Синтез 5-фенил-(5,6-дифенил-)-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тионов и исследование их реакций с 1,2-дибромэтаном

Некоторые производные 1,2,4-триазинтионов нашли применение в качестве пестицидов и фармакологически активных соединений. Замещенные 3-сульфанилтриазины активны в качестве гербицидов, фунгицидов, инсектицидов, акарицидов и регуляторов роста растений [1–3], а также дезинфицирующих средств, отбеливающих агентов и красителей.

Различные замещенные 2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тионов могут найти применение как фармакологически активные вещества, обладающие противомикробным [4], противовоспалительным и противовирусным действием [5], антитромбическим действием [6]. 5-замещенные 2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тионов действуют на центры спинного мозга, обладают спазматическим и антигистаминным действием [7]. Для производных 3-(1,2,3-триазол)метилсульфанил-5,6-дифенил-1,2,4-триазинов описана активность против раковых клеток [8]. 2-((5,6-Дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил)-К-арилацетамид и некоторые производные конденсированных 1,2,4-триазин-3-тионов могут быть перспективными противодиабетическими средствами, так как проявляют ингибирующее действие на а-гликозиды и альдозоредуктазы [9, 10]. Некоторые

S-алкильные производные 5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-тионов проявляют нейропротекторное действие [11], а производные 1-арил-3-(3,4-дифенил-1,2,4-триазин-6-илсульфанилацетил)мочевины проявляют ингибирующее действие к ацетилхолинэстеразе [12]. У 5,6-диарил-1,2,4-триазин-3-тионов и их производных обнаружена противосудорожная активность [13]. Некоторые производные 5,6-диарил-1,2,4-триазина, например, этил 2-(5-(4-хлорфенил)-6-(4-метоксифенил)-3-тиоксо-1,2,4-триазин-2(3 H) -ил)ацетат, предотвращают фрагментацию ДНК, поэтому могут рассматриваться как новые нейропротекторные агенты в разработке ведущих препаратов против болезни Альцгеймера [14].

Общая методика получения 5,6-диарил-1,2,4-триазин-3-тионов заключается во взаимодействии соответствующего 1,2-дикетона (1 экв.) с тиосемикарбазидом (2 экв.) в присутствии нескольких капель концентрированной соляной кислоты при микроволновом облучении в течение 10 мин при 120 °С (300 Вт) [13].

5-Фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тион ( 1 ) может быть получен при действии фенилмаг-нийбромида в инертном растворителе на 2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тион-5-он при комнатной температуре [6]. Необычный способ получения соединения 1 связан с превращениями ацетофе-нон-азо-тиоформамида, который образуется при действии сероводорода на ацетофенон-азо-цианид калия в течение получаса, под действием карбоната калия. Реакция трудно протекает в воде и эфире, лучше - в холодном спирте или хлороформе [15].

В литературе [16-20] имеются данные о синтезе некоторых S-алкильных производных 5,6-дифенил-1,2,4-триазинов, но S-алкенильные производные практически не исследованы.

В настоящей работе осуществлен синтез 5-фенил-(5,6-дифенил-)2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тионов ( 1,2 ) и с целью синтеза их новых S-производных изучено взаимодействие соединений 1 , 2 с 1,2-дибромэтаном в различных соотношениях (1:1, 1:2, 2:1, соответственно).

Экспериментальная часть

Хромато-масс-спектрометрический анализ соединения 3а проводили на приборе GCMS SHIMADZU QP2010 Ultra в режиме электронной ионизации ЭИ (70 эВ).

Спектры ЯМР 1 Н соединений № 3a, 3b, 6a записаны на спектрометре Bruker DRX-400 (400 МГц), внутренний стандарт ТМС (для ядер ' Н).

Бензил (1,2-дифенилэтан-1,2-дион) получали из бензоина (2-гидрокси-1,2-дифенилэтанона) по известной методике [21] с выходом 97 %.

Моногидрат фенилглиоксаля

Смесь 32,25 г (0,25 моль) селенистой кислоты в 150 мл 1,4-диоксана с 29 мл (0,25 моль) ацетофенона кипятили в течение 9 часов. Через сутки реакционную смесь отфильтровывали, из фильтрата отгоняли растворитель в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из 350 мл воды. Образующийся белый осадок сушили. Выход 17,989 г (47 %). Т_пл = 74-75 °С (по данным [22-24] выход 69-72 %, Т дл от 73 до 91 °С в зависимости от степени влажности).

5-Фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тион (1)

К раствору 3,04 г (0,02 моль) моногидрата фенилглиоксаля в 100 мл изопропилового спирта добавляли раствор 2,002 г (0,022 моль) тиосемикарбазида в 50 мл воды и раствор 3 г карбоната натрия в 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Через 24 часа реакционную смесь отфильтровывали, фильтрат подкисляли ледяной уксусной кислотой до нейтральной среды. Через сутки испаряли растворитель на 1/3 часть и образующийся красный осадок отфильтровывали и сушили. Выход 0,781 г (55 %). Т_пл = 196-198 °С (выход 54 %, Т пл = 205-206 °С [22, 23]).

Дибензоил (бензил)

К смеси 20 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл азотной кислоты добавляли 4,5 г (0,02 моль) бензоина. Реакционную смесь кипятили в течение 2 часов на кипящей водяной бане. Полученный бледно-жёлтый раствор выливали в стакан с 200 мл воды и охлаждали в ледяной бане. Выпавший осадок в виде игольчатых бледно-желтых кристаллов отфильтровывали и сушили. Выход 4,11 г (97 %). Т пл. = 93-94 °С (95 °С [6]).

5,6-Дифенил-1,2,4-триазин-3(2Н)-тиона (2)

К раствору 1,27 г (0,01 моль) солянокислого тиосемикарбазида в 50 мл 2н гидроксида калия добавляли 1,8 г (0,01 моль) бензила. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Через 24 часа раствор подкисляли ледяной уксусной кислотой до нейтральной среды. Выпавший желтый осадок отфильтровывали и сушили. Выход 3,85 г (73 %). Т пл. = 220-221 °С (219-222 °С [6]).

3-[(2-Бромэтил)сульфанил]-5-фенил-1,2,4-триазин (3a)

• А. К раствору 0,189 г (0,001 моль) 5-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тиона в 10 мл ацетона добавляли 2 мл триэтиламина и 0,09 мл (0,001 моль) 1,2-дибромэтана. Реакционную смесь перемешивали 9 часов при комнатной температуре. Через 24 часа образовавшийся белый осадок отфильтровывали, промывали ацетоном. Из фильтрата испаряли растворитель, остаток обработали водой. Образовавшийся осадок серо-бежевого цвета отфильтровывали, сушили на воздухе. Выход 0,057 г (54 %). Т_пл с разложением = 99-100 °С.

Спектр ЯМР 1 Н (400 МГц, DMSO-d6) 5, м.д. / J , Гц: 3,22 (2Н, т., J = 6,6, SCH 2 ); 4,39 (2Н, т., J = 6,6, СН 2 ВГ); 7,59-7,64 (м., 3Н, H p _h _5 ); 8,22-8,24 (м., 2Н, H p _h _5 ); 8,81 (c., 1H, H-6). Найдено, %: С 44,41; Н 3,22. С_пНюВ^. Вычислено, %: С 44,61; Н 3,40.

Б. К раствору 0,189 г (0,001 моль) 5-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тиона в 10 мл ацетона добавляли 2 мл триэтиламина и 0,18 мл (0,002 моль) 1,2-дибромэтана. Реакционную смесь перемешивали 9 часов при комнатной температуре. Через 24 часа образовавшийся белый осадок отфильтровывали, промывали ацетоном. Из фильтрата испаряли растворитель, остаток обработали водой. Образовавшийся осадок серо-бежевого цвета отфильтровывали, сушили на воздухе. Выход 0,062 г (65 %).

3-[(2-Бромэтил)сульфанил]-5,6-дифенил-1,2,4-триазина (3b)

• А. К раствору 0,265 г (0,001 моль) 5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3(2 Н) -тиона в 15 мл этилового спирта добавляли 0,057 г (0,001 моль) гидроксида калия и 0,4 мл (0,001 моль) 1,2-дибромэтана. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Через 24 часа образовавшийся бледно-желтый осадок отфильтровывали. Из фильтрата испаряли растворитель, остаток обработали водой, отфильтровывали образовавшийся бледно-желтый осадок и сушили. Выход составил 0,249 г (67 %). Т_пл . c разложением = 262-263 °С.

Спектр ЯМР 1 H (400 МГц, DMSO-d6) 5, м.д. /J, Гц: 4,06 (2Н, т., J = 8,7, SCH 2 ); 5,28 (2Н, т., J = 8,7, СН 2 Вг); 7,25-7,62 (10H, м., Ни.). Найдено, %: С 54,66; Н 3,61. С^НмВ^. Вычислено, %: С 54,85; Н 3,79.

Б. К раствору 0,530 г (2 ммоль) 5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3(2 Н )-тиона в этиловом спирте добавляли 0,057 г (0,001 моль) гидроксида калия и 0,4 мл (1 ммоль) 1,2-дибромэтана. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Через 24 часа образовавшийся осадок отфильтровали, из фильтрата испаряли растворитель. Остаток обработали водой, осадок отфильтровали и сушили. Выход 0,535 г (72 %).

1,2-Бис -(5-фенил-[1,2,4]триазинил-3-сульфанил)-этан (6a)

К раствору 0,189 г (1 ммоль) 5-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тиона в 10 мл ацетона добавляли 2 мл триэтиламина и 0,043 мл (0,5 ммоль) 1,2-дибромэтана. Реакционную смесь перемешивали в течение 9 часов при комнатной температуре. Через 24 часа образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетоном. Из фильтрата испаряли растворитель, остаток обработали водой. Образовавшийся осадок серо-бежевого цвета отфильтровывали, сушили на воздухе. Выход 0,234 г (58 %). Т пл с разложением = 140-141 °С.

Спектр ЯМР 1 Н (400 МГц, DMSO-d6) 5, м.д. /J, Гц: 3,79 (2Н, c., SCH 2 ); 7,57-7,64 (м., 3Н, H Ph-5 ); 8,23-8,25 (м., 2Н, H Ph-5 ); 9,79 (c., 1H, H-6). Найдено, %: С 59,20; Н 3,79. С 2o Н 16 N 6 S 2 . Вычислено, %: С 59,39; Н 3,99.

Обсуждение результатов

С целью получения 5-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тиона ( 1 ) нами сначала по реакции Райли, которая заключается в окислении ацетофенона селенистой кислотой, был синтезирован моногидрат фенилглиоксаля по известной методике [22-24] (схема 1).

H SeO ,1,4-диоксан t0C>1000C, 9ч

iPrOH, Na CO ,

22-230C, 24 ч

Схема 1. Синтез 5-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тиона (1)

На втором этапе мы осуществили конденсацию моногидрата фенилглиоксаля с тиосемикарбазидом в изопропиловом спирте при комнатной температуре в присутствии карбоната натрия. При этом был получен триазинтион 1 с выходом 55 % (см. схему 1). Согласно литературным данным [23, 25] конденсация моногидрата фенилглиоксаля с тиосемикарбазидом проходит в две стадии: образование тиосемикарбазона и его циклизация в щелочной среде (схема 2) с образованием триазинтиона 1 с выходом 54 %.

+

H2N

H2N

NH

H 2 O

NH

22-23⁰C, 24 ч Ph                 ^S

S              O H2N

1)NaOH, 22-230C, 24 ч

2) HCl

Схема 2. Взаимодействие моногидрата фенилглиоксаля с тиосемикарбазидом

Известен способ получения триазина 1 конденсацией тиосемикарбазида с фенилглиоксалем в уксусной кислоте при нагревании в течение 8 часов. В данном случае выход триазина 1 составляет 90-95 % [26].

Для синтеза 5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3(2 Н) -тиона ( 2 ) нами была осуществлена конденсация бензила с солянокислым тиосемикарбазидом в 2н гидроксиде калия при комнатной температуре. Для выделения продукта реакции из реакционный смеси её подкисляли ледяной уксусной кислотой до рН=7, выход соединения 2 составил 73 % (схема 3).

+

H2N

NH ^. HCl 2н KOH

22-230C, 24 ч

Ph

Ph

SK

AcOH

Схема 3. Синтез 5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3(2 Н) -тиона (2)

С целью получения новых гетероциклических систем, содержащих триазиниевый фрагмент, нами впервые было осуществлено взаимодействие 5-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тиона 1 с 1,2-дибромэтаном в различных мольных соотношениях (1:1, 1:2, 2:1). В каждом из случаев реакцию проводили при комнатной температуре в ацетоне в присутствии триэтиламина. Реакцию 5,6-дифенил-триазин-3-тиона 2 с 1,2-дибромэтаном в соотношениях 1:1 и 2:1, соответственно, проводили в среде EtOH-KOH.

Следует отметить, что в литературе изучены реакции 6-замещенных производных 1,2,4-триазин-3-тион-5-онов с 1,2-дибромэтаном (мольное соотношение 1:1) в присутствии основания [27, 28]. В случае 6-фенил-1,2,4-триазин-3-тион-5-она образование региоизомеров с аннелирова-нием тиазольного цикла по атомам N-2 и N-4 установлено методом рентгеноструктурного анализа [28]. Интересно, что тетрагидро-1-метил-1,2,4-триазин-3-тион при взаимодействии с 1,2- дибромэтаном в присутствии карбоната натрия в метаноле при нагревании даёт два продукта, одним из которых является продукт циклизации по атому азота N-2, а вторым - продукт «сшивки» бис-(тетрагидро-1-метил-1,2,4-триазинил-3-сульфанил)этан [29]. Смесь продуктов, по мнению авторов, образуется из промежуточного 3-((2-бромэтил)сульфанил)-1- метил-1,2,4-триазина [29]. Региоизомер с циклическим продуктом по N-4 получен авторами другим путём (действием тионилхлорида на 4-(2-этоксиэтил)-1-метил-1,2,4-триазин-3-тион). Об образовании разных ре-гиоизомеров в данных реакциях свидетельствует различное положение сигнала N-метильной группы в спектрах ЯМР 1Н [29].

В работе [30] для тетрагидро-1-метил-1,2,4-триазин-3-тиона взаимодействие с в-бромэтил- п -толуолсульфонатом также приводит к циклизации с участием атома N-2 с образованием 5-метил-тиазоло[1,2,4]триазина.

Продукт «сшивки» в работе [31] получен в результате однореакторного синтеза, заключающегося в протекании двух стадий: S-алкилирование тиосемикарбазида 1,5-дибромпентаном или поли(этиленгликоль)дибромидами и дальнейшая циклизация промежуточных дичетвертичных солей с глиоксалем в присутствии NaHCO3.

Еще один способ получения продукта «сшивки» представляет собой взаимодействие в ацетонитриле 3-метилсульфонил-1,2,4-триазина с 2-(1,2,4-триазин-3-илсульфанил)этантиолом в присутствии Na₂CO₃ (соотношение 2:1:2 соответственно) [32]. При этом выход продукта «сшивки» составил 61 %, строение установлено на основе данных спектров ЯМР 1 Н и ¹³С. Отметим, что ротоны S-CH₂-группы образуют синглет в области 3,63 м.д. [32].

На основании литературных данных можно предположить, что взаимодействие триазинтио-нов 1 и 2 с 1,2-дибромэтаном в соотношении 1:1 может привести к получению продукта алкилирования - 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5-фенил-6-К-1,2,4-триазина ( 3a,b ), или продуктов гетероциклизации с участием азота триазинового кольца N-2 (бромида 7-фенил-6-К-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2- b ][1,2,4]триазиния ( 4a,b )) или N-4 (бромида 4-фенил-3-К-6,7-дигидро[1,3]тиазоло[3,2- с ][1,2,4]триазиния ( 5a,b )) (схема 4). Кроме того, возможно образование продукта «сшивки» - 1,2- бис -(5-фенил-6- Н -[1,2,4]триазинил-3-сульфанил)-этана ( 6a,b ).

R

Ph

N

3a,b

R

BrCH 2 CH 2 Br

R

Ph

N

N

N ⁺

S

4a,b

Br-

+

Ph

Br-

5a,b

Ph

Ph

6a,b

R

Схема 4. Взаимодействие 5-фенил-(5,6-дифенил)-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тионов с 1,2-дибромэтаном

В нашем случае взаимодействие 5-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тиона 1 с 1,2-дибромэтаном в мольных соотношениях 1:1 и 1:2, соответственно, приводит согласно данным спектров ЯМР 1 Н к образованию одного и того же продукта - 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5-фенил-1,2,4-триазина ( 3а ). Следует отметить, что двукратный избыток 1,2-дибромэтана способствует увеличению выхода соединения 3а на 11 %. Взаимодействие соединения 2

с 1,2-дибромэтаном в мольных соотношениях 1:1 в системе EtOH-KOH аналогично приводит к продукту алкилирования – соединению 3b .

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 3a,b помимо сигналов в области 7,23–8,81 м.д., которые могут быть отнесены к сигналам ароматических протонов, наблюдается триплет протонов S-CH 2 -группы при 3,22 м.д. и 4,06 м.д.; триплет протонов СH 2 -Br-группы при 4,39 м.д. и 5,28 м.д., соответственно для соединений 3а и 3b . Образование циклических соединений 4 или 5 может быть опровергнуто тем фактом, что при наличии тиазольного цикла сигналы протонов S-CH 2 - группы в спектре ЯМР ¹Н наблюдались бы в виде двух сигналов ввиду их не эквивалентности. Кроме того, согласно литературным данным [33] протекание циклизации 3-аллилсульфанил-5-фенил-1,2,4-триазин-3-тиона с образованием тиазольного цикла и появление положительного заряда на атоме азота триазинового цикла способствует смещению сигнала протона Н-6 триазинового кольца в спектре ЯМР ¹Н в сторону слабого поля (9,66 м.д.) по сравнению с аналогичным сигналом в спектре исходного сульфида (9,43 м.д.). Аналогичное смещение сигнала протона Н-6 триазинового цикла в область 10,05–10,57 м.д. наблюдается и при циклизации 3-циннамилсульфанил-, 3-пропаргилсульфанил-5-фенил-1,2,4-триазин-3-тиона [34, 35]. В нашем случае сигнал протона Н-6 в спектре ЯМР ¹Н наблюдается при 8,81 м.д., что указывает на образование 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5-фенил-1,2,4-триазина 3а и исключает образование циклических продуктов реакции 4 и 5 .

По-видимому, отсутствие циклических продуктов в реакционной смеси в нашем случае можно объяснить тем, что в отличие от изученных в литературе [27, 28] соединений триазинтио-ны 1 и 2 менее гидрированы и в образующихся мезоионных структурах 4 и 5 нет возможности отщепления галогенводорода. Можно предположить, что структуры 4 и 5 образуются в ходе реакции, но являются неустойчивыми.

При взаимодействии 5-фенилтриазин-3-тиона 1 или 5,6-дифенилтриазин-3-тиона 2 с 1,2-дибромэтаном в мольном соотношении 2:1, соответственно, теоретически также могут быть получены соединения 3–6 (см. схему 4). Согласно данным ЯМР ¹Н нами установлено, что в случае триазинтиона 1 при этом образуется соединение 6а , а в случае триазинтиона 2 – продукт алкилирования 3b .

В спектре ЯМР ¹Н соединения 6a в отличие от спектра соединения 3a наблюдается сигнал протонов S-CH₂-группы, которые являются эквивалентными и образуют синглет при 3,79 м.д., что характерно для соединений подобного строения [29, 32]. При этом наблюдается небольшое смещение сигнала протона Н-6 триазинового кольца – в область 9,79 м.д., однако отсутствие в области 4,00–5,50 м.д. сигналов протонов, которые могли бы быть отнесены к протонам СН₂-N⁺-группы, свидетельствует об образовании соединения 6a , а не продуктов гетероциклизации 4 и 5 .

Соединение 3a также исследовано нами методом хроматомасс-спектрометрии (прямой ввод пробы). При съемке масс-спектра происходит отщепление брома и в масс-спектре (рис. 1) наблюдается соответствующий пик с m/z 216 небольшой интенсивности (38 %) и отсутствует пик молекулярного иона.

Рис. 1. Масс-спектр 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5-фенил-1,2,4-триазина 3a

Также в масс-спектре соединения 3a имеются характерные пики, соответствующие фрагментации молекулы, приводящей к образованию катион радикала фенилацетилена (пик с m/z 102, 85 %), 7-фенил-6-R-2,3-дигидро[1,3]тиазоло[3,2-b][1,2,4]триазиниевого катиона (пик с m/z 216, 38 %) (схема 5). Пику с максимальной интенсивностью соответствует, по-видимому, 4-тиа-6,7- диаза-1-азонийбицикло[3.2.0]гепт-1(5)-ен (пик с m/z 116, 100 %). Его высокая интенсивность обусловлена тем, что в структуру последнего входит ароматический катион – 1,2-дигидротриазетий. Можно предположить, что 4-тиа-6,7-диаза-1-азонийбицикло[3.2.0]гепт-1(5)-ен образуется в два этапа: сначала происходит отщепление от соединения 3a радикала брома и молекулы фенилацетилена, образующийся при этом 4-тиа-6,7-диаза-1-азонийбицикло[3.2.0]гепт-1(7),5-диен вступает в реакцию диспропорционирования.

Ph

+.

m/z 102 (85%)

^S N^N Ph

H₂C     ^Br

m/z 188 (6%)

N N+

+

S

S

B

Br

3a

- b r

- Ph-C C

+

HN N+

1 2

m/z 114 (2%)

m/z 216 (38%)

m/z 112 (1%)

m/z 116 (100%)

Схема 5. Фрагментация 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5-фенил-1,2,4-триазина 3a

Заключение

Таким образом, конденсация моногидрата фенилглиоксаля с тиосемикарбазидом впервые осуществлена в изопропиловом спирте в присутствии карбоната натрия, а конденсация бензила с солянокислым тиосемикарбазидом – в 2н гидроксиде калия при комнатной температуре. Полученные при этом 5-фенил-(5,6-дифенил-)-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-тионы 1 , 2 были исследованы в реакциях с 1,2-дибромэтаном в различных соотношениях. Неизвестный ранее 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5-фенил-1,2,4-триазин 3a был получен при взаимодействии триазинтиона 1 с 1,2-дибромэтаном в мольных соотношениях 1:1 и 1:2, соответственно. В случае соотношения реагентов 2:1 (триазинтион 1 : BrCH 2 CH 2 Br) образуется 1,2- бис -(5-фенил-[1,2,4]триазинил-3 сульфанил)-этан 6a . При взаимодействии 5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3(2 Н )-тиона 2 с 1,2-дибромэтаном в системе EtOH-KOH в различных соотношениях (1:1 и 2:1, соответственно) образуется один и тот же продукт алкилирования по атому серы – 3-[(2-бромэтил)сульфанил]-5,6-дифенил-1,2,4-триазин 3b .