Синтез ацетанилидов - производных 2-тио-6-фенилурацила как вероятных анти-ВИЧ-1 агентов

S-Алкилпроизводные 2-тиоурацилов 1 — это семейство ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), которые проявляют ингибиторную активность в отношении ВИЧ-1 в клеточной культуре в наномолярных концентрациях [2, 7, 8, 10]. Основным недостатком, препятствующим внедрению данных соединений в клиническую практику, является быстрое развитие к ним резистенции вируса.

Анализ литературных данных показал [4, 5, 9], что производные триазола 2 и тетразола 3, имеющие в составе боковой цепи амидный фрагмент, проявляют мощную анти-ВИЧ-1 активность в клеточной культуре как в отношении дикого штамма, так и в отношении наиболее важных клинических изолятов вируса, устойчивых к действию известных ненуклеозидных ингибиторов. Однако данный ряд соединений имеет низкую биодоступность, что существен- но ограничивает его применение.

O

R

Alkyl

Aryl

Рис. 2. R = алкил, алкинил, арил

Рис. 1. R = циклоалкил, бензил, 2-оксо-2-фенилэтил

В связи с этим особый интерес для нас представлял синтез химерных аналогов 1 — 3 , содержащих в своей структуре как пиримидиновый цикл, так и амидный фрагмент в боковой цепи у атома серы. Соединения данного ряда до настоящего времени в литературе описаны не были. По этой причине они являются интересным и многообещающим классом соединений, способных ингибировать репродукцию ВИЧ-1 как дикого штамма, так его клинически важные мутантные изоляты.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Синтез новых производных 2-тиоурацила, который представлен на рис. 3.

R¹ 'll   NH _{+ Cl}     H_N              K2CO3

R2 NSO    R3 ДМФА

H                                     68-81 %

4                   5

Рис. 3. R1 = H, CH2Ph, CH2(2,5-Me2C6H3), CH2(2,4-Cl2C6H3);

R2 = CH3, Ph; R3 = H, Me, OMe, OРh, (CH3)N.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре «Bruker DRX-500» (500 МГц) в ДМСО-D6, внутренний стандарт ТМС. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 фирмы Advanced Chemistry Development (Канада). Тонкослойную хроматографию выполняли на пластинах Silufol UV-254, проявление в парах иода. В качестве элюента использовали этилацетат. Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе «Mel-Temp 3.0» (Laboratory Devices Inc., США).

Общий метод получения 2-[(1,6-Дигидро-6-оксо-4-фенил-2-пиримидинил)тио]-N-фенил-ацетамидов (6—16). Смесь 7,34 ммоль 2-тио-урацила 2 и 1,5 г (10,85 ммоль) карбоната калия в 10 мл ДМФА перемешивают при 70—80 °С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры, добавляют раствор 7,34 ммоль хлорацетанилида 3 в 10 мл ДМФА, перемешивают при той же температуре еще 5 ч и оставляют на ночь. Затем реакционную массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток обрабатывают 100 мл холодной воды, образовавшийся остаток отфильтровывают, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из смеси ацетон-ДМФА.

2-[(1,6-Дигидро-6-оксо-4-фенил-2-пиримиди-нил)тио]-N-фенилацетамид (6) . ¹H ЯMР (DMSO-D₆), δ, м.д., J (Гц): 4,13 c (2H, CH₂); 6,66 c (1H, H-5); 7,00-7,04 м (1H, ароматические Н); 7,22-7,41 м (5H, C₆Н₅); 7,53-7,60 м (2Н, ароматические Н); 7,98-8,01 м (2H, ароматические Н); 10,39 c (1H, NH); 12,83 уш. c (1H, NH).

2-[(1,6-Дигидро-6-оксо-4-фенил-2-пиримиди-нил)тио]-N-(2-метилфенил)ацетамид (7) . ¹H ЯMР (DMSO-D₆), δ, м.д., J (Гц): 2,08 с (3H, CH₃); 4,20 c (2H, CH₂); 6,69 c (1H, H-5); 7,05-7,14 м (2H, H-4’, H-5’); 7,36 м (5H, C₆Н₅); 8,08 д (2H, J = 5, H-3’, H-6’); 9,63 c (1H, NH); 12,81 уш. c (1H, NH).

2-[(1,6-Дигидро-6-оксо-4-фенил-2-пирими-динил)тио]-N-(4-метилфенил)ацетамид (8) . ¹H ЯMР (DMSO-D₆), δ, м.д., J (Гц): 2,20 с (3H, CH₃); 4,11 c (2H, CH₂); 6,65 c (1H, H-5); 7,07 д (2H, J = 8, H-3’, H-5’); 7,24-7,47 м (5H, C₆Н₅); 8,00 д (2H, J = 7.5, H-2’, H-6’); 10,28 c (1H, NH); 12,79 уш. c (1H, NH).

2-[(1,6-Дигидро-6-оксо-4-фенил-2-пиримиди-нил)тио]-N-(2-метоксифенил)ацетамид (9) . ¹H ЯMР (DMSO-D₆), δ, м.д., J (Гц): 3,63 с (3H, CH₃); 4,19 c (2H, CH₂); 6,72 c (1H, H-5); 6,81-7,03 м (3H, ароматические Н); 7,29-7,44 м (3H, ароматические Н); 7,988,06 м (3H, ароматические Н); 9,49 c (1H, NH); 12,82 уш. c (1H, NH).

2-[(1,6-Дигидро-6-оксо-4-фенил-2-пиримиди-нил)тио]-N-(2-феноксифенил)ацетамид (10) . ¹H ЯMР (DMSO-D₆), δ, м.д., J (Гц): 4,14 c (2H, CH₂); 6,62 c (1H, H-5); 6,77-6,84 м (3H, ароматические Н); 7,007,07 м (3H, ароматические Н); 7,24-7,39 м (5H, С₆Н₅); 7,96-8,03 м (3Н, ароматические Н); 9,80 c (1H, NH); 12,74 уш. c (1H, NH).

2-[(1,6-Дигидро-6-оксо-5-бензил-4-фенил-2-пиримидинил)тио]-N-фенилацетамид (11) . ¹H ЯMР (DMSO-D₆), δ, м.д., J (Гц): 3,68 с (2Н, CH₂Ph); 3,98 с (2H, CH₂); 6,90-7,28 м (13Н, ароматические Н); 7,43-7,50 м (2Н, ароматические Н); 10,15 с (1H, NH); 12,92 уш. c (1H, NH).

2-[(1,6-Дигидро-6-оксо-5-бензил-4-метил-2-пиримидинил)тио]-N-(2-метоксифенил)ацетамид (12) . ¹H ЯMР (DMSO-D₆), δ, м.д., J (Гц): 2,11 с (3Н, СН₃); 2,14 с (3Н, СН₃); 3,70 с (2Н, CH₂Ph); 4,04 с (2H, CH₂); 7,04-7,30 м (9Н, ароматические Н); 9,55 c (1H, NH); 12,74 уш. c (1H, NH).

2-[[1,6-Дигидро-6-оксо-5-(2,5-диметилбен-зил)-4-метил-2-пиримидинил]тио]-N-фенил-ацетамид (13) . ¹H ЯMР (DMSO-D₆), δ, м.д., J (Гц): 2,00 с (3Н, СН₃); 2,08 с (3Н, СН₃); 2,20 с (3Н, СН₃); 3,56 с (2Н, CH₂Ar); 4,03 с (2H, CH₂); 6,46 с (1Н, H-6’); 6,81 д (1Н, J = 7,5, H-3’); 6,95-7,02 м (2Н, ароматические Н); 7,24 т (2Н, J = 7,5, ароматические Н);

7,49-7,52 м (2Н, ароматические Н); 10,21 с (1H, NH); 12,68 уш. c (1H, NH).

2-[[1,6-Дигидро-6-оксо-5-(2,4-дихлорбен-зил)-4-метил-2-пиримидинил]тио]-N-фенил-ацетамид (14) . ¹H ЯMР (DMSO-D₆), δ, м.д., J (Гц): 2,03 с (3Н, СН₃); 3,69 с (2Н, CH₂Ar); 4,03 с (2H, CH₂); 6,90 д (1Н, J = 8,4, H-6’); 6,97-7,02 м (1Н, ароматический Н); 7,22-7,27 м (3Н, ароматические Н); 7,46-7,53 м (3Н, ароматические Н); 10,21 с (1H, NH); 12,80 уш. c (1H, NH).

2-[[1,6-Дигидро-6-оксо-4-метил-2-пиримиди-нил]тио]-N-(4-диметиламинофенил)ацетамид (15) . ¹H ЯMР (DMSO-D₆), δ, м.д., J (Гц): 2,09 с (3Н, СН₃); 2,79 с (6Н, NCH₃); 3,96 с (2Н, СН₂); 5,94 с (1Н, H-5); 6,62 д (2Н, J = 9, ароматические Н); 7,31 д (2Н, J = 9, ароматические Н); 9,89 с (1Н, NH); 12,57 уш.с (1Н, NH).

2-[[1,6-Дигидро-6-оксо-4-фенил-2-пиримиди-нил]тио]-N-(4-диметиламинофенил)ацетамид (16) . ¹H ЯMР (DMSO-D₆), δ, м.д., J (Гц): 2,77 с (6Н, NCH₃); 4,06 с (2Н, СН₂); 4,93 с (1Н, H-5); 6,62 д (2Н, J = 9, арил); 7,34 с (5Н, фенил); 7,99 д (2Н, J = 9, арил); 10,03 с (1Н, NH); 12,14 уш.с (1Н, NH).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исходный 2-тиоурацил 4 алкилировали эквимолярным количеством хлорацетанилида 5 в соответствии с известными методами [1, 6]. Реакция протекала в растворе ДМФА в присутствии 1,45–1,5-кратного мольного избытка карбоната калия и вела исключительно к образованию 2-[(1,6-дигидро-6-оксо-4-фенил-2-пиримидинил)тио]-N-фенилацетамидов 6– 16 , выход которых составил 35–81 %. В литературе описано, что использование в качестве алкилирующих агентов первичных алкилгалогенидов ведет к образованию сложной смеси, состоящей из S-моно, S,N¹- и S,N³-дизамещенных продуктов алкилирования [3]. Однако, по всей вероятности, в случае использования алкилирующего агента, имеющего большой объем и способного экранировать атомы азота, образуются исключительно S-монозамещен-ные продукты алкилирования 2-тиоурацилов.

Чистота полученных соединений 6–16 определялась методом тонкослойной хроматографии, строение – ПМР-спектроскопией, их физико-химические свойства представлены в табл.

Свойства синтезированных соединений

Соед.	R 1	R 2	R 3	R f *	Т. пл. ºС	Выход, %
6	H	C 6 H 5	H	0,47	272-274	81
7	H	C 6 H 5	2-CH 3	0,35	259-260	69
8	H	C 6 H 5	4-CH 3	0,29	271-273	68
9	H	C 6 H 5	2-OCH 3	0,51	224-226	78
10	H	C 6 H 5	2-OPh	0,73	213-214	74
11	PhCH 2	C 6 H 5	H	0,52	227-228	69
12	PhCH 2	CH 3	2-CH 3	0,59	234-236	72
13	CH3 CH2 H3C	CH 3	H	0,63	251-253	88
14	Cl         CH2	CH 3	H	0,55	224-226	67
15	H	CH 3	4-(CH 3 )N	0,40	227-230	35
16	H	C 6 H 5	4-(CH 3 )N	0,32	253-256	51

* Элюент: 1,2-дихлорэтан-метанол, 10 : 1

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, нами синтезированы 9 новых, ранее не описанных в литературе 2-[(1,6-дигидро-6-оксо-2-пиримидинил)тио]-N-фенилацетамидов, изучены их спектральные и физико-химические свойства. Соединения этого ряда представляют интерес в плане поиска новых высокоэффективных противовирусных агентов.