоксикарбонилы-S-ДМФА при комнатной температуре с

производными мочевины или тиомочевины [39]. метилизотиомочевины реагируют с изоцианатами в образованием триазиндионов 192 (схема 129).

SMe

ЕЮ2С^

R2NCO ДМФА

Схема 129. Получение триазиндионов 192

Взаимодействие N-этоксикарбонил-N,S-диметилизотиомочевины с циклогексилизоцианатом при комнатной температуре даёт l,3,5-триазин-2,4-дион ( 193 ) с выходом 78 % (схема 130) [39].

I          FTNCO

EtOoCk        ^Mp ----►

2 N^NH M ДМФА

R2 = циклогексил

Схема 130. Реакция N-этоксикарбонил-N,S-диметилизотиомочевины с циклогексилизоцианатом

N-метоксикарбонилы-О-метилизомочевины также вступают в реакцию с изоцианатами, и промежуточное соединение (194) может быть циклизовано действием метоксида натрия при кипячении до 1,3,5-триазин-2,4-диона (195) (схема 131) [39].

SMe

M6O2C

RNC9

SMe О

MeC^C

H NaOI\^

MeO

Схема 131. Взаимодействие N-метоксикарбонилы-О-метилизомочевины с изоцианатами

Производные иминов могут быть использованы вместо изоцианатов для взаимодействия с N-алкоксикарбонилизомочевинами и изотиомочевинами (схема 132). Таким образом, были получены производные 1,3,5-триазин-2-оны ( 196 ), которые используются в качестве диуретиков, антибактериальных и противовоспалительных средств, а также в качестве анальгетиков [39].

XMe

I

Ph

X = O, S

Схема 132. Производные иминов в синтезе 1,3,5-триазин-2-онов

Berluenga J. с соавторами опубликовали метод [153] получения производных дигидротриазин-2,4-диона ( 197 ) посредством последовательной реакции N-триметил-силилиминов ( 198 ) с двумя различными изоцианатами, что позволяет получать продукты с отличными выходами 84–96 % (схема 133).

^R1 198

SiMe3 R NZ 4- \

CH2CL, X = O, 25 °C X = S, А, 8 ч

RNCO 2 £°C, 12ч MeOH 1ч

X = O, S

Схема 133. Получение несимметричных производных дигидротриазин-2,4-диона

Описаны реакции циклоприсоединения 1- п -толил- ( 199 ) и 1-бензил-2,4-дифенил-1,3-диазабута-1,3-диенов ( 200 ) с различными арил - и алкилизоцианатами и изотиоцианатами [154]. В случае соединения 199 реакция протекает с образованием не только триазина ( 201 ), но и с получением побочных бициклических продуктов – бензпиримидинов ( 202 ) и ( 203 ) (схема 134).

199                     201                202                        203

R	X	Выход, %
Ph	O	68	–	–
m -Cl-C 6 H 4	O	84	–	–
p -CH 3 -C 6 H 4 -SO 2	O	91	–	–
Bn	O	39	60	–
c -C 6 H 11	O	–	78	–
CH 3 CH 2 CH 2	O	–	63	–
p -NO 2 -C 6 H 4	S	–	–	77
Ph	S	–	–	82

Схема 134. Циклоприсоединение диазабутадиена 199 и RN=C=X

При проведении реакции 1-бензил-2,4-дифенил-1,3-диазабута-1,3-диенов 200 с арил- и алкилизоцианатами и изотиоцианатами наблюдается образование лишь двух продуктов – триа-зин(ти)она ( 204 ) и трифенилтриазина ( 205 ) (схема 135).

X = O; R = Ph, m -Cl-C 6 H 4 , p -CH 3 -C 6 H 4 -SO 2 , Bn, c -C 6 H 11 , CH 3 CH 2 CH 2

X = S; R = p -NO 2 -C 6 H 4 , Ph, Bn

Схема 135. Циклоприсоединение диазабутадиена 200 и RN=C=X

Для осуществления данного синтеза используются два метода. Метод A [154] заключается в проведении реакции в запаянной пробирке в атмосфере азота. Соответствующий гетероаллен добавляли к раствору соединений 199 или 200 в сухом бензоле в присутствии нескольких кристаллов гидрохинона. Реакционную смесь перемешивали при 25–110 °C в течение 1–120 ч до тех пор, пока исходный азадиен не переставал обнаруживаться с помощью ТСХ. Затем растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт очищали кристаллизацией или флэш-хроматографией на колонке с силикагелем.

Метод Б [154] также представляет собой реакцию в запаянной пробирке в атмосфере азота. Соединения 199 или 200 добавляли к соответствующему гетероалену в присутствии нескольких кристаллов гидрохинона (схема 136). Реакционную смесь перемешивали при 25–122 °C в течение 44–72 ч до тех пор, пока исходный азадиен не переставал обнаруживаться с помощью ТСХ. Когда он становился жидким, избыток гетероаллена удаляли перегонкой при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем.

Схема 136. Циклоприсоединение диазабутадиенов и RN=C=X, метод Б

Авторами также обсуждается возможный механизм реакции, показанный на схеме 137 [154].

Схема 137. Механизм циклоприсоединения

Схожие реакции циклоприсоединения возможны и при участии иминов с двумя эквивалентами изоцианата. Обработка несколько затрудненного алифатического иминоэфира ( 206 ) двумя эквивалентами п -толуолсульфонилизоцианата приводит к 1,3-ди- п -толуолсульфонил-5- трет -бутил-6-метокситриазин-2,4-диону ( 207 ) c выходом 86 % (схема 138) [155].

Ts

N

H 3 C

CH 3

CH 3

Схема 138. Циклоприсоединение имина и изоцианата

Комплекс ( 208 ) реагирует с двумя эквивалентами алкилизоцианатов, как показано на схеме 139. Продукты ( 209 ) были охарактеризованы спектроскопически и в случае одного из соединений рентгеновской дифракцией. Шестичленные циклические лиганды, присутствующие в соединении 209 , должны быть результатом реакции [4+2]циклоприсоединения второй молекулы RN=C=O к 1,3-диаза-1,3-бутадиеновому фрагменту, образованному на предыдущем этапе формального введения RN=C=O в связь Re–N [156].

—

O

[ Re ^– н N ..

_ч RN=C= O

CPh ₂

Ph Ph

/ R

HN Njion

ONO

R

O

RNCO

Ph Ph

/ R NN

[Re^–-N ⁺ N – R CPh ₂

CPh ₂

+ NR

R

I                          209

Схема 139. Циклоприсоединение комплекса рения к изоцианату

Реакции соединения 209 с трифторметансульфокислотой (HOTf) полностью деметаллируют 1,3,5-триазин-2,4-дионы ( 210 ) и позволяют эффективно рециркулировать металлический вспомогательный элемент в виде трифлатокомплекса [Re(OTf)(CO) 3 (bpy)] (см. схему 138) [156].

Реакция эквимолярных количеств иминоэфира бензойной кислоты и N-фенилбензимидоилизотиоцианата в бензоле при 20 °С дает нестабильный аддукт ( 211 ), который подвергается циклизации в 1,2,6-трифенил-1,4-дигидро-1,3,5-триазин-4-тион ( 212 ) с небольшим выходом (26,4 %) в условиях реакции (схема 140) [40].

s

NH

N—Ph

Ph OEt

N=C=S

N—Ph   Ph

Ph—^  N=^

NH^ OEt

S

N N

Ph N Ph

Ph

Схема 140. Реакция иминоэфира бензойной кислоты и N-фенилбензимидоилизотиоцианата

Склонность изотиоцианатов к 1,4-циклоприсоединениям с образованием различных симм- триазин(ти)онов ярко выражена и наблюдалась в ряде реакций (с фенилизоцианатом, 1,3-дициклогексилкарбодиимидом и роданистоводородной кислотой), представленных на схеме 141. В результате данных превращений были получены триазины, содержащие одну (соединения 213, 214) и две тиоксо группы (соединение 215) [157].

213 R С₆Н_1Гс

R215

213 : R = Ph, p -MeO-C 6 H 4 , 214 : R = p -Cl-C 6 H 4 , 2,6-(CH 3 ) 2 C 6 H 3

215 : Ph, p -Cl-C 6 H 4 , p -MeO-C 6 H 4 , 2,6-(CH 3 ) 2 C 6 H 3

Схема 141. Реакции 1,4-циклоприсоединения

Было показано [158], что имидоилизотиоцианаты аналогично ароилизотиоцианатам реаги- руют с амидиносоединениями по реакции присоединения-циклоконденсации, что приводит к образованию s-триазинтионов (216). При этом можно использовать два типа реакций. Первый представляет собой реакции [3+3] циклоприсоединения (схема 142).

R = Alk, Ar; R¹ = H, Ph; X = Alk, Ar, Alk 2 N, Ar 2 N, AlkO Схема 142. Циклоприсоединение по типу [3+3]

Второй тип реакций представляет собой [4+2] циклоприсоединение, в ходе которого образуются диарилзамещённые триазин-2-тионы ( 217 ) (схема 143).

Y = EtO, PhO, MeS; X = Ph, EtO, Et 2 N Схема 143. Циклоприсоединение по типу [4+2]

Добавление гидроксида натрия в двухфазную реакционную смесь генерирует из соли амидиния свободное основание и катализирует циклизацию (схема 144). При этом наблюдается перегруппировка менее стабильных соединений ( 218 ) в стабильные триазинтионы ( 219 ) [159].

Схема 144. Процесс катализа циклизации

Cерусодержащие производные 1,3,5-триазинов можно получить тримеризацией тиоциановой кислоты HSCN в органических растворителях (например, i-PrOH, AcOH, диоксан) в присутствии серной кислоты. При этом образуется 1,3,5-триазин-2,4,6-тритион с выходом 29 % [160]. Нестандартный подход к синтезу N-арильных производных 1,3,5-триазин-2-тиона (220) на основе домино-реакции [3+2+1]-гетероциклизации изотиоцианатов с ариламидинами предложен в работе (схема 145) [161].

2 Ar1NCS

MW *

20 мол% NaOH ДМФА 110 °C

Ar, Ar¹ = Ph, Tol, Py, p -Br-C 6 H 4 , p -Cl-C 6 H 4

Схема 145. Синтез N-арильных производных 1,3,5-триазин-2-тиона

В попытке синтеза пиридо[2,3-d]пиримидинов была обнаружена более неожиданная реакция фенилизоцианата с производным пиридина, приводящая к образованию соединений (221) (схе- ма 146). Предполагается, что реакция протекает через аза-реакцию Виттига, [4+2] гетероциклоприсоединение и нуклеофильное расщепление пиридинового кольца с последующей геометрической изомеризацией и образованием амида. Структура одного из соединений 221 (Ar=Ph, R= All) подтверждена рентгеноструктурным анализом [162].

Ar = Ph, p -Cl-C 6 H 4 , p -MeO-C 6 H 4 ; R = All, i -Pr

Схема 146. Реакция фенилизоцианата с производным пиридина

При взаимодействии изофталоилхлорида с тиоцианатом калия и дифениламином в ацетоне ожидалось образование симметричного диподального производного бензоилтиомочевины, однако в реальности наблюдалось образование производного триазинтиона ( 222 ) (схема 147) [163].

Схема 147. Получение триазинтиона

Для полученного соединения 222 был исследован способ координации с органометаллическим ядром fac -[Re(CO) 3 ]⁺ путем реакции лиганда 222 с [Re(CO) 5 Br] в толуоле. Реакция привела к образованию димерного комплекса [(μ- 222 ) 2 (Re(CO) 3 Br) 2 ], в котором 222 координируется с каждой из единиц fac -[Re(CO) 3 ]⁺ в виде нейтрального монодентатного и S-донорного хелата. Димер [(μ- 222 ) 2 (Re(CO) 3 Br) 2 ] был проанализирован с помощью ЯМР ¹H, инфракрасной спектроскопии (ИК), масс-спектрометрии высокого разрешения (HR-ESI-MS) и рентгеноструктурного анализа монокристаллов (рис. 15) [163].

Рис. 15. Строение димерного комплекса [(μ-222) 2 (Re(CO) 3 Br) 2 ] по данным РСА

• 1.6.    Синтезы на основе нитрилов и их производных

Наиболее распространенным методом синтеза 1,3,5-триазинов является циклотримеризация нитрилов, протекающая в присутствии HCl и кислот Льюиса [40]. В обзоре [164] представлены работы по циклотримеризации замещенных монофункциональных цианидов XC≡N, различающихся строением заместителя X = H, R, Ar, >N, HO, RO, ArO, HS, RS, Hal. Внимание уделено выяснению влияния заместителей X на реакционную способность соединений, содержащих N≡C-группу; обсуждаются различные механизмы циклотримеризации, а также влияние катализаторов, давления и других факторов. Рассмотрена не только гомоциклотримеризация, но и смешанная циклотримеризация производных цианидов и влияние условий реакции на структуру образующихся 1,3,5-триазинов.

Протекание реакции облегчается в случае наличия в структуре нитрила электроноакцепторных заместителей. Для алкилнитрилов тримеризация протекает в жестких условиях (давление до 100 МПа). В реакцию циклотримеризации вступают и другие соединения, содержащие группу -C≡N.

1,3,5-Триазинон(тион) (223) получается путем сотримеризации 4 толилцианата или

тиоциановой кислоты и нитрила (схема 148) [40].

2 R1CN + R2CN -^

R¹ = 4-TolO, SH; R² = OH, Ph Схема 148. Сотримеризания нитрилов

Ранее мы уже упоминали ряд реакций с участием CN-функционализированных соединений (см. схемы 32, 41, 46, 61, 72, 85, 99, 118), а также реакции производных изомочевины, амидина и гуанидина, содержащих функцию CN (см. схемы 91, 97, 100–105, 109–111) [40]. Кроме того, стоит упомянуть синтез S-производных 1,3,5-триазин-2-тиона, который можно осуществить конденсацией 2-алкил- или 2-арилизотиомочевины с двумя эквивалентами арилцианата (схема 149). Как правило, реакция протекает спонтанно с получением триазина ( 224 ) с хорошим выходом. При использовании солей изотиурония (например, сульфата 2-метилизотиурония) требуется добавление основания, такого как карбонат натрия или гидроксид натрия [40].

OR1

SR2

2 R1OCN + Д R1 = 4-Tol, R2* Ph H2N    NH R1 = 3-CIC6H4, R2 = Me

Схема 149. Конденсация изотиомочеины с нитрилами

Также арилцианиды вступают в реакции с незамещёнными (тио)мочевинами и гуанидинами в соотношении 2:1, что приводит к соответствующим диарилтриазинам (225) (схема 150). Реакция протекает в присутствии гидрида натрия в ДМСО, при этом в случае о-хлорбензонитрила, был получен о-хлорбензамид, а не желаемый триазин. По-видимому, атом хлора в орто-положении к цианогруппе стерически препятствует циклизации. В случае с 2,6-дихлорбензонитрилом из реакционной смеси был выделен только непрореагировавший нитрил. Стерический эффект двух орто-атомов хлора препятствует любой реакции [165, 166].

X = OH, SH, NH 2 Схема 150. Взаимодействие арилцианидоа с (тио)мочевинами, гуанидинами

При замене мочевин и гуанидина на биуреты или бигуаниды по вышеописанному методу удаётся получить триазиндиолы или триазиндиамины (226) (схема 151) [165].

X

X = OH, NH 2

Схема 151. Получение триазиндиолов и триазиндиаминов

Авторами [167] предложен многокомпонентный однореакторный подход к синтезу триазин-дионов ( 227 ), основанный на взаимодействии фосфонатов, нитрилов, альдегидов и изоцианатов, однако выходы существенно колеблются от 13 до 91 % (схема 152).

Схема 152. Многокомпонентный синтез триазиндионов 227

В качестве альтернативных способов синтеза триазиндионов были опробованы две методики [167]. В первой реакции α,β-ненасыщенный нитрил обрабатывали MeLi с последующим добавлением фенилизоцианата, что привело к желаемому триазину ( 228 ) с выходом 30 % (схема 153).

Схема 153. Синтез с использованием а,в -ненасыщенного нитрила

Во втором случае взаимодействию с MeLi подвергался трет -бутилцианид, который впоследствии так же реагировал с фенилизоцианатом с образованием триазиндиона ( 229 ) с невысоким выходом всего 20 % (схема 154) [167].

Схема 154. Синтез с использованием нитрила

О-производные 1,3,5-триазинонов также могут быть получены реакцией N-цианоимидатов с цианамидом и метоксидом натрия в виде 6-замещенных 4-метокси-1,3,5-триазин-2-аминов ( 230 ) с умеренными выходами как показано на схеме 155 [40].

R1

RO

NaOMe       R

N MeO^ N^=\ ' R0H NC    N Na

NC

R = Me, Et; R1 = Me, Ph

ОН

А 5 ^ n \N

R N NH2

Схема 155. Реакция N-цианоимидатов с цианамидом и метоксидом натрия

В завершении раздела, посвященного синтезу различных производных 1,3,5-триазинонов(тионов), в качестве отличных от приведенной классификации методов хотелось бы упомянуть ещё несколько подходов.

Один из них связан с возможностью замещения аммонийных групп с получением 2-оксо-1,2-дигидро- сим -триазинов ( 231 ) (схема 156) [168].

он

Схема 156. Замещение аммонийной группы

Стереоструктура некоторых 2-оксо-1,2-дигидро- сим -триазинов была исследована с помощью рентгеноструктурного анализа, и было показано, что они существуют в виде димеров в кристаллическом состоянии (рис. 16) [168].

Рис. 16. Строение соединений 231 по данным РСА

Ранее нами упоминалась способность тиадиазинов подвергаться перегруппировке до триа-зинтионов (см. схемы 52, 65, 75, 77). Схожим образом, замещённый 1,3,5-оксодиазин-2,4-диимин ( 232 ) подвергается перециклизации до триазин-2-она ( 233 ) при действии щёлочи (схема 157) [169].

Cy = циклогексил, R = Me, Ph

Схема 157. Перегруппировка 1,3,5-оксадиазин-2,4-диимина в 1,3,5-триазин

Строение исходного оксадиазин-диимина (R = Ph), а также полученного триазинона (R = Me) было установлено по данным рентгено-структурного анализа (рис. 17) [169].

Рис. 17. Строение оксадиазина (а) и триазинона (б) по данным РСА

Ещё один довольно необычный подход к синтезу 1,3,5-триазина, содержащего в своей структуре как оксо-, так и тиоксо-группу, был обнаружен в рамках изучения серии 1,2,4-тиадиазолидинонов [170]. Авторами отмечено интересное восстановительное расщепление тиадиазолидиноновой системы (схема 158), которое приводит к образованию нового пиперидинового спиротриазинового гетероцикла наряду с N’-этил-N’-[2-(4-диметиламинопропил)-1,3-тиазолил]-N-пропилмочевиной. Структура 5-этил-1’-метил-4-оксо-пергидро-3-пропил-6-тиоксо-1,3,5-триазин-2-спиро-3’-пиперидина ( 234 ) однозначно подтверждается с помощью ЯМР-экспериментов COSY, HMQC, HMBC и РСА [170].

Схема 158. Восстановительное расщепление 1,2,4-тиадиазолидинонов

Интересный подход фрагментации-циклизации был описан Гонгом и др. (Yong Gong et. al.), где расщепление связи N–N триазолидиндионов с участием 9-бромфлуорена приводит к образованию соответствующего флуоренилуразола ( 235 ) наряду с продуктом перегруппировки триази-нандионом ( 236 ), как показано на схеме 159. Соединение 235 может быть превращено в триазин-дион 236 при обработке первого трет -бутилатом калия [171].

R¹ = Me, Ph; R² = Me, Ph, 4-NO 2 C 6 H 4

Схема 159. Фрагментация-циклизация уразола при действии 9-бромфлуорена

Позднее аналогичная реакция фрагментации N–N уразольного цикла, но уже во внутримолекулярном варианте, была использована для построения шестичленного дигидро-1,3,5-триазин-2,4-дионного кольца ( 237 ) (схема 160) [172]. Для двух соединений структуры были установлены с использованием метода РСА (рис. 18).

LDA толудр 78 до 25 °C, 3 ч

Схема 160. Реакция фрагментации-циклизации во внутримолекулярном варианте

Рис. 18. Строение триазиндионов 237 по данным РСА

Другим вариантом расширения пятичленного цикла триазола до симм -триазина является реакция 1,2,4-триазолин-3,5-дионов с алкилдиазаацетатом в дихлорметане при 0 °C. При этом изначально образуются 6-алкоксикарбонил-3-арил-1,3,5-триазабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дионы ( 238 ). При кипячении последних в хлорбензоле в течение двух недель происходит раскрытие цикла с образованием 2-алкоксикарбонил-5-арил-1,3,5-триазин-4,6(1 H ,5 H )-дионов ( 239 ) (схема 161) [173].

238                239

R = Ph, 4-ClC 6 H 4 ; R¹ = Me, Et

Схема 161. Присоединение карбена по связи N=N с раскрытием цикла

Заключение

Таким образом, данный аналитический обзор литературы показывает, что на данный момент известен достаточно широкий ряд синтетических подходов к созданию 1,3,5-триазинового каркаса. При этом некоторые методы являются более удобными при создании алкил- или арилзамещённых триазинов, в то время как другие приводят к созданию триазин(ти)онов, триазин-ди(ти)онов и даже триазинтри(ти)онов. Такое разнообразие синтетических подходов позволяет выбрать наиболее удобную и эфективную методику синтеза для каждого отдельного случая. Среди симм -триазин(ти)онов имеется немало соединений, нашедших своё практическое применение. Например, способы их получения [65, 73, 174] и применения в качестве гербецидов [97], полимерных стоматологических композитов [175], материалов для трубных соединений, снижающих уровень шума в автомобиле [176], антиозонантов [177], предшественников децитабина [178, 179], для изготовления фотоматериалов на основе галогенида серебра литологического типа, содержащий производное тетрагидро-1,3,5-триазин-2-тиона и производное поли-алкиленоксида [180] отражены в соответствующих патентах: CN 111377875 A, JP 04364173 A, JP 6086797 B2, WO 2014064094 A1, CN 105367912 A, US 5019611 A, WO 2009086687 A1, CN 107011399 A, US 4724196 A.