Синтез и исследование методом масс-спектрометрии 3-аллили 3-металлилхиназолин-4(3Н)-она

Неослабевающий интерес к методам синтеза производных хиназолин-4 (3Н) -онов связан с использованием их в медицинской практике и с проявлением ими разнообразной биологической активности. Так, производные хиназолина проявляют бронхолитические, антидепрессантные, антигипертензивные, анальгетические, седативные и бактерицидные свойства [1–4]. Производные хиназолона используются в качестве седативных, снотворных, противосудорожных, бронхолитических средств [5, 6]. Они усиливают действие барбитуратов, анальгетиков, нейролептиков и кодеина. Производные хиназолинонов, содержащие радиоактивный иод, используются в диагностике и лечении раковых заболеваний [7].

В связи с этим синтез новых соединений хиназолинового ряда является актуальной задачей. Целью настоящей работы является синтез аллильных производных хиназолин-4( 3Н )-она и их исследование методом хроматомасс-спектрометрии.

Обсуждение результатов

В литературе известен ряд методов синтеза производных хиназолин-4 (3Н) -онов из антраниловой кислоты: под действием гидразина в присутствии ацетилхлорида [8]; триэтил- и триметилортоформиата с аминами в присутствии катализатора аммоний-церий (IV) нитрата [9]; уксусного ангидрида с дальнейшим взаимодействием полученного N-ацетилпроизводного с различными аминами [10].

3-Замещенные хиназолинонов получают взаимодействием 3-аминохиназолонов с различными реагентами: при нагревании с цианоуксусным эфиром [11], с циннамоилхлоридом в безводном пиридине [12], с фенилизоцианатом или финилизотиоцианатом [13], с п -ацетамидобензенсульфонилхлоридом в щелочной среде [14], с 2-хлорхинолин-3-карбальдегидом в этаноле [15].

4-Триметилсилилоксихиназолин, полученный кипячением хиназолин-4( 3H) -она в избытке гексаметилдисилазана в присутствии каталитических количеств хлорида аммония, алкилируется фенацилбромидом в среде 1,2-дихлорэтана с образованием 3-(2-фенил-2-оксоэтил)хиназолин-4 (3Н) -она [16]. Замещенные производные хиназолонов получают также взаимодействием 2-метил, 6-бром- и 6-нитрохиназолин-4 (3Н) -онов с алифатическими и ароматическими хлорметил-и бромметилкетонами[17].

Установлено, что взаимодействие калиевой соли незамещенного хиназолин-4( 3Н )-она в среде безводного диметилформамида с различными 2-феноксиэтилбромидами протекает селективно по атомуN-3 и не затрагивает другие атомы хиназолиниевой системы [18].

3-алкенил(аллил)производные хиназолин-4( 3Н )-она получают взаимодействием POCl3 с производными 2-аминобензамида в ДМФА [19]. В литературе встречаются методы алкилирования хиназолин-4( 3Н )-она аллил бромидом в толуоле в присутствии КОН и бромида тетрабути-ламмония [20]; взаимодействие хиназолин-4( 3Н )-она с аллил хлоридом в толуоле в присутствии Тетракис(трифенилфосфин)палладия при нагревании [21]. Взаимодействием 4-хлорхиназолина с аллилоксидом натрия в статье [22] получают 4-аллилхиназолин-4( 3Н )-он, из которого нагреванием до 200 °С в атмосфере азота получают 3-аллилхиназоилн-4 (3Н )-он. Авторами статьи [23] приводится метод алкилирования аллилбромидом в толуоле в присутствии бромида тетрабутил-аммония и 3-метилимидазола .

Ранее было показано, что хиназолин-4( 3Н )-он реагирует с аллилбромидом в 2-пропаноле в присутствии гидроксида калия с образованием N-аллильного производного [24].

В настоящей работе нами предложен простой способ алкилирования хиназолин-4( 3Н )-она (1) 3-хлор-2-метилпропеном, в 2-пропаноле в присутствии гидроксида калия и аллилбромидом в ДМФА в присутствии К₂СО₃. При этом алкилирование протекает по атому азота с образованием 3-аллилхиназолин-4( 3Н )-она (2а), 3-(2-метил-2-пропен-1-ил)хиназолин-4( 3Н )-она (2b).

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 2а,b имеются сигналы протонов аллильной (металлильной) группы. Сигналы протонов группы -NCH 2 для соединений 2а,b располагаются при 4,63 и 4,58 м.д. соответственно.

В ИК-спектрах соединений 2 а,b имеются полосы поглощения карбонильной группы в области 1650–1660 см–1, что является свидетельством протекания реакции по атому азота.

2a: R= Н, Hal - Br; 2b: R= CH3, Hal - Cl

Схема 1. Алкилирование хиназолин-4( 3Н )-она

В масс-спектрах соединений 2а,b (рис. 1 и 2) имеется пик молекулярного иона. Для соединения 2а он составляет 63 %, а для 2b – 18 %. Максимальным в обоих случаях является пик [М-СН₃]⁺, что на наш взгляд, обусловлено тем, что при элиминировании метильного радикала образуются оксазоло[ 3,2-c ]хиназолиниевые системы F 1 , обладающие ароматичностью.

Схема 2. Образование оксазоло[ 3,2-c ]хиназолиниевых систем

Интенсивность пика [M-H]+сравнительно высокая. Так, для 2а составляет 56 %, для 2b – 41 %, что также обусловлено образованием ароматического катиона F2.

Рис. 1. Масс-спектр 3-аллилхиназолин-4( 3Н )-она

В спектрах обоих соединений имеются пики [M-ОН]⁺, их интенсивность составляет 20–25 %. По-видимому, происходит изомеризация с образованием катиона-радикала F 3 , который после отщепления гидроксильного радикала образует устойчивый катион 1Н -пирроло[ 3,2-c ]-хиназолиния (F 4 ).

Схема 3. Образование катиона 1Н -пирроло[ 3,2-c ]хиназолиния

Известно, что шестичленные кетоны распадаются с элиминированием СО [25]. В масс-спектрах соединений 2а,b пики [М-СО]+∙ присутствуют, но имеют низкую интенсивность (F5). Для 2а интенсивность пика составляет 3 %, а для 2b всего лишь 1 %.

Найдено, что в спектрах соединений 2а,Ь присутствует пик с m/z = 103. На наш взгляд, он принадлежит катион-радикалу азетобензолу (F6), образующемуся в результате отрыва аллилизоцианата. В спектрах обоих соединений присутствует пик с m/z = 145 (F7), соответствующий отрыву аллильного (металлильного) радикала и образованию катиона хиназолон-4(3Н)-она. При отрыве HCN от катиона F7 происходит образование пика F8 с m/z =118. Для соединения 2b интенсивность пика составляет 8 %, а для 2а – 14 %. Появление в спектре пика с m/z = 118 можно объяснить и образованием бензимидазола F9, которое протекает при отщеплении молекулы аллена от катион-радикала F5.

O

---------»-

-CO

N

N+

N

R: 2a= H; 2b= CH3

F₆ m/z 103

m/z 117

F 5

- сн2=с=сн2

-CH(R)=C=CH ₂

F 11

NH

-HCN

-CO

NH

N

F 10 m/z 146

m/z 119

m/z 118

Схема 4. Фрагментация 3-аллилхиназолин-4 (3Н) -она и 3-(2-метил-2-пропен-1-ил)хиназолин-4 (3Н) -она

Пик с m/z 146 обусловлен образованием катион-радикала исходного хиназолона (F 8 ) в результате отрыва аллена. В масс-спектрах соединений 2а,b имеется пик аллильного катиона ( m/z = 41) и металлильного катиона ( m/z = 55) соответственно.

Рис. 2 Масс-спектр 3-(2-метил-2-пропен-1-ил)хиназолин-4 (3Н) -она

Экспериментальная часть

Масс-спектры продуктов термического превращения гидроксида N-аллилхинолиния снимали на приборе GCMS-QP2010 Ultra фирмы «Shimadzu» при энергии ионизирующих электронов 70 эВ и температуре ионного источника 200 ºС. Спектры ЯМР ¹Н полученных соединений записаны в спектрометре Bruker DRX-400 (400 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт ТМС. ИК спектры записаны на ИК-спектрометре с Фурье-преобразованием Bruker «Tensor 27», диапазон измерений 400–4000 см^–1, разрешение <1 см^–1.

3-Аллилхиназолин-4( 3Н ) -он (2а) . К 0,73 г ( 0,005 моль) хиназолин-4( 3Н )-она и 2,78 г (0,02 моль) прокаленного K 2 СО 3 приливают 15 мл ДМФА и нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин. К горячему раствору прибавляют 0,87 мл (0,01 моль) аллилбромида. Кипятят с обратным холодильником 3 ч. Фильтруют, растворитель отгоняют на роторном испарителе, остаток перекристаллизовывают из гексана. Выход 0,605 г (65 %), т. пл. 50 °С.

Масс-спектр, m/z ( I отн , %):186 [M] (63), 185 [M-H]⁺ (56), 172 (13), 171 [M-СH 3 ]⁺ (100), 169 [M-ОH]⁺ (20), 157 (7), 146 [M-СH 2 =С=СН 2 ]^+∙ (16), 145 [M-С 3 H 5 ]⁺ (14), 132 (8), 130 (24), 129 (14), 119 [M-CNH-СH 2 =С=СН 2 ]^+∙(8), 118 [M-OC-СH 2 =С=СН 2 ]^+∙ (11), 103 [M-OCN-СH 2 -СH=СН 2 ]^+∙(20), 102 (16), 91 (6), 90 (13), 77 (21), 76 (20), 64 (9), 63 (9), 51 (10), 50 (12), 41[M-C 8 H 5 N 2 O]^+∙ (26).

Пики интенсивностью менее 5 % не учитывались.

Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, ДМСО-d6, м.д., J /Гц): 4.63 (2Н, тд, J 5.45, J 1.46 Гц, NCH 2 ), 5.15 (1Н, ддд, J 17.18, J 2.90, J 1.39 Гц, =СН 2 ), 5.22 (1Н, м, =CH 2 ), 6.02(1Н, м, -СН=), 7.56 (1Н, т, 6-Н), 7.70 (1Н, дд, J 7.70, J 0.45 Гц, 5-Н), 7.85 (1Н, т, 7-Н), 8.17 (1Н, дд, J 1.50, J7.97 Гц, 8-Н), 8.36 (1Н, с, 2-Н).

3-(2-Метил-2-пропен-1-ил)хиназолин-4( 3Н )-она (2b) . К 0,73 г ( 0,005 моль) хиназолин-4( 3Н )-она и 0,56 г (0,01 моль) KОН в 3 мл воды приливают 15 мл 2-пропанола и нагревают. К горячему раствору прибавляют 0,97 мл(0,01 моль) металлилхлорида. Кипятят с обратным холодильником 2 ч. Растворитель отгоняют на роторном испарителе, остаток перекристаллизовывают из гексана. Выход 0,703 г (70 %), т. пл. 39 °С.

Масс-спектр, m/z ( I отн , %): 200 [M] (18), 199 [M-H]⁺ (41), 186 (13), 185 [M-СH 3 ]⁺ (100), 184 (9), 183 [M-ОH]⁺ (22), 171 (7), 145 [M-С 4 H 7 ]⁺ (6), 130 (19), 129 (14), 103 [M-OCN-СH 2 -С(CH 3 )=СН 2 ]^+∙(22), 102 (15), 90 (8), 76 (9), 63 (6), 55 [M-C 8 H 5 N 2 O] ^+∙ (10), 39 (12).

Пики интенсивностью менее 5 % не учитывались.

Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, ДМСО-d6, м.д., J /Гц): 1.76 (3Н, с, СН 3 ), 4.58 (2Н, с, NCH 2 ), 4.62 (1Н, с, =CH 2 ), 4.91 (1Н, м, =CH 2 ), 7.57 (1Н, м, 6-Н), 7.72 (1Н, д, J 8.13 Гц, 5-Н), 7.85 (1Н, м, 7-Н), 8.18 (1Н, м, 8-Н), 8.31 (1Н, с, 2-Н).

Выводы

Алкилированием хиназолин-4( 3Н )-она 3-хлор-2-метилпропеном в 2-пропаноле в присутствии гидроксида калия и аллилбромидом в ДМФА в присутствии К₂СО₃ синтезированы 3-аллилхиназолин-4( 3Н )-он и 3-(2-метил-2-пропен-1-ил)хиназолин-4( 3Н )-он, структура которых подтверждена методами ЯМР ¹Н, ИК спектроскопии и хроматомасс-спектрометрии. В масс-спектрах соединений 2а,b имеются пики молекулярных ионов. Фрагментация происходит, главным образом, с элиминированием молекул СО, аллена, аллилизоцианата и радикалов аллила, гидроксила, водорода и метила.

Статья выполнена при финансовой поддержке в рамках государственного задания (номер государственной регистрации 4.9665.2017/8.9).