Синтез и гетероциклизация 3-(4-бромфенацил)тио-5H-[1,2,4]триазино[5,6-b]индола

Известно, что 2,3-дифенил[1,3]тиазоло[31,2,4][2,3:^׀2,^׀]триазино[5,6- b ]индол оказывает высокое антигипоксическое, антиэкссудативное и антипролиферативное действие и является более эффективным, чем индометацин [1]. Это позволяет предполагать, что и другие производные тиа-золо[31,2,4][2,3:^׀2,^׀]триазино[5,6- b ]индола также будут обладать высокой биологической активностью.

Синтез 2,3-дифенил[1,3]тиазоло[31,2,4][2,3:^׀2,^׀]триазино[5,6- b ]индола осуществлен взаимодействием 3-бензоилфенилметилтио-1,2,4-триазино[5,6- b ]индола с полифосфорной кислотой при температуре 150 °С и структура его подтверждена данными ИК и УФ спектров [2]. В литературе известен также синтез 3-метил[1,3]тиазоло[31,2,4][2,3:^׀2,^׀]триазино[5,6- b ]индола, который получен двумя различными способами. Один из способов представляет собой внутримолекулярную циклизацию 3-пропаргилтио-5 Н -[1,2,4]триазино[5,6- b ]индола под действием раствора щелочи при нагревании [3]. Второй способ заключается в галогенциклизации 3-аллилтио-5 Н -[1,2,4]триазино[5,6- b ]индола и последующем дегидрогалогенирование иодида 3-иодметил-2,3-дигидро-10 H -[1,3]тиазоло[21,2,4][3,4:^׀3,^׀]триазино[5,6- b ]индолия под действием карбоната натрия [4].

Целью данной работы является синтез 3-(4-бромфенил)[1,3]тиазоло[31,2,4][2,3:^׀2,^׀]триазино[5,6- b ]индола циклодегидратацией 3-(4-бромфенацил)тио[1,2,4]триазино[5,6- b ]индола.

Обсуждение результатов

В работе [2] 3-(бензоилфенилметил)тио-1,2,4-триазино[5,6- b ]индол получен взаимодействием 3-меркапто-5 Н -[1,2,4]триазино[5,6- b ]индола (1) с 2-бром-1,2-дифенилэтаноном (α-бром-α-фенилацетофенон) в безводном спирте при кипячении с обратным холодильником. Синтез соединения 1 из тиосемикарбазона изатина в различных условиях описан в работе [5].

Нами впервые осуществлено взаимодействие соединения 1 с 2-бром-1-(4-бромфенил)эта-ноном (α-бром-4-бромацетофенон, пара -бромфенацилбромидом) в ДМСО в присутствии КОН (суперосновная среда) и при этом получен 3-(4-бромфенацил)тио -5Н- [1,2,4]триазино[5,6- b ]индол (2):

KOH-H2O-DMSO

Краткие сообщения

В ИК-спектре соединения 2 имеется полоса колебаний карбонильной группы при 1691 см^–1. В спектре ЯМР ¹Н (рис. 1) протоны SCH 2 группы образуют синглет при 4,96 м.д. Сигналы протонов Н'₂ и Н'₆ находятся в более слабом поле, чем протоны Н'₃ и Н'₅, что, по-видимому, обусловлено влиянием электроноакцепторной карбонильной группы. Отнесение сигналов осуществлено путем сопоставления с теоретическим спектром ЯМР ¹Н соединения 2, который был рассчитан нами с помощью программы ACD/Labs HNMR Databases.

Рис. 1. Спектр ЯМР ¹Н 3-(4-бромфенацил)тио[1,2,4]триазино[5,6- b ]индола

Соответствующие химические сдвиги протонов теоретического и экспериментального спектров близко совпадают (разница не более 0,36 м.д.) и приведены в табл. 1. Следует отметить, что сигналы всех протонов за исключением протона Н 6 в экспериментальном спектре расположены в более слабом поле по сравнению с расчетным.

Таблица 1

Химические сдвиги расчетного и экспериментального спектров ЯМР ¹Н 3-(4-бромфенацил)тио[1,2,4]триазино[5,6- b ]индола

Протон	δ, м.д.
	Расчет	Эксперимент
SCH 2	4,89	4,96
Н 7	7,30	7,42
Н 8	7,59	7,67
Н' 3 , Н' 5	7,75	7,83
Н 6	7,92	7,56
Н' 2 , Н' 6	7,97	8,03
Н 9	8,06	8,28

Нами впервые осуществлена циклодегидратация соединения 2 под действием концентрированной серной кислоты. По аналогии с циклизацией 3-(бензоилфенилметил)тио-1,2,4-триа-зино[5,6- b ]индолом мы считаем, что реакция протекает с участием атома N-2 и с образованием 3-(4-бромфенил)[1,3]тиазоло[31,2,4][2,3:^׀2,^׀]триазино[5,6- b ]индола (3):

Реакция очевидно протекает через внутримолекулярное присоединение по карбонильной группе с образованием 3-(4-бромфенил)-2,3-дигидро-[1,3]тиазоло[31,2,4][2,3:^׀2,^׀]триазино[5,6- b ]ин-дол-3-ол (4) и его последующую дегидратацию.

Попытки осуществить гетероциклизацию соединения 2 при кипячении его в водном растворе щелочи или в изопропиловом спирте в присутствии изопропилата натрия не привели к образованию соединения 3.

В спектре ЯМР ¹Н (рис. 2) соединения 3 в отличие от соединения 2 отсутствует сигнал протонов SCH 2 группы и присутствует сигнал протона Н 2 , который образует синглет при 7,90 м.д. Следует отметить, что химические сдвиги протонов Н' 2 , Н' 6 , Н' 3 , Н' 5 бромфенильного кольца очень близки и происходит их наложение, а также наложение сигналов протонов Н 7 и Н 6 . Это можно объяснить удлинением цепи сопряжения по сравнению с соединением 2 за счет появления тиазольного цикла. Отнесение сигналов проведено путем сопоставления с теоретическим ЯМР ¹Н спектром соединения 3, рассчитанного с помощью программы ACD/Labs HNMR Databases.

— 150

— 100

— 50

— 0

9.00                  8.50                 8.00                  7.50                  7.00                  6.50                  6.00

PPm (f1)

Рис. 2. Спектр ЯМР ¹Н 3-(4-бромфенил)[1,3]тиазоло[31,2,4][2,3:^׀2,^׀]триазино[5,6- b ]индола

Краткие сообщения

В отличие от соединения 2, разница расчетного и экспериментального химических сдвигов (табл. 2) для некоторых протонов значительна. Так, для протона Н 2 она составляет 1,78 м.д., а для протонов Н' 2 , Н' 6 , Н 8 , Н 7 – 0,43–0,60 м.д.

Таблица 2

Химические сдвиги расчетного и экспериментального спектров ЯМР ¹Н 3-(4-бромфенацил)тио[1,2,4]триазино[5,6- b ]индола

Протон	δ, м.д.
	Расчет	Эксперимент
Н 2	6,12	7,90
Н 7	7,10	7,69
Н 8	7,84	7,30
Н' 3 , Н' 5	8,04	7,86
Н 6	8,06	7,69
Н 9	8,15	8,13
Н' 2 , Н' 6	8,29	7,86

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР ¹Н раствора вещества в ДМСО-d 6 получены на спектрометре Bruker (400 МГц), внутренний стандарт ТМС. ИК спектры сняты на спектрофотометре Varian 800FT-IR Scimitar Serias.

3-(4-Бромфенацил)тио -5Н- [1,2,4]триазино[5,6- b ]индол (2) . К смеси 0,114 г (0,6 ммоль) соединения 3 и 0,024 г (0,6 ммоль) в 10 мл ДМСО добавляют 0,157 г (0,6 ммоль) п- бромфена-цилбромида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Затем добавляют 50 мл воды. Выпавший осадок желтого цвета, отфильтровывают, промывают водой, сушат, перекристаллизова-выют из водного ДМФА. Выход 0,223 г (99 %). Т. пл. 130 °С.

ИК спектр, υ, см^–1: 1691 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. ( J , Гц): 4,96 (2 H, с, SCH 2 ); 7,42 (1Н, т., J 6,7 =7,96; J =7,41, Н 7 ); 7,56 (1Н, д., J 6,7 =7,96, Н 6 ); 7,68 (1Н, т., J 8,9 =8,05; J =7,24, Н 8 ); 7,83 (2Н, д., J =8,59, Н' 3 , Н' 5 ); 8,03 (2Н, д., J =8,59, Н' 2 , Н' 6 ); 8,28 (1Н, д., J 8,9 =8,05, Н 9 ).

3-(4-Бромфенил)[1,3]тиазоло[31,2,4][2,3:^׀2,^׀]триазино[5,6- b ]индол (3). Раствор 0,200 г (0,5 ммоль) соединения 1 в 2 мл конц. серной кислоты выдерживают при комнатной температуре в течение суток. Затем при охлаждении добавляют 15 мл воды и нейтрализуют насыщенным раствором NaOH. Образующийся красный осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат, перекристаллизовывают из водного ДМФА. Выход 0,057 г (30 %). Т. пл.>200 °С.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. ( J , Гц): 7,30 м.д. (1Н, т., J 8,9 =7,56; J =6,54, Н 8 ); 7,69 (2Н, м, Н 7 ); 7,86 (4Н, м, Н' 2 , Н' 3 , Н' 5 , Н' 6 ); 7,90 (1H, с, SCH=); 8,13 (1Н, д., J 8,9 =7,56, Н 9 ).