Синтез и возможности практического применения конденсированных 1,3,5-триазинонов(тионов)

Симметричные триазины (1,3,5-триазины или симм -триазины) известны уже более 200 лет и за это время нашли широкое применение в качестве гербицидов и пестицидов [1, 2], антибактериальных [3–5], противогрибковых [6] и противовирусных [7], противотуберкулёзных [8], антибактериальных и противоопухолевых [9], противовоспалительных [10], а также противораковых препаратов [11, 12]. Известно, что при сочетании двух фармакофорных фрагментов в одной молекуле могут быть созданы новые соединения с повышенной биологической активностью [13, 14]. Вследствие чего большое внимание уделяется гетероциклическим соединениям, содержащим в своей структуре несколько гетероциклов, например пиррол, различные пиразолы, триазолы и триазины, и в особенности их конденсированным системам.

Так, два биоизостера пурина, [1,2,4]триазоло[4,3- a ][1,3,5]триазин и [1,2,4]триазоло[1,5- a ] [1,3,5]триазин, могут применяться в качестве антагонистов аденозиновых рецепторов [15], ингибиторов CK1δ [16], тимидин фосфорилазы [17] и ДНК-гиразы E. coli [18], противовоспалительных [19] и противомалярийных препаратов [20].

Стоит отметить, что 1,2,4-триазоло[1,5-a][1,3,5]триазин-5,7-дион можно рассматривать как биоизостер ксантина, у которого атом углерода в положении C5 заменен атомом азота, поэтому он известен как 5-азаксантин. Было установлено, что 5-азаксантин и его тиоксо-аналог (рис. 1) ингибируют ксантиноксидазу [21].

В литературе известны примеры конденсированных систем триазина не только с пятичленными, но и с шестичленными циклами. Среди производных пиридо[1,2- a ][1,3,5]триазина обнаружены биологически активные соединения с антибактериальным и фунгицидным действием (А). Гибридная молекула (В) является селективным антагонистом серотониновых рецепторов 5-НТ 2 и 5-НТ 2A с кардиопротекторным и антитромботическим действием (рис. 2) [22].

Рис. 1. 5-Азаксантин               Рис. 2. Примеры биологически активных молекул А и В и его тиоксо-аналог

Пиридо[1,2-a][1,3,5]триазин (С) – хелатирующий ионофор для получения электрохимических сенсоров на ион Cu2+. Для производных циклопентанкарбоновой кислоты (D) обнаружено ингибирующее действие в отношении матриксных металлопротеиназ (рис. 3) [22].

Рис. 3. Структуры соединений С и D

Помимо высокой биологической активности триазолотриазины также обладают большим количеством запасенной химической энергии, которая может быть высвобождена, что делает их потенциально полезными соединениями для разработки энергетических материалов [23, 24].

На данный момент нам удалось найти обзоры, посвящённые аналогам пурина на основе 1,3,5-триазина [25], 1,3,5-триазиновым системам как универсальным фармакофорам [26] или как перспективным структурам для разработки противораковых лекарств [27]. Также в литературе имеются обзоры, посвящённые синтезу и биологической активности различных пиразолотриазинов [28] и 1,2,4-триазоло[1,5- а ][1,3,5]триазинов (5-азапуринов) [29], однако найти обзорные статьи по способам синтеза разных конденсированных систем на основе симм -триазинонов(тионов) нам найти не удалось. В связи с чем систематизация имеющихся в настоящий момент литературных данных и составление на их основе аналитического обзора о синтезе и практически значимых свойствах конденсированных систем с 1,3,5-триазиноном(тионом) на наш взгляд являются актуальными.

• 1.    Синтез конденсированных 1,3,5-триазинонов(тионов)

Ранее нами [30] уже были изложены основные способы синтеза не конденсированных 1,3,5-триазинонов(тионов) и их производных, где существующие для них синтетические подходы были классифицированы в зависимости от используемых субстратов. В настоящем обзоре методы получения конденсированных 1,3,5-триазиновых систем также следует разделить исходя из применяемых исходных соединений и образующихся структур продуктов. При этом можно выделить три основные группы:

• •    синтез конденсированных бициклических систем на основе производных 1,3,5-триазина;

• •    синтез конденсированных бициклических систем на основе других гетероциклов (аннели-рование 1,3,5-триазинового цикла);

• •    синтез поликонденсированных систем.

• 1.1.    Синтез конденсированных бициклических систем на основе производных 1,3,5-триазина

Наиболее простым представителем бициклических конденсированных систем, содержащих 1,3,5-триазинон(тион) можно назвать систему пирролотриазина. Так, обработка 6-метил- ( 1 ) и 6-бензил-1,3,5-триазин-2,4(1 H ,3 H )-диона ( 2 ) этилбромпируватом в кипящем этаноле или 1,2-диметоксиэтане соответственно привела к образованию этил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопирроло[1,2- a ][1,3,5]триазин-7-карбоксилата ( 3 ) и его 8-фенильного производного ( 4 ) с умеренными выходами 47–48 %. Реакция протекала в одну стадию, и промежуточные четвертичные соли ( Е,F ) не были выделены [31].

1 , 3 : R = H; 2,4 : R = Ph

Другое соединение со схожей структурой – 3-фенацил-7-фенилпирроло[1,2- a ][1,3,5]триазин-2,4(1 H ,3 H )-дион ( 5 ) – может быть получено при кипячении в уксусной кислотой 1,3-дифенацил-6-метил-1,3,5-триазин-2,4(1 Н ,3 Н )-диона ( 6 ) [31].

Триазиновый аналог ксантина (3,7-дигидропурин-2,6-диона) также может быть получен на основе производного 1,3,5-триазин-диона. На первой стадии из 6-хлор-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (7) при его взаимодействии с кеталем (8) происходит образование 6-[(2-оксопропил)амино]-1,3,5-триазин-2,4(1H,3H)-диона (9), который подвергается циклизации до 6-метилимидазо[1,2-a][1,3,5]триазин-2,4(1H,3H)-диона (10) при кипячении в серной кислоте с выходом 35 % [32]. Полученное соединение 10 было модифицировано алкилированием до 3-(5(R)-гидроксигексил)-имидазолотриазина. Исследование биологической активности последнего показало, что 3N-алкильное производное способно защищать β-клетки от повреждений, вызванных цитокинами, и поддерживать способность к секреции инсулина.

+

Cl

Для получения триазоло-1,3,5-триазиновой системы подходящим предшественником является 1,3,5-триазинилгидразин, способный вступать в реакции конденсации с различными реагентами. Например, реакция производных гидразина ( 11 ) с большим избытком этилортоформата при кипячении протекает через перегруппировку типа Димрота с образованием 5-(R¹,R²-амино)-1,2,4-триазоло[1,5- а ]-1,3,5-триазин-7-она ( 12 ) [33].

R¹, R² = H, Me, Pr, i -Pr, Ad, Cy, (CH 2 ) 4 , (CH 2 ) 5

ИК-, ЯМР- и рентгеноструктурные исследования показали, что единственным продуктом реакции является [1,5- a ]-изомер в виде прототропных 3 H - и 6 H -таутомеров (рис. 4) [33].

Рис. 4. Структуры соединений 12 по данным РСА

В другом случае реакцию проводили нагреванием гидразинов 11 при кипячении в избытке 100%-ной муравьиной кислоты. После удаления муравьиной кислоты и промывания водой были получены 5-( R¹,R²-амино-1,2,4-триазоло[1,5- a ][1,3,5]триазин-7-оны 12 с выходом 50–69 % [34].

R¹, R² = H, Me, Pr, i -Pr, Ad, Cy, (CH 2 ) 4 , (CH 2 ) 5

При взаимодействии 2,4-дифенокси-1,3,5-триазинилгидразина ( 13 ) с 2-фуроилхлоридом в дихлорметане в присутствии триэтиламина было получено соединение ( 14 ), которое при кипячении с водоотнимающим агентом (P 2 O 5 ) подвергается аннелированию с образованием 5,7-дифенокси-2-фураноил[1,2,4]триазоло[1,5- a ][1,3,5]триазина ( 15 ) [35].

Депротонирование азидопроизводных ( 16 ) с целью превращения их в соли путем обработки их водных суспензий эквимолярным количеством гидроксида натрия дало требуемые натриевые соли 5-диметил(диэтил)аминотетразол[1,5- a ]-1,3,5-триазин-7-онов ( 17 ) согласно данным ИК-спектроскопии и ЯМР ¹H. Это обратимый процесс: обработка водных растворов натриевых солей 17 кислотой привела к обратной перегруппировке тетразольного фрагмента в азид с образованием азидопроизводных 16 [36].

NaOy, *НС1

O

R

N

+

Na

_R2      17

16 , 17 : R¹ = R² = Me; Et

Структура 5-диметиламинотетразол[1,5- a ]-1,3,5-триазин-7-она 17 была также установлена с использованием данных рентгеноструктурного анализа (рис. 5) [36].

Рис. 5. Структура соединения 17 по данным РСА

Реакция тетраметиламмониевой соли 2-гидрокси-4,6-бис(тринитрометил)-1,3,5-триазина ( 18 ) с азидом натрия в водном ацетоне приводит к замещению одной тринитрометильной группы на азид, однако образовавшийся азид ( 19 ) подвергается дальнейшей реакции с получением тетраме-тиламмониевой соли 5-тринитрометилтетразоло[1,5- а ]-1,3,5-триазин-7-она ( 20 ) [37].

Денитрование соли 20 с использованием йодида калия в метаноле даёт дикалиевую соль 5-динитрометилтетразоло[1,5- а ]-1,3,5-триазин-7-она ( 21 ). [37].

Предполагается, что в ходе реакции первоначально происходит катионный обмен, а затем денитрование тринитрометила до динитрометильной группы. Установление структуры соли 21 проводилось на основе данных РСА (рис. 6) [37].

Рис. 6. Структура соединения 21 по данным РСА

Наряду с информацией о способах синтеза конденсированных систем 1,3,5-триазина с пятичленными гетероциклами, в литературе, хоть и в меньшем количестве, но также имеются сведения о создании аннелированных систем с шестичленными циклами. Например, для получения 8-метил-4,6-диарил-7-R-3,4,6,9-тетрагидро-2 H -пиримидо[1,2- a ][1,3,5]триазин-2-тиона ( 22 ) смесь 6-амино-4-арил-3,4-дигидро-1,3,5-триазин-2(1 H )-тиона ( 23 ), этилацетоацетата (или метилацетоацетата, или ацетилацетона) и арилового альдегида кипятили в этаноле в присутствии HCl в течение 8–10 ч. [38].

R = Me, OMe, OEt; R¹ =H, 4-Cl, 4-F, 4-Me, 4-OMe, 3-NO 2

Во втором случае те же пиримидо[1,2- a ][1,3,5]триазин-2-тионы 22 были получены исходя из амидинотиомочевины ( 24 ), этилацетоацетата (или метилацетоацетата, или ацетилацетона) и двух эквивалентов арилальдегидов [38].

R = Me, OMe, OEt; R¹ =H, 4-Cl, 4-F, 4-Me, 4-OMe, 3-NO 2

Для одного из соединений 22 были получены кристаллы и структура была однозначно определена методом рентгеновской дифракции (рис. 7). Ее асимметричная единица содержит две кристаллографически неэквивалентные молекулы, разупорядоченную молекулу ДМСО и две неопознанные сильно разупорядоченные молекулы растворителя, которые были удалены [38].

Рис. 7. Структура соединения 22•½ДМСО по данным РСА

• 1.2.    Синтез конденсированных бициклических систем на основе других гетероциклов (аннелирование 1,3,5-триазинового цикла)

Другим подходом к получению конденсированных систем с 1,3,5-триазином является анне-лирование триазинового фрагмента в соединении с уже имеющимся отличным от него гетероциклом. Для получения системы пирролотриазина может быть использована реакция конденсации 2-амино-3-этоксикарбонилпиррола ( 23 ) с изоцианатом или изотиоцианатом, которая легко протекает при комнатной температуре в ацетонитриле с образованием соответствующих пирро-ло[1,2- а ][1,3,5]триазин-2,4-диона или 4-тиоксо-пирроло[1,2- а ][1,3,5]триазин-2-она ( 24 ) [39].

CH₃CN 25°C, 2 ч /-BuOK, ТГФ 25°C, 30 мин

X = O, S

К другим широко известным бициклическим системам с симм -триазином относятся пиразо-лотриазины. Наиболее распространенной стратегией получения пиразоло[1,5- a ][1,3,5]-триазинов является реакция конденсации между 5-аминопиразолами и различными бисэлектрофильными реагентами. Взаимодействие S,S-диэтилароилимино-дитиокарбонатов ( 25 ) с 5-амино-3-метил-пиразолом ( 26 ) при кипячении в ДМФА привело к получению соответствующих 4-арил-2-этилтио-7-метилпиразоло[1,5- a ][1,3,5]-триазинов ( 27 ) [40].

Аналогичная реакция может быть также проведена в условиях отсутствия растворителя с использованием микроволнового излучения. Так, из тиокарбонатов ( 28 ) и 3-гетарил-5-амино-пиразола ( 29 ) были синтезированы новые соединения 2-этилсульфанил-4,7-дигетарилпиразоло[1,5- a ][1,3,5]триазины и 2-этокси-4,7-дигетарилпиразоло[1,5- a ][1,3,5]триазины

• ( 30 ) соответственно [41].

  

  X = O, S

  
  
  
  
  

Замещённые пиразолотриазины могут быть получены в две стадии при реакции 3-R-5-амино-пиразолов (31) с этоксикарбонил изо(тио)цианатами в ДМФА при комнатной температуре и по- следующем аннелировании триазинового цикла кипячением промежуточных моче- вин(тиомочевин) (32) в этаноле с этилатом натрия до 1,3-дигидро-7-R-пиразоло[1,5-a]

[1,3,5]триазин-2,4-дионы или 2-тиоксо-4-оны ( 33 ) [42].

R = H, CH 3 , C(CH 3 ) 3 , CF 3 , Ar

Аналогично в две стадии из 4-R-5-аминопиразолов ( 34 ) и изо(тио)цианатов были получены 1,3-дигидро-8-R-пиразоло[1,5- a ][1,3,5]триазин-2,4-дионы или 2-тиоксо-4-оны ( 33 ) [42].

R = CH 3 , Cl, Br, I, Ar

Для полученных соединений исследована ингибирующая активность против тимидинфосфо-рилаза (фермента, способствующего росту опухолей и метастазированию). Наивысшую активность проявило производное, содержащее пара -замещенную пентафторсерную группу, и показало значение IC 50 0,04 мМ, что примерно в 800 раз эффективнее, чем 7DX (IC 50 = 32 мМ) в тех же условиях биотестирования [42].

По аналогии с выше рассмотренными способами создания пиразолотриазинов, синтез 2-R-4H-[1,3]тиазоло[3,2-a][1,3,5]триазин-4-тионов (37) может быть осуществлён при кипячении в обезвоженном ацетоне 2-аминотиазола (38) с ароилизотиоцианатами (39). Однако, авторами было показано, что выход целевого продукта при мольном соотношении реагентов 1:1 составляет 75 %. Повысить выход тиазолотриазина удалось до 90 %, когда молярная концентрация 2-аминотиазола была удвоена, а время кипячения увеличено до 4,5 ч. Все соединения были протестированы in vitro против Fusarium solani, A. fumigatus и Aspergillus avus с использованием стандартных лекарственных препаратов. Строение продуктов 37 было установлено по данным ИК-, ЯМР и для одного соединения с помощью РСА [43].

R = 4-NO 2 -C 6 H 4 , 4-CH 3 -C 6 H 4 , 4-NH 2 -C 6 H 4 , тиофен-2-ил

Аналогичным образом был получен изоксазолотриазин ( 40 ). Для этого осуществляли обработку 3-амино-5-метилизоксазола ( 41 ) феноксикарбонилизоцианатом. При использовании ацетонитрила в качестве растворителя можно было выделить промежуточное соединение ( 42 ), которое циклизуется до 40 при кипячении в ксилоле. Этот метод получения приводит к триазинам, незамещенным в положении N6. Арилизоцианаты реагируют с N-ацетилизоксазоламинами ( 43 ) с образованием N6-замещённых [1,2]оксазоло[2,3- a ][1,3,5]три-азин-2,4(3 H )-дионов [44].

R = H, Ph, 4-ClC 6 H 4

В литературе имеется ряд статей, посвящённых созданию триазолотриазиновой системы. Например, конденсация 3-R 1 -5-амино-1-фенил-1,2,4-триазола ( 44 ) с N-этоксикарбонилимидатами в безводном ТГФ в присутствии NaOH приводит к триазоло[4,3- а ]триазин-5-онам ( 45 ). Реакция протекает с образованием промежуточного имидина 46 . Когда R₂ является алифатической группой, процесс останавливается на образовании производных 46 , и циклизация не наблюдается. Однако, если R 2 является ароматической группой, промежуточное соединение претерпевает перегруппировку с образованием триазолотриазин-5-онов 45 [45].

R 1 = Me, Et; R 2 = i -Pr, Ph, Bn, 4-Me-C 6 H 4

Замещённые триазолотриазины также удаётся получить в две стадии из иминоэфиров. На первой стадии иминоэфиры ( 47 ) обрабатывали эквивалентом этилхлорформиата в присутствии небольшого избытка пиридина для образования N-3-(4-карбэтокси)триазолилимидата ( 48 ). На второй стадии полученные соединения 48 подвергали взаимодействию с аминами или с фенил-гидразином, что привело к образованию 6-R¹-7-R-1,2,4-триазоло[4,3- а ][1,3,5]триазин-5-онов ( 49 ). При этом отмечалось, что для протекания реакции с аминами необходимо кипячение, в то время как реакция с фенилгидразином завершалась за четыре дня при комнатной температуре [46].

R = Me, Et, Ph; R¹ = Ph, Bn, PhNH 2 , C 5 H 4 N-CH 2

Схожим образом может быть осуществлён синтез триазолотриазинов при взаимодействии иминоэфиров триазола ( 50 ) с изо(тио)цианатами в ТГФ при комнатной температуре, при этом образуется промежуточное соединение ( 51 ), которое подвергается внутримолекулярной циклизации с образованием триазоло[4,3- а ][1,3,5]триазин-5(6 Н )-онов или 5-тионов ( 52 ) [47].

X = O, S; R = Me, Et; R1 = Ph, Bn

Реакция 5-амино-1,2,4-триазолов ( 53 ) с этилизоцианоформатом или этоксикарбонилизотиоцианатом в ДМФА привела к образованию производных мочевины ( 54 , Х=O) и тиомочевины ( 54 , Х=S). Далее соединения 54 подвергались внутримолекулярной гетероциклизации в присутствии основания, при этом были получены целевые соединения – 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5- a ] [1,3,5]триазин-5,7(4 H ,6 H )-дионы ( 55 , Х=O) или 5-он-7-тионы ( 55 , Х=S) с выходами 50– 90 % [48].

N NH      ДМФА V ' n N     NH2 X=C=NCO2Et \ 53

0 N—NH    X    0               n „г^ nh оа еюн 1т\ J L "                  Л. 20 МИИ " N-^nh^x

R = Ar; n = 0, 1

Предварительная фармакологическая оценка показала, что 5-тиоксоаналоги 1,2,4-триазоло[1,5-a][1,3,5]триазина 55 проявляли различную степень ингибирующей активности в отношении тимидинфосфорилазы, сопоставимую или превосходящую таковую у эталонного соединения 7-деазаксантина (7-DX) (значение IC50 = 42,63 мМ). Кроме того, было обнаружено, что некоторые соединения оказывают заметное ингибирующее действие на экспрессию маркеров ангиогенеза, включая VEGF и MMP-9, в клетках рака молочной железы MDA-MB-231 [48].

Взаимодействие имидатов N-триазолида ( 56 ) с 1 H -1,2,4-триазол-3,5-диамином ( 57 ) в кипящем метаноле приводила исключительно к образованию 5-замещенных 2-амино[1,2,4]три-азол[1,5- a ][1,3,5]триазин-7(6 H )-онов ( 58 ) с выходом 52 – 78 % [49].

R = C 6 H 12 , 4-ClC 6 H 4 , 4-ClC 6 H 4 CH 2 , 3,4-Cl 2 C 6 H 3 CH 2 , 3,4-(MeO) 2 C 6 H 3 CH 2 , Ph(CH 2 ) 2

Структура соединений 58 было пола установлена методом РСА, который четко показывает [1,5- a ] анеллирование и расположение оксогруппы в бициклической системе (рис. 8) [49].

Рис. 8. Структура соединения 58 по данным РСА

Построение триазинового цикла возможно и на основе других пятечленных гетероциклов, например, тиадиазолов. Так при действии на 2-амино-1,3,4-тиадиазолы (59) ароилхлоридов и тиоцианата аммония образуются соответствующие тиомочевины (60), которые при кипячении со смесью POCl3 и PCl5 циклизуются в 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-7-тионы (61) [50]. Большинство соединений 61 значительно ингибировали рост мицелия исследуемых грибов при концентрации 1000 мг/л, но их активность значительно снижалась при более низких концентра- циях (100 и 10 мг/л).

ArCOCI

NH₄SC N ацетон

POCL/

Ar

PCI

R

Ar = 2-FC 6 H 4 , 4-FC 6 H 4 ; R = Ph, 4-ClC 6 H 4 , 3-CH 3 C 6 H 4 , C 6 H 5 OCH 2 , 4-ClC 6 H 4 OCH 2 , 4-CH 3 C 6 H 4 OCH 2

Более эффективный подход к синтезу желаемых тиадиазоло[3,2-а][1,3,5]триазинов может за- ключаться в использовании ксилолов в качестве растворителя для проведения реакции 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазола (62) с феноксикарбонил изоцианатом. В таком случае реакция заверша- ется при кипячении в течение 12 ч с образованием 2-метил-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a] [1,3,5]триазин-5,7(6H)-диона (63) [44].

При нагревании 2-амино-6-R-1,3,5-тиадиазол-3-карбоновой кислоты ( 64 ) с формамидом также происходит формирование 1,3,4-триазинового цикла, что приводит к 1,3,4-тиадиазоло[3,2- а ] [1,3,5]триазин-5-онам ( 65 ). Дальнейшая обработка соединений 65 аминами позволяет получить различные имины, которые проявляют ингибирующую активность в отношении клеточной линии рака поджелудочной железы, лейкемии и печени человека [51].

Кипячение 1-гликозил-3-(5-фенил[1,3,4]тиадиазолил)карбамидов (66) с N-фенилизоцианодихлоридом (67) в хлороформе в течение 4 ч обеспечивает получение 6-гликозил-2-фенил-5-фенилимино-5,6-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a][1,3,5]триазина7-онов (68) в виде гидрохлоридов. Выделение веществ 68 в свободном виде осуществляется после подщелачивания реакционной смеси и очистки петролейным эфиром. Большинство синтезированных соединений проде- монстрировали многообещающую антибактериальную и противогрибковую активность против высокопатогенных организмов [52].

Для получения 3-дифенилметилпиридо[1,2- a ][1,3,5]триазин-2,4-диона ( 69 ) к 2-пиколиноил-азиду ( 70 ) в бензоле добавляли дифенилацетилазид ( 71 ). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч до прекращения выделения N₂. Наряду с димером ( 72 ) методом колоночной хроматографии был выделен кристаллический продукт циклоприсоединения 69 [53].

Реакция замещенных 4-оксопиримидин-2-илтиомочевин ( 73 ) с арилальдегидами при кипячении в ДМФА протекает с образованием соответствующих 4-арил-6-оксо-2-тиоксо-1,3,4,6-тетрагидро-2 H -пиримидо[1,2- a ][1,3,5]триазинов ( 74 ), на что указывают спектры полученных соединений. Все синтезированные соединения проявляют антибактериальную активность против культур E. coli и S. aureus при концентрации 256 мкг/мл [54].

R¹ = H, Me; R² = H, COOEt; Ar = Ph, 2-ClC 6 H 4 , 4-CH 3 C 6 H 4 , 3-NO 2 C 6 H 4

Было установлено, что фотолиз 2-метил-4,4-дифенил-3,4-дигидропиримидин-1(2 H )-она ( 75 ) с использованием фильтра из сульфата меди в бензоле за 10 ч приводит к образованию единственного фотопродукта, которым является пиримидо[1,6- a ][1,3,5]триазин-2,6(1 H )-дион ( 76 ) [55].

• 1.3.    Синтез поликонденсированных систем

Получение поликонденсированных систем с 1,3,5-триазиновым циклом в литературе встречается не так часто, как получение бициклических. Однако, следует отметить, что чаще всего оно представляет собой аннелирование 1,3,5-триазинового фрагмента.

В качестве единственного примера синтеза трициклической системы на основе уже имеющегося 1,3,5-триазинового субстрата нами было найдено арилирование 1,3,5-триазина ( 77 ) с помощью богатого электронами мезитилена в присутствии AlCl₃, которое завершилось получением 6-(2,4,6-триметилфенил)-1,3,5-триазинан-2,4-диона ( 78 ) с выходом 75 %. Дальнейшая попытка ароматизации системы 78 при действии смеси Co(NO 3 ) 2 ·6H 2 O и K 2 S 2 O 8 в уксусной кислоте привела к формированию трициклической системы 8,10-диметил-1,10 b -дигидро[1,3,5]триазино[2,1-

При обработке 2-амино-бензимидазола ( 80 ) избытком ортоэфира в ТГФ в присутствии уксусной кислоты в качестве катализатора образуются N-(2-бензимидазолил)имидаты ( 81 ). Дальнейшая реакция 81 с арилизотиоцианатами даёт соответствующие [1,3,5]триазино[1,2- а ]бензимидазол-4(3 H )-тионы ( 82 ) [57].

80                       81                              82

R¹ = Me, Et; R² = Ph, 4-ClC 6 H 4 , 4-FC 6 H 4

a ]изоиндол-2,4,6(3 H )-трион ( 79 ) [56].

Для оценки антидиабетической и антигистаминной активности всех синтезированных производных 82 использовались, соответственно, тест на ингибирование амилазы и дихлорфенак. Многие соединения показали высокую ингибирующую способность [57].

Аналогично вышеописанным соединениям 82 были получены 3-(4-фторфенил)-, 3-(пентафторфенил)- и 3-(фенил)-2-метил-[1,2 a ]бензимидазоло-1,3,5-триазин-4-тионы ( 83 ) при действии замещённых изотиоцианатов на N-(2-бензимидазолил)имидат 81 в ТГФ [58].

Для производных триазинбензимидазола 83 исследована активность против E. coli , P. aeruginosa , S. aureus и S. typhimurium , а также их электрохимическое поведение. Наибольшую активность в обоих исследованиях проявило соединение, содержащее пентафторфенильную группу в качестве заместителя. Для монофторированного соединения отсутствие катодной волны в циклической вольтаммограмме хорошо согласуется с его полной неактивностью против S. typhimurium . Напротив, нефторированное производное приводит к образованию неэлектроак-тивного покрытия, что может улучшить антибактериальную эффективность этого производного, особенно против E. coli [58].

Для сборки триазинового каркаса могут быть использованы не только сами имидаты 81 , но и их производные. Например, обработка имидатов 81 этилхлорформиатом приводит к образованию N-этоксикарбонил иминоэфиров ( 84 ), которые могут быть переведены в 2-R-3-R²амино-[1,3,5]триазино[1,2- a ]бензимидазол-4(3 H )-оны ( 85 ) при кипячении с производными гидразина в этаноле в течение 48 ч, при этом выходы продуктов 85 составляют 52 – 65 % [59].

R1 = Me, Et; R2 = H, Me, Ph

Реакция аза-Виттига иминофосфоранов с изоцианатом оказалась одним из наиболее полезных методов синтеза азотсодержащих гетероциклов. Для получения промежуточного иминофос-форанового соединения ( 86 ) из связанного со смолой 2-аминобензимидазола ( 87 ) использовались типичными условиями реакции Мицунобу – обработка избытком Ph 3 P и диэтил азадикарбоксилата (DEAD) в ТГФ при комнатной температуре. Затем тандемная реакция аза-Виттига/гетеро-циклизации иминофосфоранов 86 была проведена с использованием избытка алкилизоцианата в безводном толуоле при 100 °C в течение 1 дня и после расщепления HF дала 2-имино-4-оксо-1,3,5-триазино[1,2- a ]бензимидазолы ( 88 ) с высокими выходами (74–94 %) [60].

R О

R¹ = H, Et, PhCH 2 CH 2 ; R³ = C 4 H 9 , C 6 H 13 , циклогексил, 1-этилпропил, 3-метоксипропил;

R⁴ = Et, Bu, C 6 H 13 , циклогексил

Аналогичные превращения были проведены на основе 2-амино-1,3-диазаазулена (89). На первой стадии по реакции Мицунобу (избыток Ph3P и диэтил азадикарбоксилата (DEAD) в ТГФ при комнатной температуре) соединение 89 переведено в иминоэфир 1,3-диазаазулена (90), который подвергался действию арилизоцианатов в кипящем бензоле или толуоле с аннелированием триазинового цикла (1,3-диазаазулено[1,2-а][1,3,5]триазин-4-онов, 91). После тщательной промывки толуолом желаемые продукты были получены с высокой чистотой (>80 %) и очень хорошим выходом (74 – 94 %) [61].

Ar = Ph, 4-NO 2 C 6 H 4

Структуры полученных соединений были установлены с использованием данных ИК-,УФ, масс-спектрометрии, спектроскопии ЯМР 1Н и 13С, а также рентгеноструктурного анализа во всех возможных случаях (рис. 9) [61].

Рис. 9. Структура соединений 91 по данным РСА

Получить триазины можно и при действии арилизоцианатов на другие соединения, например, на производные гуанидина. Так, взаимодействие 1-(бензо[ d ]тиазол-2-ил)гуанидина ( 92 ) в диоксане с фенилизоцианатом при комнатной температуре приводит к образованию амидиномо-чевины ( 93 ). Дальнейшая циклизация протекает при микроволновом облучении в течение 15 минут при 180 ^ОС и завершается формированием 2-амино-4 H -[1,3,5]триазино[2,1- й ][1,3]бензотиазол-4-она ( 94 ) за 15 минут [62].

Также в литературе описан интересный способ получения тетрациклических систем с триа-зиноном. Когда рацемический 2-метилциклогексанон ( 95 ) был превращен в его фенилгидразон в уксусной кислоте, и реакционную смесь обработали водным раствором изоцианата калия, через 20 минут с хорошим выходом был выделен (4 a RS, 13 b RS)-2,3,4,13b-тетрагидро-13 b -метил-1 H -1,3,5-триазино-[6,1- k ]карбазол-6,8-дион ( 96 ) с 75 %-ным выходом. Стереохимическая структура соединения 96 была установлена. Положительный эффект Оверхаузера для (5)-NH был получен при облучении угловой метильной группы [63].

Для получения тетрациклических систем может применяться конденсация различных 2-(гетероариламино)бензимидазолов ( 97 ) с фосгеном в присутствии триэтиламина. Отмечается, что данная реакция протекает легко и приводит к образованию соответствующих триазинонов с почти количественным выходом. По данной методике из 2-(тиазоломино)бензимидазола 97 был синтезирован 5 H -тиазоло[2',3':4,5][1,3,5]триазино[1,2- a ]бензимидазол-5-он ( 98 ).

СОС1^ Et3N

Аналогичным образом были получены 6 H -пиримидо[1',2':5,4][1,3,5]триазино[1,2- a ] бензимидазол-6-он ( 99 ), 6 H -пиразино[1',2':5,4][1,3,5]триазино[1,2- a ]бенз-имидазол-6-он ( 100 ) при обработке различных 2-(гетероариламино)бензимидазолов 97 фосгеном в присутсвии Et 3 N [64].

Заключение

В завершение данного литературного обзора стоит отметить, что в настоящий момент имеется широкий спектр синтетических походов к созданию конденсированных триазин-онов и триазин-тионов, позволяющий получить как бициклические так и поликонденсированные системы с 1,3,5-триазиноном(тионом). В связи с этим учёными уже сейчас получен ряд соединений с высокой биологической активностью и возможностью применения, например, в качестве антагонистов аденозина [65], терапевтических средств и анальгетиков при различных видах невралгии, нейропатии, эпилепсии, бессоннице [66], а также для лечения и профилактики различных заболеваний или расстройств [67]. Синтез новых соединений 1,3,5-триазинового ряда несомненно является одним из современных аспектов в поиске и создании новых гербицидов [68], новых взрывчатых и пиротехнических соединений, в частности, энергетических соединений с высоким содержанием азота и низким содержанием углерода, красителей и фармацевтических препаратов [69]. Все эти направления в исследовании названных соединений отражены в ряде патентов: US5270311A, US2009270369A1, US6632305B2, CN107530329B, US3907796A.