Синтез и исследование строения 2-алкенилсульфанилбензимидазолов

Бензимидазол-2-тиол и его производные находят широкое применение в различных сферах жизнедеятельности человека. Бензимидазол-2-тиол используют в качестве стабилизатора и антиоксиданта для натуральных и синтетических каучуков (бутадиен-стирольных, бутадиен-нитрильных, уретановых) [1, 2], а также для изготовления антикоррозийных покрытий [3] Данное соединение является эффективным термостабилизатором полиэтилена, полипропилена, полиолефиновых волокон, акриловых полимеров; предотвращает обесцвечивание эластичных пенополиуретанов при экзотермических реакциях, развивающихся в процессе формирования; предотвращает полимеризацию бензальдегида [4].

Кроме того, производные бензимидазол-2-тиола проявляют широкий спектр биологической активности (сосудосуживающая, антимикробная, антибактериальная, противоопухолевая, анти-фунгицидная, противовирусная, противоязвенная, противотуберкулезная и др.) [5–10]. Имидазольный цикл входит в состав незаменимой аминокислоты гистидина и является структурным фрагментом гистамина, пуриновых оснований, ряда лекарственных средств. Среди лекарственных препаратов бензимидазольного ряда применяются, в частности, спазмолитик дибазол, нейролептики пимозид, дроперидол, антигистаминный препарат астемизол и др. [11].

Наличие атома серы в структуре азолтиолов в целом (1,2,4-триазол-3-тиолов, имидазол-2-тиолов, тетразол-5-тиолов) дает возможность осуществлять их дальнейшую S-функционализацию на основе реакций алкилирования алкенил- и алкинилгалогенидами [12–17].

Вместе с тем, в литературе имеется ограниченное количество сведений о синтезе и исследовании свойств S-алкенильных/пропаргильных производных бензимидазол-2-тиола [18–24]. Целью данной работы является синтез и комплексное исследование строения новых 2-алкенил-сульфанилбензимидазолов методами хромато-масс-спектрометрии (ГХ–МС), ИК и ЯМР 1Н спектроскопии.

Экспериментальная часть

Исходные соединения бензимидазол-2-тиол 1, 2-метил-3-хлорпропен (металлилхлорид) 2a, 2-метил-4-бром-2-бутен (пренилбромид) 2b, транс-1-фенил-3-хлорпропен (транс-циннамил- хлорид) 2c и (Е)-метил-4-бромбутен-2-оат 2d являются коммерческими препаратами фирмы Alfa Aesar. A Johnson Matthey Company.

Синтез 2-алкенилсульфанилбензимидазолов (3a-d) (общая методика)

К раствору 0,280 г (5 ммоль) КОН в капле дистиллированной воды приливали 10 мл ДМФА, небольшими порциями добавляли 0,750 г (5 ммоль) бензимидазол-2-тиола 1 и перемешивали смесь в течение 3 мин до его полного растворения. Затем к реакционной смеси добавляли 5 ммоль алкенилгалогенида (0,49 мл 2-метил-3-хлорпропена 2а , 0,58 мл 2-метил-4-бром-2-бутена 2b , 0,70 мл транс -1-фенил-3-хлорпропена 2с или 0,59 мл ( Е )-метил-4-бромбутен-2-оата 2d ) и перемешивали при комнатной температуре на магнитной мешалке. Через 3 суток приливали к смеси 50 мл дистиллированной воды при внешнем охлаждении льдом. Образовавшиеся осадки отфильтровывали, промывали водой и сушили. Получали соединения 3a-d .

2-Металлилсульфанилбензимидазол (3а). Белый порошок, выход 0,714 г (70 %), т. пл. 162 °С. Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ), m/z ( I отн ., %): 204 [M]^+• (40), 189 [M – CH 3 ]⁺ (100), 171 [M – SH]⁺ (67), 163 [M – All]⁺ (13), 149 [M – Metall]⁺ (40), 122 [M – Metall – HCN]⁺ (71), 55 [Metall]⁺ (21). ИК спектр, ν , см^–1: 3462, 3073, 2968, 2884, 2812, 1684, 1653, 1636, 1558, 1541, 1506, 1456, 1429, 1354, 895, 745. Спектр ЯМР ¹Н, δ , м. д. ( J , Гц), СDCl 3 : 1,91 (3Н, с, –СН 3 ); 3,97 (2Н, с, –SCH 2 –); 4,94 (1Н, с, =СН 2 ); 5,08 (1Н, с, =СН 2 ); 7,21–7,25 (2Н, м, H Ar -5, H Ar -6); 7,54 (2Н, уш. с, H Ar -4, H Ar -7).

2-Пренилсульфанилбензимидазол (3b). Белый порошок, выход 0,654 г (60 %), т. пл. 148 °С. Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ), m/z ( I отн ., %): 218 [M]^+• (15), 203 [M – CH 3 ]⁺ (2), 185 [M – SH]⁺ (15), 150 [M – C 5 H 8 ]^+• (100), 122 [M – C 5 H 8 – H 2 CN]⁺ (42), 69 [Prenyl]⁺ (17). ИК спектр, ν , см^–1: 3462, 3065, 3049, 2970, 2936, 2880, 1699, 1684, 1670, 1653, 1636, 1558, 1541, 1506, 1456, 1420, 1395, 1364, 845, 741. Спектр ЯМР ¹Н, δ , м. д. ( J , Гц), СDCl 3 : 1,71 (3Н, с, –СН 3 ); 1,75 (3Н, с, –СН 3 ); 4,00 (2Н, д, ³ J = 7,9, –SCH 2 –); 5,42 (1Н, м, –СН=); 7,20–7,25 (2Н, м, H Ar -5, H Ar -6); 7,54 (2Н, уш. с, H Ar -4, H Ar -7).

Транс -2-циннамилсульфанилбензимидазол (3с). Белый порошок, выход 0,865 г (65 %), т. пл. 165 °С. Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ), m/z ( I отн ., %): 266 [M]^+• (12), 251 [M – CH 3 ]⁺ (5), 233 [M – SH]⁺ (5), 175 [M – C 6 H 5 CH 2 ]⁺ (4), 117 [Cinnamyl]⁺ (22), 115 [Cinnamyl – H 2 ]⁺ (14), 91 [C 6 H 5 CH 2 ]⁺ (7), 44 (100), 40 [C 3 H 4 ]^+• (64). ИК спектр, ν , см^–1: 3482, 3061, 3030, 2960, 2878, 2806, 1699, 1684, 1653, 1636, 1616, 1558, 1541, 1506, 1456, 1436, 1396, 981, 743. Спектр ЯМР ¹Н, δ , м. д. ( J , Гц), ДМСО- d 6 : 4,16 (2Н, д, ³ J = 7,2, –SCH 2 –); 6,46 (1Н, м, –СН=); 6,69 (1Н, д, ³ J trans = 15,8, =СНPh); 7,12–7,14 (2Н, м, H Ar -5, H Ar -6); 7,23–7,40 (5Н, м, –С 6 Н 5 ); 7,46–7,48 (2Н, м, H Ar -4, H Ar -7).

( Е )-Метил[4-((бензимидазол-2-ил)тио)бутен-2-оат] (3d). Белый порошок, выход 0,260 г (21 %), т. пл. 119 °С. Масс-спектр (ЭИ, 70 эВ), m/z ( I отн ., %): 129 [C 7 H 13 O 2 ]⁺ (100), 102 [C 5 H 10 O 2 ]⁺ (31), 51 [C 4 H 3 ]⁺ (19), 39 [C 3 H 3 ]⁺ (4). ИК спектр, ν , см^–1: 3462, 3065, 3022, 2949, 2882, 1719, 1684, 1653, 1636, 1558, 1541, 1506, 1456, 1437, 1400, 1354, 1283, 1157, 1042, 984, 752. Спектр ЯМР ¹Н, δ , м. д. ( J , Гц), СDCl 3 : 3,69 (3Н, с, –СН 3 ); 4,06 (2Н, д (с расщ.), ³ J = 7,1, ⁴ J = 1,2, –SCH 2 –); 6,03 (1Н, д, ³ J trans = 15,5, =С Н C(O)OCH 3 ); 7,03 (1Н, м, –СН=); 7,19–7,23 (2Н, м, H Ar -5, H Ar -6); 7,51 (2Н, уш. с, H Ar -4, H Ar -7).

Температуры плавления установлены на аппарате для определения температуры плавления «ПТП ТУ-25-11-1144-76» и не корректировались.

Масс-спектры (ЭИ, 70 эВ) сняты на хромато-масс-спектрометре фирмы SHIMADZU QGMS QP-2010 Ultra.

ИК-спектры получены на ИК-Фурье спектрометре Shimadzu IR Affinity-1S (в таблетках KBr).

Спектры ЯМР ¹H записаны на приборе Bruker DRX-400 в ДМСО- d 6 и СDCl 3 , внутренний стандарт ‒ ТМС.

Обсуждение результатов

Вследствие тион-тиольной таутомерии реакции алкилирования различных азолтиолов, в том числе бензимидазол-2-тиола ( 1 ), могут протекать как по атому серы, так и по атому азота. Из литературных данных известно, что высокая степень селективности реакций данного типа может быть достигнута в случае применения основных систем, поскольку основание не только выполняет функцию катализатора, но и смещает равновесие в сторону тиольной формы.

С целью расширения ряда S-алкенильных производных соединения 1 нами было осуществлено его алкилирование 2-метил-3-хлорпропеном (металлилхлоридом) (2a), 2-метил-4-бром-2- бутеном (пренилбромидом) (2b), транс-1-фенил-3-хлорпропеном (транс-циннамилхлоридом) (2c) и (Е)-метил-4-бромбутен-2-оатом (2d) в системе KOH–H2O–ДМФА (суперосновная среда). В результате во всех реакциях синтезированы индивидуальные продукты S-алкилирования, 2-металлилсульфанилбензимидазол (3а), 2-пренилсульфанилбензимидазол (3b), транс-2-циннамилсульфанилбензимидазол (3с) и (Е)-метил[4-((бензимидазол-2-ил)тио)бутен-2-оат] (3d) в виде порошков белого цвета с выходами 70, 60, 65 и 21 %, соответственно (схема 1).

2, За R1 = СН3, R2= R3= Н, b R1 = H, R2= R3= CH3, c R1 = R2= H, R3= C6H5, d R1 = R2 = H, R3 = C(O)OCH3; 2 a, c Hlg = Cl, b, d Hlg = Br

Выходы 70 % (За), 60 % (3b), 65 % (3c), 21 % (3d)

Схема 1. Синтез 2-алкенилсульфанилбензимидазолов (3a-d)

2-Пренилсульфанилбензимидазол 3b и ( Е )-метил[4-((бензимидазол-2-ил)тио)бутен-2-оат] 3d синтезированы нами впервые. Соединения 3a и 3c были получены ранее, но с использованием других синтетических подходов: взаимодействием бензимидазол-2-тиола с металлилхлоридом в водном растворе щелочи (производное 3a ) [23], а также однореакторным синтезом из бензимида-зол-2-амина, сероуглерода и металлилбромида в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) (производные 3a и 3с ) [24].

Преимуществом используемой нами системы KOH–H 2 O–ДМФА для синтеза целевых продуктов 3a-d является одностадийность, эффективность методики и простота выделения продуктов добавлением избытка воды к реакционной смеси. Соединения 3a-d не растворяются в воде, легко отделяются фильтрованием и не требуют дополнительной очистки. Кроме того, в настоящей работе осуществлен детальный сравнительный анализ данных хромато-масс-спектрометрии (ГХ–МС), ИК и ЯМР ¹Н спектроскопии всех синтезированных производных.

В масс-спектрах всех исследуемых соединений, за исключением бутеноата 3d , присутствует пик молекулярного иона [M]^+• с m/z 204 ( 3а ), 218 ( 3b ) или 266 ( 3с ). В случае S-производного 3а он имеет среднюю интенсивность (40 %), в случае соединений 3b и 3с – достаточно низкую интенсивность относительно максимального (15 и 12 %, соответственно).

Молекулярные ионы соединений 3a-d претерпевают различные направления фрагментации, среди которых можно выявить определенные закономерности. В частности, разрывом связи S–R обусловлено наличие в масс-спектрах сульфидов 3а , 3b и 3с сигналов металлильного [Metall]⁺ ( m/z 55, 21 %), пренильного [Prenyl]⁺ ( m/z 69, 17 %) и циннамильного [Cinnamyl]⁺ ( m/z 117, 22 %) катионов, соответственно.

Отличительной особенностью фрагментации молекулярных ионов соединений 3a-с является наличие в их масс-спектрах сигналов ионов [M–СH ₃ ]⁺ и [M–SH]⁺. Так, например, в масс-спектре металлилсульфида 3а максимальным по интенсивности является пик с m/z 189, обусловленный отщеплением метильного радикала и образованием 3-метил-9 Н -бензимидазо[2,1- b ][1,3]-тиазолиевой системы ( А ). Данный гетероциклический катион является, по-видимому, более устойчивым по сравнению с катионом 2-метил-1,4-дигидропирроло[1,2- a ]бензимидазолия ( B ), об образовании которого свидетельствует пик иона [M–SH]⁺ с m/z 171, характеризующийся более низкой интенсивностью (67 %) (схема 2). Примечательно, что в масс-спектрах алкенилсульфидов 3b и 3с фрагментарные ионы [M–СH 3 ]⁺ и [M–SH]⁺ обладают незначительной интесивностью (2–15 %).

Кроме указанных основных направлений фрагментации, молекулярный ион соединения 3а претерпевает также разрыв связи S–R через выброс металлильного радикала с последующим отщеплением от образующегося катиона молекулы HCN и образованием фрагментарного катиона с m/z 122 (71 %) (см. схему 2). Следует отметить, что масс-спектры имидазолсодержащих производных часто могут содержать ионы, образующиеся за счет выброса либо молекулы HCN, либо радикала H 2 CN^• [25].

В, m/z 171 (67 %)

Схема 2. Фрагментация молекулярного иона соединения 3а при ГХ–МС анализе

Анализ масс-спектра пренилсульфида 3b выявил, что основным направлением фрагментации его молекулярного иона является отщепление от него молекулы 2-метилбутадиена-1,3 и образование катион-радикала бензимидазол-2-тиола с m/z 150, пик которого характеризуется максимальной интенсивностью (схема 3). Дальнейшее направление фрагментации данного катион-радикала связано с выбросом радикала H 2 CN^•, в результате чего в масс-спектре зарегистрирован пик иона с m/z 122 (42 %).

Схема 3. Фрагментация молекулярного иона соединения 3b при ГХ–МС анализе

В масс-спектре соединения 3с пик молекулярного иона М+‘ с m/z 266 имеет низкую интенсивность (12 %) и претерпевает иные, специфические, направления фрагментации (схема 4). Максимальной интенсивностью обладает пик осколочного иона с m/z 44. Пик иона с m/z 117 принадлежит фрагментному циннамильному катиону, образующемуся в результате фрагментации по связи C–S. Менее интенсивные пики ионов с m/z 175 и 91 принадлежат фрагментным ионам, образующимся в результате выброса бензильного радикала из молекулярного иона и молекулы ацетилена из циннамильного катиона, соответственно.

Схема 4. Фрагментация молекулярного иона соединения 3с при ГХ–МС анализе

Еще более специфической и сложной для анализа является картина фрагментации молекулярного иона соединения 3d вследствие его значительной деструкции, что характерно для соединений, содержащих сложноэфирный фрагмент [26]. Так, с максимальной интенсивностью зарегистрирован пик иона C₇H₁₃O₂⁺ с m/z 129. Кроме него, в масс-спектре присутствуют также пики ионов C 5 H 10 O 2 ⁺ ( m/z 102, 31 %), C 4 H 3 ⁺ ( m/z 51, 19 %) и C 3 H 3 ⁺ ( m/z 39, 4 %).

Данные ИК спектроскопии синтезированных алкенилсульфидов 3a-d свидетельствуют о протекании реакций алкилирования соединения 1 по атому серы: в спектрах продуктов отсутствуют полосы колебаний тиольной –SH группы, но обнаружены полосы характеристических колебаний соответствующих алифатических и алкенильных фрагментов, имеющихся в структуре целевых продуктов.

ИК-спектры всех продуктов 3a-d объединяет наличие в них полос валентных и деформационных колебаний бензимидазольного фрагмента: 3482–3462 см^–1 (N–H), 3073–3022 см^–1 (С Ar –Н, =С–Н), 1699–1506 см^–1 (колебания ароматического кольца, С=С, С=N) и 984–741 см^–1 (С Ar –Н, С– S–C). Кроме этих полос, в спектре каждого продукта содержатся полосы валентных (2970– 2806 см^–1) и деформационных (1456–1354 см^–1) колебаний алифатических –СН 3 и/или –СН 2 – фрагментов. Отличительной особенностью ИК-спектра соединения 3d является наличие характеристических полос колебаний сложноэфирной группы –C(О)ОСН₃: полоса при 1719 см^–1 соответствует валентному колебанию С=О группы, а полосы при 1283, 1157 и 1042 см–1 – колебаниям С–О–С фрагмента [27].

О протекании алкилирования по атому серы и образовании сульфидов 3a-d свидетельствует наличие в их спектрах ЯМР ¹Н синглета ( 3а ) или дублета ( 3b-d ) протонов –SСH 2 – при δ 3,97– 4,16 м. д. В случае протекания реакций по атому азота протоны –NCH 2 – резонировали бы в более слабом поле (около δ 5,00 м. д.).

При этом в спектрах ЯМР ¹Н соединений 3с и 3d наблюдается небольшое смещение сигналов протонов –SСH 2 – в более слабое поле на δ 0,16–0,19 и 0,06–0,09 м. д., соответственно, по сравнению с сигналом данных протонов в спектрах алкенилсульфидов 3а и 3b вследствие дезэкранирующего влияния фенильной –Ph ( 3с ) и сложноэфирной –C(О)ОСН 3 ( 3d ) групп.

Поскольку свободное вращение двух метильных групп вокруг кратной связи пренильного фрагмента в соединении 3b затруднено, в его спектре ЯМР ¹Н сигналы данных протонов представлены двумя трехпротонными синглетами. Очень близкие значения химических сдвигов для двух синглетов ( δ 1,71 и 1,75 м. д.) свидетельствуют о незначительной неэквивалентности резонирующих протонов двух –СН 3 групп.

Расположение сигналов протонов при двойной связи алкенильных фрагментов в спектрах ЯМР 1Н алкенилсульфидов 3a-d закономерно наблюдается в характерной области δ 4,94– 7,03 м. д. Положение мультиплета протона –CH= в спектрах соединений 3b-d в значительной степени определяется природой заместителя при соседнем sp2-гибридизованном атоме углерода, расположенном в цис-положении относительно этого протона: при переходе от метильной –СН3 (3b) к фенильной –Ph (3с) и сложноэфирной –C(О)ОСН3 (3d) группам данный протон испытывает все большее дезэкранирующее влияние через пространство [28]. Так, в спектре пренилсульфи-да 3b протон –CH= резонирует при δ 5,42 м. д., тогда как в спектрах циннамилсульфида 3с и соединения 3d мультиплет указанного протона смещается в более слабое поле на δ 1,04 и 1,61 м. д., соответственно.

Кроме того, в спектрах ЯМР ¹Н соединений 3с и 3d сигналы протонов =С H Ph ( 3с ) и =С H C(О)ОСН 3 ( 3d ) расщепляются на дублеты и расположены при δ 6,69 и 6,03 м. д., соответственно. Большое значение КССВ этих протонов с протоном –СН= (³ J_trans 15,8 Гц для 3с и 15,5 Гц для 3d ) свидетельствует о транс -расположении заместителей относительно двойной связи алкенильных фрагментов. В качестве примера на рисунке приведен спектр ЯМР ¹Н соединения 3с и фрагмент спектра, на котором изображен дублет протона =С H Ph, расположенного в транс положении относительно протона –СН=.

ppm (t1)

7.0                       6.0

5.0                          4.0                         3.0

HB

ppm6.(7t15)0

6.700

6.650

Спектр ЯМР ¹Н 2-циннамилсульфанилбензимидазола (3с) и дублет протона =СHPh с ³ J trans КССВ

trans (H A –H 15,8 Гц

Самыми слабопольными сигналами в спектрах ЯМР ¹Н алкенилсульфидов 3a-d являются сигналы ароматических протонов бензимидазольного кольца. Протоны H Ar -5 и H Ar -6 эквивалентны между собой, в результате чего их сигнал в спектрах представлен двухпротонным мультиплетом в области δ 7,12–7,25 м. д. В отличие от данных протонов протоны H_Ar-4 и H_Ar-7 испытывают на себе дезэкранирующее влияние атомов азота имидазольного цикла, в результате чего их сигналы расположены в более слабом поле в области δ 7,46–7,54 м. д. В спектре соединения 3с (см. рис. 1) в области ароматических протонов наблюдаются также сигналы протонов фенильной группы циннамильного фрагмента (δ 7,23–7,40 м. д.). Сложный характер мультиплетности всех ароматических протонов обусловлен не только вицинальным, но и дальним спин-спиновым взаимодействием между протонами, что характерно для всех ароматических и гетероароматиче-ских систем.

Заключение

Установлено, что реакции алкилирования бензимидазол-2-тиола металлилхлоридом, пренил-бромидом, транс -циннамилхлоридом и ( Е )-метил-4-бромбутен-2-оатом в суперосновной среде KOH–H 2 O–ДМФА протекают региоселективно с образованием индивидуальных 2-металлил-сульфанилбензимидазола, 2-пренилсульфанилбензимидазола, транс -2-циннамилсульфанилбенз-имидазола и ( Е )-метил[4-((бензимидазол-2-ил)тио)бутен-2-оата] с выходами 21–70 %. Строение синтезированных соединений подробно исследовано и доказано методами хромато-масс-спектрометрии (ГХ–МС), ИК и ЯМР ¹Н спектроскопии, выявлены общие закономерности и специфические особенности спектров целевых соединений.