Синтез и исследование структуры Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразина

Химия гидразонов в последнее время вызывает значительный интерес в связи с их биологической активностью. Гидразоны демонстрируют универсальную координационную способность, что позволяет образовывать стабильные комплексы с такими металлами, как медь, серебро и золото. В обзорной статье [1] представлена универсальность и эффективность соединений на основе гидразонового фрагмента и их комплексов c металлами, о которых сообщалось за последние пять лет. При этом подчеркивается их потенциал в качестве диагностических и терапевтических агентов следующего поколения. Из-за разнообразного фармакологического потенциала гидразонов и простоты синтеза эти соединения стали предметом существенных исследований, отраженных в ряде обзорных статей. Например, известно, что медные комплексы на основе лигандов, в качестве которых выступают различные гидразоны – основания Шиффа, показывают противораковые свойства [2]. В литературе, опубликованной за последние несколько лет (2013–2023), описана антипролифера-тивная активность и механизмы действия подобных комплексов с другими ионами металлов, включая Ru, Pt, Pd, V, другие d-блоки, лантаноиды, а также ионы Ga и Sn [3]. Кроме того, широкий ряд гидразид-гидразонов проявляет сильную антибактериальную, антимикобактериальную и противогрибковую активности [4]. В обзоре 2023 г. [5] проведена оценка соединений, содержащих фрагменты гидразид-гидразона и тиадиазола, обладающих антимикобактериальным эффектом, и представлены механизмы действия имеющихся в настоящее время противотуберкулезных препаратов, включая агенты и молекулы, недавно одобренные в клинических испытаниях.

Помимо уже описанных полезных свойств гидразоны также используются в качестве прекурсоров для эффективного синтеза различных конденсированных гетероциклов в органической химии. Например, новые серии замещенных тиазолов и тиадиазолов были получены, исходя из N′-(3,4-дигидронафталин-1(2 H )-илиден)гидразинкарботиогидразида путем взаимодействия с различными типами гидразоноилхлоридов [6].

В аналитической химии гидразоны могут быть применены как высокоселективные поглотители металлов. С использованием модификации гидразида получен новый потенциальный адсорбент для разделения и удаления ионов тяжелых металлов, который имеет большой потенциал в практической очистке загрязнений воды [7].

Основным объектом нашего исследования является Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразин. Данные о его синтезе реакцией ацилирования 2,4-динитрофенилгидразина почти двукратным избытком уксусного ангидрида в этаноле при кипячении в течение 1-ого часа были опубликованы в 1982 г. [8]. Немного позже были опубликованы данные о синтезе других Nʹ-алканоил-N-(2,4-динитрофенил)гидразинов [9].

В работе [10] описан синтез Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразина путем реакции 2,4-динитрофенилгидразина с уксусным ангидридом в соотношении 2:1 при комнатной температуре без растворителя, что позволило увеличить выход с 64 % [8] до 82 %.

Гидрат Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразина был получен при перемешивании водного раствора, содержащего 2,4-динитрофенилгидразин и уксусную кислоту, при 333 К в течение 30 мин [11].

Ацилирование 2,4-динитрофенилгидразина с целью получения Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразина можно осуществить действием ацилхлорида в системе NEt 3 / Et 2 O при 0°C, либо при кипячении в системе пиридин-этилацетат [12]. Полученный Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразин был подвержен реакции с PCl₅ в диэтиловом эфире при комнатной температуре в течение 16 ч, что привело к замещению карбонильного атома кислорода на хлор и дегидрогалогенированию с образованием 2-(хлор(метил)метилен)-1-(2,4-динитрофенил)гидразина.

В исследовании [13] было обнаружено, что карбоновые кислоты (в том числе уксусная кислота) реагируют с 2,4-динитрофенилгидразином в присутствии серной кислоты с образованием соответствующих производных гидразида. Авторами было также отмечено, что образующиеся соединения термически стабильны и демонстрируют возможность применения картриджей, содержащих силикагель и 2,4-динитрофенилгидразин, в одновременном обнаружении карбоновых кислот и альдегидов в воздухе.

Интересно отметить, что при взаимодействии 3-ацетил-4-гидрокси-6-метил-2 H -пиран-2-она с 2,4-динитрофенилгидразином в уксусной кислоте образуются два соединения, которые представляют собой ( E )-3-(1-(2-(2,4-динитрофенил)гидразоно)этил)-6-метил-2-оксо-2 H -пиран-4-илацетат и исследуемый нами Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразин в качестве минорного продукта [14].

Было обнаружено[15], что ацетат цинка, безопасный и недорогой реагент, сам по себе может действовать как селективный N-ацетилирующий агент в отсутствие растворителя при микроволновом облучении в закрытом сосуде. При таком подходе к синтезу конечные продукты образуются с умеренными выходами, в том числе Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразин получен с выходом 95 % [15]. Одновременно другими авторами [16] предложено использование каталитического количества не только ацетата цинка, но и ацетатов других металлов (натрия, кальция, магния, марганца, меди), а также их оксидов, в уксусной кислоте в качестве высокоэффективной ацетилирующей системы для хемоселективного N-ацетилирования первичных и вторичных аминов с отличными выходами в условиях кипячения. При этом растворитель не требуется, а отмеченные особенности этого метода включают мягкие условия реакции, использование безвредных реагентов, отличные выходы, удобную обработку и повторное использование катализатора. Следует отметить, что наибольший выход (99 %) для синтеза Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразина получен в присутствии ацетата магния.

Среди химических свойств Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразина следует отметить описанный в литературе синтез азосоединений [17] и дальнейшее ацетилирование Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразина с образованием N,Nʹ-диацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразина [18].

Целью настоящей работы является синтез и изучение Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразина различными физико-химическими методами, включая РСА, в сравнении с имеющимися в литературе сведениями о его ренгеноструктурных данных и о структуре аналогичных динитрофенилгидразонов.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР записывали на спектрометрах Bruker DRX-400 (рабочая частота 400 (¹Н) МГц) и AVANCE-500 (рабочая частота 500 (¹Н) и 126 (¹³С) МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт – ТМС (для ядер ¹Н) и сигнал растворителя (для ядер ¹³С, 39,5 м. д.).

Температуру плавления измеряли с помощью прибора для определения температуры плавления ПТП (М) (V ~ 220 В, W = 500 BA).

ИК-спектр записывали на ИК-спектрометре Shimadzu IRAffinity-1S в таблетках KBr в области 4000–400 см^–1.

Рентгеноструктурный анализ (РСА) проведен на автоматическом четырехкружном дифрактометре Rigaku XtaLAB Synergy с CCD-детектором HyPix-6000HE и источником рентгеновского излучения PhotonJet по стандартной процедуре (MoKα-излучение, графитовый монохроматор, ω-сканирование с шагом 1°) при T = 295(2) K. Была применена эмпирическая поправка на поглощение. Данные измеренных отражений проиндексированы, интегрированы и масштабированы с использованием пакета программ CrysAlisPro [19]. Структуры расшифрованы методом внутренней фазировки по программе SHELXT [20] и уточнены методом наименьших квадратов по F2 с использованием программы SHELXL [21]. Расшифровка и уточнение структуры проведены в программной оболочке Olex2 [22]. Неводородные атомы уточнены в анизотропном приближении. Атомы водорода при атомах кислорода выявлены из разностных рядов Фурье. Все остальные атомы водорода помещены в вычисленные положения в соответствии со стереохимическими критериями и уточнены по «схеме наездника». Результаты рентгеноструктурного анализа зарегистрированы в Кембриджской базе структурных данных под номером CCDC 2445219. Эти данные находятся в свободном доступе и могут быть запрошены по адресу

Основные кристаллографические данные и результаты уточнения структуры Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразина приведены в табл. 1.

Таблица 1

Кристаллографические данные, параметры эксперимента и уточнения структуры Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразина

Параметр	Значение	Параметр	Значение
Формула	C 8 H 8 N 4 O 5	ρ (выч.), г/см3	1,554
М	240,177	µ , мм–1	0,132
Сингония	orthorhombic	F (000)	496,3
Пр. группа	P 2 1 2 1 2 1	Размер кристалла (мм)	0,42 × 0,1 × 0,06
a , Å	4,8464(1)	Область сбора данных по 2 θ , град.	5,62–59,02
b, Å	10,8110(3)	Интервалы индексов отражений	–6 ≤ h ≤ 6, –14 ≤ k ≤ 14, –26 ≤ l ≤ 26
c, Å	19,5933(6)	Измерено отражений	45086
α, град.	90	Независимых отражений	2685 [ R int = 0,0935, R sigma = 0,0454]
β, град.	90	Переменных уточнения	163
γ, град.	90	GOOF	1,047
V , Å3	1026,58(5)	R -факторы по F 2 > 2 σ ( F 2)	R 1 = 0,0464, wR 2 = 0,1051
Z	4	R -факторы по всем отражениям	R 1 = 0,1062, wR 2 = 0,1329
		Остаточная электронная плотность (min/max), e /Å3	0,25/–0,23

Синтез Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразина (2) . Смесь 0,396 г (1,7 ммоль) 2,4-динитрофенилгидразина в 60 мл уксусной кислоты кипятили 3,5 часа. Спустя сутки из реакционной смеси испаряют растворитель, остаток перекристаллизовали из этанола. Выход желтых игольчатых кристаллов составил 0,253 г, Тпл = 195–197 °С (Лит. 196–198 °С [14], 471 K [10]). ИК-спектр: 424, 447, 466, 478, 501, 574, 594, 615, 644, 657, 667, 682, 725, 742, 790, 833, 912, 927, 1004, 1033, 1060, 1120, 1147, 1174, 1238, 1273, 1300, 1338, 1361, 1377, 1388, 1419, 1439, 1456, 1490, 1508 ( v as NO 2 ), 1521, 1543, 1558 ( v as NO 2 ), 1579, 1620, 1637, 1653 (С=О), 1683, 3120 (NH), 3344 (NH) (Лит. 3338 (NH), 3182 (NH), 1661 (C=O) [14]). ЯМР ¹H (DMSO-d6, 500 МГц): δ (м.д.) 2,00 (с, 3H, CH 3 ); 7,23 (д, J =9,6, 1H, CH); 8,31 (дд, J =2,6, J =9,6, 1H, CH); 8,86 (д, J =2,6, 1H, CH); 10,06 (с, 1H, NH); 10,42 (с, 1H, NH). ЯМР ¹³C (DMSO-d6, 125 МГц): δ (м.д.): 21,09 (CH 3 ); 115,92 (C-6); 123,66 (C-3); 130,03 (C-5); 130,53 (C-1); 137,08 (C-2); 149,02 (C-4); 169,39 (C=O).

Обсуждение результатов

В настоящей работе нами предложен простой способ ацилирования 2,4-динитрофенилгидразина ( 1 ) уксусной кислотой при нагревании. При этом Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразин ( 2 ) получен без использования серной кислоты в качестве катализатора, как описывалось ранее [13], и с выходом 53 %:

O^CH 3

. NH 2                                 NH

HNZ O                      HNZO

1    N t,     AcOH, △ , 3ч 1

O

+

N\/N\

O'"' O                              O""O’

• (1)(

Об аналогичных условиях синтеза соединения 2 было отмечено в работе [14], однако в ней соединение было побочным минорным продуктом (выход 35 %).

Nʹ-Ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразин 2 исследован нами методами ИК-, ЯМР ¹Н, ¹³С, хромато-масс-спектрометрии и РСА. В ИК-спектре соединения 2 наблюдаются полосы колебаний нитрогрупп при 1508 и 1558 см^–1. В литературе [23] на основе анализа данных колебательных частот нитрогрупп в несимметричных замещенных динитробензолах показано, что в более высокочастотной составляющей антисимметричных колебаниях принимают участие атомы нитрогруппы, находящейся в орто -положении к заместителю, а в низкочастотной – атомы нитрогруппы, находящейся в пара -положении. Кроме того, можно отметить присутствие полосы колебаний карбонильной группы при 1653 см^–1 и NH при 3120 и 3344 см^–1.

В масс-спектре соединения 2 (рис. 1) пик молекулярного иона соответствует значению его молекулярной массы ( m/z 240) и не является максимально интенсивным, что, по-видимому, связано с образованием стабильного катион-радикала 2,4-динитрофенилгидразина ( m/z 198) при отщеплении CH₂CO от молекулярного иона. Подобная фрагментация является характерной для Nʹ-ацетил-фенилгидразинов [24]. Дальнейшая фрагментация катион-радикала 2,4-динитрофенилгидразина протекает согласно описанному в литературе механизму [25] с миграцией двух атомов H из гидразиновой группы в о -нитрогруппу, а последующая потеря воды приводит к образованию фраг-ментного иона с m/z 180, который далее диссоциирует посредством последовательных потерь N₂ и NO. Образование пика с m/z 79 может быть связано с последовательным отщеплением радикалов NO 2 , NH 2 , NO и молекулы HCN:

Данные ЯМР 1Н и 13С согласуются с представленными в литературе данными [14]. В спектре ЯМР 1Н Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразина 2 в сильном поле при 2,00 м.д. наблюдается синглет протонов метильной группы, ароматические протоны резонируют в области 7,23–8,86 м.д. В слабом поле при 10,06 и 10,42 м.д. имеются сигналы протонов гидразинового фрагмента. Спектр ЯМР 13С характеризуется соответствующим строению соединения 2 набором сигналов углеродных атомов, из которых метильный углерод является самым сильнопольным (δ 21,09 м.д.), а углерод карбонильной группы С=О – самым слабопольным (δ 169,39).

- CH2CO

+ ^.

- H2O

NO 2

m/z 180

(68 %)

+ m/z 152

(25 %)

NO 2

m/z 79

(70 %)

- . NO

m/z 122

(38 %)

Рис. 1. Масс-спектр Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразина 2

Структура Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразина ранее уже была исследована методом РСА [10]. Авторами отмечено, что большинство длин связей и углов аналогичны таковым в родственных молекулах и что более сильное скручивание орто -нитрогруппы по отношению к группе гидразона (на 10,0(2) °) возникает из-за внутримолекулярной водородной связи. В нашем случае данный угол составляет 9,84 °, а длина внутримолекулярной водородной связи 1,95 Å (2,001 Å [10]) (рис. 2).

Каждая молекула также образует межмолекулярную водородную связь N(3)-H…O(5)=C (2,03(8) Å), что приводит к образованию стопок молекул вдоль оси a . Авторы [10] отмечают и более слабые взаимодействия, связывающие стопки в трехмерную сеть, C-H…O-N с участием нитрогрупп и метильных/арильных атомов водорода. Следует отметить, что для упомянутых слабых контактов ONO…NO 2 (O1···N1i = 2,944(2) Å) не обозначена их роль в формировании паркетно-стопочной («елочной») упаковки (рис. 3, CCDC 2218907). Природа таких ONO…NO 2 взаимодействий между нитробензольными фрагментами была изучена в работе [26], причём наиболее благоприятный межплоскостной угол взаимодействующих нитро-групп получается, когда обе NO 2 -группы параллельны друг другу и расположены вокруг центра инверсии, то есть параллельная форма вычисляется как более стабильная, чем перпендикулярная. Однако, что интересно, расстояние N…O немного короче в перпендикулярной геометрии, которая, к слову, и наблюдается в кристалле соединения 2 (см. рис. 3), по сравнению с параллельной геометрией.

Рис. 2. Данные РСА соединения 2 и принятая в структурном эксперименте нумерация атомов (пунктирными линиями показана внутримолекулярная водородная связь). Эллипсоиды смещения нарисованы на уровне вероятности 50 %, а атомы H – в виде небольших сфер произвольного размера

Рис. 3. Паркетно-стопочная («елочная») упаковка молекул по данным кристалла CCDC 2218907

Кроме того, как для полученных нами кристаллографических данных, так и для известных в литературе примеров [10] стопки молекул поддерживаются межмолекулярными NO₂…π-взаимодействиями с участием нитро-групп в орто -положении и электронодефицитного динитробензольного цикла. При этом расстояние ONO(1)…C(3) Ar составляет 3,20(9) Å (рис. 4) (3,13(3) Å [10]), что меньше суммы ван-дер-ваальсовых радиусов соответствующих атомов [27], расстояние от атома кислорода О(1) до центра ароматической системы динитробензола составляет 3,54(8) Å (3,49(5) Å [10]). Теоретический анализ (расчет DFT) для кристалла бис (малеонитрилдитиолато)никелата(III) 1-(4′-нитробензил)пиразиния (dONO…C Ar 3,17(3) Å, расстояние от атома кислорода О до центра ароматической системы пиразина составляет 3,32(5) Å, CCDC 707088) показал, что такие межмолекулярные взаимодействия можно отнести к кулоновскому взаимодействию [28]. Если взаимодействия O…π (поделенная пара…π) наблюдались, например, в электронодефицитном триазиновом кольце и атоме O фрагментов воды, эфира или карбонила [28], то примеры взаимодействия NO 2 …π действительно редки.

Рис. 4. Участие NO 2 …π- взаимодействий (3,20(9) Å)

и контактов N(3)-H…O(5)=C (2,03(8) Å) в образовании стопок вдоль оси а

В Кембриджской Структурной Базе Данных (Cambridge Structural Database нами были найдены структуры, близкие по строению соединению 2: гидрат Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразина (2∙Н2О, CCDC 961991 [11]), N'-(2,4-динитрофенил)формилгидразид (3, CCDC 2063756 [29]), N'-(2,4-динитрофенил)бензогидразид (4, CCDC 896359 [30]), N'-(2,4-динитрофенил)-2-фторбензогидразид (5, CCDC 942588 [31]). Анализ выбранных структур показал, что внутримолекулярная водородная связь N-H…O присутствует во всех гидразидах 3–5, однако по сравнению с соединением 2 и его гидратом 2∙Н2О (dN-H…O 1,95(4) Å не отличается от аналогичного расстояния в молекуле 2) она слабее и характеризуется большим расстоянием dN-H…O (в диапозоне 2,01(7)–2,02(9) Å). Следует отметить, что стабилизация структуры фторбензогидразида 5 также обусловлена дополнительной внутримолекулярной связью N–H…F (dH…F 2,10 Å). Упаковка молекул во всех описываемых соединениях 2–5 обусловлена межмолекулярными водородными связями типа N-H…O=С, которые в случае соединений 4 и 5 связывают молекулы в зигзагообразные цепи, вытянутые вдоль оси а и b соответственно, а в случае соединений 2 и 3 – в стопки вдоль оси а и b соответственно. В случае гидрата 2∙Н2О упаковка молекул в кристалле является более сложной за счёт участия молекулы воды в формировании множественных межмолекулярных водородных связей типа O-H…O и N-H…O. При этом молекула воды окружена тремя органическими группами посредством этих связей, что приводит к образованию трехмерной сети. Также интересно, что межмолекулярных ONO…NO2, NO2…π взаимодействий в структурах гидрата 2∙Н2О и гидразидов 3–5 нами не обнаружено.

Заключение

Таким образом, Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразин 2 получен нами действием на 2,4-динитрофенилгидразин ледяной уксусной кислоты при нагревании в отсутствии катализаторов. Различными физико-химическими методами (ИК-, ЯМР ¹Н, ¹³С, хромато-масс-спектрометрия и РСА) детально изучено его строение в сравнении с имеющимися в литературе сведениями. Описаны особенности супрамолеклярной структуры соединения 2 и аналогичных ему структур: гидрат Nʹ-ацетил-N-(2,4-динитрофенил)гидразина ( 2∙Н 2 О ), N'-(2,4-динитрофенил)формилгидразид ( 3 ), N'-(2,4-динитрофенил)бензогидразид ( 4 ), N'-(2,4-динитрофенил)-2-фторбензогидразид ( 5 ). При этом общей концепцией в стабилизации молекул является образование внутримолекулярной водородной связи N-H…O. Формирование упаковки молекул во всех кристаллах обусловлено межмолекулярными водородными связями типа N-H…O. Для структуры 2 также отмечено, что она является одним из немногочисленных примеров соединений с межмолекулярными ONO…NO₂, NO₂…π взаимодействиями в кристалле.