Синтез и гетероциклизация неизвестного ранее S-аллилтиосемикарбазона 11Н-индено[1,2-B]хиноксалин-11-она

Производные хиноксалина имеют довольно широкий спектр полезных свойств, таких как: антибактериальные (производные хиноксалин-1,4-диоксида применяются в медицине и ветеринарии в качестве антибактериальных агентов для лечения тяжелых форм инфекционных заболеваний [1]), противораковые (производные 2-(1-алкилбензимидазол-2-ил)хиноксалинов были использованы в разработке многоцелевых подходов к ингибированию клеток рака шейки матки in vitro для создания новых терапевтических целевых агентов [2]) и противогрибковые (проявляют активность в отношении фитопатогенных грибов [1]).

Кроме того, различные антибиотики, такие как эхиномицин, левомицин и актинолеутин, содержат хиноксалиновые циклы в структуре активного соединения, и используются для подавления грамположительных бактерий [3]. Механизм действия хиноксалинов принципиально отличается от других антимикробных лекарственных средств. Хиноксалины характеризуются высокой реакционной активностью и способностью активировать в организме в анаэробных условиях свободнорадикальные процессы. Бактерицидное действие хиноксалинов обусловлено повреждением ДНК микробной клетки, нарушением процесса ее деления и развитием необратимых структурных изменений в ядре и цитоплазме [4]. Некоторые производные инденохиноксалина проявляют себя как ингибиторы N-концевой киназы [5].

Первые упоминания о реакции о -фенилендиамина ( 1 ) с нингидрином ( 2 ), приводящей к синтезу 11 H -индено-[1,2- b ]-хиноксалин-11-она ( 3 ) встречаются в работе [6]. При этом соединение 3 было получено в разбавленной уксусной кислоте при 120°С с выходом 77 %. Аналогичным способом, но в этаноле, был получен 2,3,8-тризамещенный 11 H -индено-[1,2- b ]-хиноксалин-11-он с выходом в 83 % [6] и 3,4,5-тризамещенные 11 H -индено-[1,2- b ]-хиноксалин-11-оны с выходами 35–90 % [7].

При проведении реакции конденсации нингидрина с о -фенилендиамином и его нитропроизводным в смеси этанола и ледяной уксусной кислоты при кипячении в течении 3ч выход соединения 3 и 4-нитро-11 H -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она составил 87 и 82 % соответственно [8]. Кроме того, соединение 3 можно получить при взаимодействии соединений 1 и 2 , но при комнатной температуре в дистиллированной воде [9] или в этаноле в присутствии ацетата натрия (при этом выход продукта незначительно снижается 79 %) [10], а также при кипячении в течение 1 ч в ТГФ в присутствии HCl [9]. Более подробно влияние растворителя, присутствия катализатора и температуры на реакцию конденсации соединений 1 и 2 описано в современной работе [11].

Кроме того, реакцией о -фенилендиамина с 1,2-индандионом в метаноле может быть сначала получен 11 H -индено-[1,2- b ]-хиноксалин, дальнейшее окисление которого бихроматом калия приводит к синтезу соединения 3 [12].

Интересно, что с выходом 55 % можно получить инденохиноксалин-11-он 3 при окислительном дегидрировании 2-инданона и орто -фенилендиамина с использованием молекулярного кислорода в качестве окислителя и триэтиламина в качестве катализатора. Однако в ходе реакции наравне с соединением 3 образуется индено[1,2- b ]хиноксалин с выходом 40 %. При этом увеличение времени реакции не влияет на соотношение продуктов реакции [13].

В литературе также описан метод получения соединения 3 из этилового эфира 3-фенилхиноксалин-2-карбоновой кислоты в две стадии. На первой стадии происходит гидролиз исходного соединения в этаноле в присутствии KOH с образованием 3-фенилхиноксалин-2-карбоновой кислоты с выходом 97 %. На второй стадии по реакции внутримолекулярной циклизации образуется инденохиноксалинон 3 с выходом 46 % [14].

Более специфичным способом получения инденохиноксалиновых систем является превращение бензо[ « ]феназин-5,6-дион-7-оксидов при их обработке метанольным гидроксидом калия при 20-25 °C. При этом реакция сопровождается выделением CO₂, сжатием орто -хиноидного кольца, восстановлением N -оксидного фрагмента и приводит к синтезу 3,5-дизамещенных инде-но[1,2- b ]хиноксалин-11-онов с выходом 58-83 % [15].

Химические свойства соединения 3 представлены в литературе различными превращениями, в ходе которых тетрациклическая конденсированная система остается устойчивой даже в случае нарушения ароматичности отдельных циклов [6]. Однако, наиболее характеристичными для соединения 3 являются реакции функционализации по карбонильной группе [16]. Например, его конденсация с тиокарбогидразидом [17], метил К-(4-ацетилфенил)карбаматом [18], гидроксиламином [19, 20], бензогидразонамдами [21] и др. [11]. Кроме того, описываются реакции синтеза спиросоединений на основе 11 H -индено-[1,2- b ]-хиноксалин-11-она [22].

Аналогично по карбонильной группе протекает реакция конденсации инденохиноксалин-11-она 3 с тиосемикарбазидом (4) в смеси этанола и хлороформа при кипячении в течении 8 ч в присутствии безводного сульфата магния. Выход конечного продукта реакции - тиосемикарбазона индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она (5) - составляет 74 % [23].

Данная реакция может так же протекать в этаноле при кипячении в присутствии каталитического количества ледяной уксусной кислоты [24], либо в метаноле в присутствии концентрированной H2SO4 [25].

Для тиосемикарбазона 5 характерными являются реакции комплексообразования с ионами металлов [23, 26, 27]. Однако, наиболее часто встречаются в литературе реакции тиосемикарбазона 5 с бифункциональными соединениями, сопровождающиеся, по-видимому, образованием промежуточных S-производных соединения 5 , претерпевающих молекулярную циклизацию [28]. Например, в статье [29] описывается взаимодействие тиосемикарбазона 5 с этилхлорацетатом в кипящем диоксане в присутствии триметиламина, приводящее к образованию 2-(2-(11 H -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-илиден)гидразин)тиазол-4(5 H) -она с выходом 78 %. Так же к аннелированию тиазольного цикла приводит взаимодействие тиосемикарбазона 5 с диметилацетилендикарбок-силатом в абсолютном метаноле. В этой реакции атом серы атакует тройные связи и образуется тиолактам, последующий аммонолиз сложноэфирной группы приводит к образованию метил-2-(2-(2-(-11 H -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-илиден)гидразинил)-4-оксотиазол-5(4 H) -илиден) ацетата с выходом 86 %. Еще одним примером получения тиазольного кольца является взаимодействие соединения 5 с 3-хлорпентан-2,4-дионом. При этом выделяется 1-(2-(2-(11 H -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-илиден)гидразинил)-4-метилтиазол-5-ил)этан-1-он с выходом 79 % [29].

Практически значимым является возможность использования тиосемикарбазона 5 в качестве хемосенсора для быстрого и точного определения содержания ионов F- в среде ацетонитрила (предел обнаружения 6 мкм) [30].

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С записывали на спектрометрах Bruker DRX-400 (рабочая частота 400 ( ' Н) МГц) и AVANCE-500 (рабочая частота 500 ( ' Н) и 126 (¹³С) МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ТМС (для ядер ¹Н) и сигнал растворителя (для ядер ¹³С, 39,5 м. д.).

Температуры плавления измерены с помощью прибора для определения температуры плавления ПТП (М) (V ~ 220 В, W = 500 BA).

ИК-спектры соединения 1 записывали на ИК-спектрометре Shimadzu IRAffmity-1S в таблетках KBr в области 4000–400 см^–1.

Масс-спектр сняты на хромато-масс-спектрометре фирмы SHIMADZU GCMS-QP2010 Ultra, режим электронной ионизации ЭИ (70 эВ).

Синтез 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она (3) . Раствор 0,899 г (5 ммоль) нингидрина в 50 мл этилового спирта смешивают с 2 мл AcOH и 0,541 г (5 ммоль) орто -фенилендиамина. Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч. Через 24 ч образовавшийся осадок жёлтооранжевого цвета отфильтровывают и сушат. Выход 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она составляет 1,077 г (92 %), Т пл 218–220 °С (Лит. 214–216 °С [11]). ИК-спектр ( ν , см ^{- 1}): 422, 462, 484,

526, 542, 552, 571, 609, 633, 648, 702, 731, 756, 766, 868, 887, 939, 957, 1165, 1184, 1199, 1236, 1248, 1308, 1337, 1368, 1396, 1464, 1508, 1549, 1681, 1709, 1722, 1809, 1844, 1911, 1942, 1977, 3023, 3048, 3069, 3424.

1005, 1568,

1044, 1109, 1123,

1605, 1616, 1653,

Синтез тиосемикарбазона 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она

Раствор 0,054 г

(0,6 ммоль) тиосемикарбазида в 50 мл метилового спирта смешивают с 0,132 г (0,6 ммоль) 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она. Реакционную смесь нагревают в течение 5 ч. Через 24 ч образовавшийся осадок жёлтого цвета отфильтровывают и сушат. Выход тиосемикарбазона 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она составляет 0,148 г (82 %), Т пл 265 °С (Лит. 263–265°С [29]).

Синтез S-аллилтиосемикарбазона 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она (6a) . К раствору 0,408 г (1,3 ммоль) тиосемикарбазона 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она в 10 мл ДМФА добавляют раствор 0,073 г (1,3 ммоль) КОН в 1 мкл воды и 0,11 мл аллилбромида (1,3 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Через 24 ч реакционную смесь отфильтровывают, к фильтрату добавляют раствор 15 мг хлорида кальция в 100 мл воды. Образовавшийся осадок оранжево-коричневого цвета отфильтровывают и сушат. Выход осадка составляет 0,116 г (25 %), Т с разл 190 °С.

Синтез S-металлилтиосемикарбазона 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она (6b) . К раствору 0,408 г (1,3 ммоль) тиосемикарбазона 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она в 30 мл ДМСО добавляют раствор 0,07 г (1,3 ммоль) КОН в 1 мкл воды и 0,13 мл (1,3 ммоль) хлористого металлила. Через 24 ч реакционную смесь отфильтровывают, к фильтрату добавляют 70 мл воды. Образующийся осадок оранжевого цвета отфильтровывают и сушат. Выход осадка составляет 0,144г (30 %), Т пл 197 °С.

Синтез трииодида 11 H -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-илиден)гидразин-2-амино-4-(иодметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазолия (10a) . К раствору 0,020 г (0,058 ммоль) S-аллилтиосемикарбазона 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она в 30 мл CH₃Cl приливают раствор 0,030 г I 2 (0,12 ммоль) в 15 мл CH 3 Cl. Через 48 ч растворитель испаряют. Механическим путём коричневый осадок отделяют от красно-коричневого масла. Выход осадка составляет 0,342 г (70 %). Т пл 140 °С.

Синтез моноиодида 11 H -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-илиден)гидразин-2-амино-4-(иодметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазолия (13a) . 0,300 г (0,36 ммоль) Полученного осадка 7a растворяют в ацетоне и добавляют 15 мг (0,08 ммоль) NaI·2H 2 O. Образовавшийся осадок красного цвета отфильтровывают и сушат. Выход осадка составляет 0,063 г (30 %). Т пл 150 °С.

Синтез трибромида 11 H -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-илиден)гидразин-2-амино-4-(бромметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазолия (10b) . К раствору 0,020 г (0,058 ммоль) S-аллилтиосемикарбазона 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она в 30 мл CH₃Cl добавляют по каплям раствор 0,01 мл Br₂ (0,12 ммоль) в 10 мл CH₃Cl при внешнем охлаждении льдом. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 24 ч при 7 °С. Через 24 ч осадок бурого цвета отфильтровывают и сушат. Выход осадка составляет 0,020 г (53 %). Т с разл 135 °С.

Синтез монобромида 11 H -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-илиден)гидразин-2-амино-4-(бромметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазолия (13b) . 0,018 г (0,02 ммоль) Трибромида 7b растворяют в 15 мл ацетона, образующийся осадок серо-коричневого цвета отфильтровывают и сушат. Выход осадка составляет 4 мг (29 %). Т пл 160 °С.

Обсуждение результатов

Взаимодействием орто -фенилендиамина 1 с нингидрином 2 с в системе C₂H₅OH/AcOH при 80 °С нами был осуществлён синтез 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она 3 с выходом 84 %:

В ИК-спектре соединения 3 наблюдается интенсивная полоса поглощения С=О группы при 1722 см^-1. В масс-спектре, полученном при прямом вводе пробы, (рис. 1) 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она имеется максимально интенсивный (100 %) пик молекулярного иона с m/z 232, что соответствует молекулярной массе соединения 3 .

Рис. 1. Масс-спектр (прямой ввод пробы) 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она (3)

Фрагментация молекулярного иона (схема 1) в первую очередь связана с отщеплением молекулы СО и образованием катион-радикала бензо[3,4]циклобута[1,2- b ]хиноксалина, которому соответствует пик с m/z 204 и интенсивностью 68 %. Далее катион-радикал бен-зо[3,4]циклобута[1,2- b ]хиноксалина претерпевает отщепление 2,3-дидегидрохиноксалина, что может быть связано с появлением в масс-спектре пика с m/z 76 (интенсивность 38 %), соответствующего катион-радикалу циклогекса-1,3-диен-5-ина.

m/z 232 (100%)

+ .

m/z 76 (38%)

m/z 204 (68%)

Схема 1. Фрагментация 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она (3) при съёмке масс-спектра

Далее реакцией 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она 3 с эквимолярным количеством тиосемикарбазида ( 4 ) в метаноле при 50 °С нами был осуществлён синтез тиосемикарбазона 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она ( 5 ) с выходом 82 %. В спектре ЯМР 1 Н тиосемикарбазона 5 (рис. 2) ароматические протоны резонируют при 7,67; 7,91; 8,10 и 8,17 м. д., а уширенные сигналы при 8,84 и 9,08 м.д можно отнести к сигналам протонов -NH₂ группы, уширенный синглет при 12,61 м. д., по-видимому, соответсвует протону -NH-N= группы.

Рис. 2. Спектр ЯМР ¹Н тиосемикарбазона 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она (5)

Тиосемикарбазон 5 был исследован в реакции S-алкенилирования под действием эквимолярного количества бромистого аллила и хлористого металлила в системе ДМФА-KOH-Н 2 О при комнатной температуре. При этом из реакционной смеси были выделены S-аллилтиосемикарбазоны 11 H -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она ( 6a,b ) с выходом 25 %:

X=Br, R=H; X=Cl, R=CH

ДМФА-КОН-Н О 23-25 °C, 224ч

6a : R=H; 6b : R=CH

Стоит отметить, что небольшой выход аллилтиосемикарбазонов 6a,b может быть связан с трудностью выделения продукта реакции из реакционной смеси.

В ЯМР ¹Н спектре соединения 6а наблюдаются сигнал протонов SCH₂ группы при 3,97 м. д., однопротонные сигналы =СН 2 группы – при 5,21 и 5,43 м. д. и мультиплет протона –СН= при 6,03–6,05 м. д. Ароматические протоны гетероциклического фрагмента образуют мультиплеты в характерной для них области слабого поля: 7,64–7,68; 7,82–7,91 и 8,15–8,19 м. д. При 8,90 и 9,06 м. д. проявляются уширенные сигналы, которые, вероятнее всего, можно отнести к протонам амино-группы.

Идентификациию соединения 6b осуществляли методом масс-спектрометрии (прямой ввод пробы). В масс-спектре (рис. 3) наблюдается сигнал молекулярного иона с m/z 359 с небольшой интенсивностью (38 %).

Рис. 3. Масс-спектр (прямой ввод пробы) S-металлилтиосемикарбазона 11 H -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она (6b)

Фрагментация соединения 6b заключается в характеристичном для аллилсульфидов гетероциклического ряда элиминировании радикала ’ SH [31], что подтверждается наличием в масс-спектре соединения 6b соответствующего малоинтенсивного пика с m/z 326 [M-SH]⁺. Максимально интенсивный пик в масс-спектре можно отнести к катион-радикалу индено[1,2- b ]хиноксалин-11-имина с m/z 231. Имин образуется при отщеплении от молекулярного иона 3-[2-метилпропенилсульфанил]-1 H -диазирена, причем процесс отщепления сопровождается миграцией атома Н:

m/z 231 (100 %)

Химические свойства S-аллилтиосемикарбазона 11 H -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она 6а были изучены нами в реакциях с двукратным избытком галогенов, которые были осуществлены в хлороформе при комнатной температуре в случае йода и при охлаждении льдом в случае брома. Теоретически данное взаимодействие может протекать с образованием продуктов присоединения галогенов по кратной связи ( 7a,b ), продуктов аннелирования тиазольного цикла ( 8a,b–11a,b ) или молекулярных комплексов соединения 6а с галогенами ( 12a,b ):

X 3

X 3

HN

7-12a : X= I; 7-12b : X= Br

Аналогично известным в литературе данным о синтезе 2-(2-(11 H -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-илиден)гидразин)тиазол-4(5 H )–ониевых систем [29] и на основании согласующихся с ними данных спектров ЯМР ¹Н для сигнала протона =N-NH- группы (в области 9,43–9,97 м. д.) нами показано, что при взаимодействии S-аллилтиосемикарбазона 6а с галогенами происходит образование продуктов циклизации с участием атома азота –NH₂ группы. При этом аннелирование тиазольного цикла приводит к синтезу тригалогенидов 11 H -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-илиден-гидразин-4-(галогенметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазолия ( 10a , b ) с выходом 70 и 53 % соответственно для соединений 10a , b . В спектре ЯМР ¹Н соединения 10a (рис. 4) наблюдается наложение сигнала протонов SCH 2 и CH 2 I групп и образование трёхпротонного мультиплета при 3,60–3,62 м. д., при этом ещё один сигнал при 4,19 м. д. может быть отнесен к одному из протонов SCH 2 группы. В то же время в спектре ЯМР ¹Н соединения 10b подобного наложения сигналов не наблюдается и протоны группы SCH 2 образуют два мультиплета при 3,67–3,70 м. д. и 4,19–4,24 м. д., а протоны группы СH 2 Br – два мультиплета при 3,85–3,88 м. д. и при 3,94–3,99 м. д. (рис. 5). Различное расположение данных сигналов связано, прежде всего, с различным влиянием (экранированием), создаваемым электронами разных атомов галогена. Однопротонный сигнал =СНN⁺– группы в случае трииодида 10а образует сигнал при 5,83 м. д., тогда как в случае трибромида 10b аналогичный сигнал протона проявляется при 6,05 м. д. Протоны –NH- и =N⁺H- групп резонируют при 9,69 и 10,41 м. д. соответственно для соединения 10а и при 9,74 и 10,47 м. д. – для соединения 10b . Ароматические протоны гетероциклического фрагмента образуют сложные мультиплеты в области 7,74–7,76; 7,83–7,84;7,89–7,91; 7,97–7,99; 8,18–8,20; 8,20–8,22; 8,30–8,32 м. д. в спектре соединения

10а и в области 7,73–7,75; 7,83–7,84; 7,89–7,91; 7,97–7,99; 8,17–8,19; 8,20–8,22; 8,29–8,30 в спектре соединения 10b.

Рис. 4. Спектр ЯМР ¹Н трииодида 11 H -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-илиден-гидразин-4-(иодметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазолия (10a)

Рис. 5. Фрагмент спектра ЯМР ¹Н трибромида 11 H -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-илиден-гидразин-4-(бромметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазолия (10b) (область сигналов протонов SCH 2 , СH 2 Br и СНN⁺Н– групп)

Следует отметить, что ввиду отсутствия монокристаллов, подходящих для проведения РСА, образование соединений 10a,b в виде тригалогенидов предложено нами на основе существующих литературных данных аналогичных реакций гетероциклизации при действии двукратного избытка галогенов на различные аллилсульфиды гетероциклического ряда [31, 32]. Однако, в данной работе нами также обнаружено, что трииодид 10a при дальнейшем действии на него NaI·2H2O в ацетоне переходит в соответствующий монойодид 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-илиден)гидразин-2-амино-4-(галогенметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазолия (13a), а трибромид 10b превращается в соответствующий монобромид (13b) при действии на него ацетона, что также является характерным для подобных полигалогенидов [32–34]:

10a, 13a : X=I; 10b,13b : X=Br. 10a : i = Me CO, NaI*2 H O;

10b : i = Me CO

Заключение

Таким образом, в ходе настоящего исследования нами при взаимодействии тиосемикарбазона 11 Н -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она 5 с эквимолярным количеством бромистого аллила и хлористого металлила в системе ДМФА-KOH-Н 2 О при комнатной температуре впервые были получены S-аллил(металлил)тиосемикарбазоны 11 H -индено[1,2- b ]хиноксалин-11-она 6a,b . Также установлено, что дальнейшая гетероциклизация соединения 6a под действием двукратного избытка йода или брома приводит к аннелированию тиазольного цикла и образованию неизвестных ранее внутримолекулярных солей 10a,b, строение которых было установлено методом ЯМР ¹Н.