Синтез нового потенциального антивирусного агента - (rs)-9-[3-(2-бензоил-фенокси)-2-оксипропил]аденина

9-Замещенные производные аденина, содержащие ароматические фрагменты на конце цепи, проявляют разнообразную фармакологическую активность. Среди них выявлены соединения, проявляющие высокую активность in vitro в отношении ВИЧ-1 [10] и цитомегаловируса человека [5]. Ряд малотоксичных [1] соединений подобного строения сочетают противо- вирусное действие с выраженными психотропными свойствами [3, 6]. Среди ациклических нуклеозидных аналогов пуриновой природы широко известен (S)-9-(2,3-диоксипропил)аде-нин (I) – мощный ингибитор S-аденозилго-моцистеингидролазы, обладающий высокой активностью и широком спектром противовирусного действия [7].

I

C другой стороны, известны разнообразные пиримидиновые производные бензофенона [8], в частности, 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил ( II ) [2], на основе которого в настоящее время ведется разработка отечественного ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1 [4]. Одним из эффективных методов структурно-ориентированного дизайна новых фармакологически активных веществ является создание так называемых «химерных» молекул, сочетающих в своем составе критически важные для данного вида активности фрагменты двух или сразу нескольких соединений. В настоящей статье описаны синтез и свойства нового потенциального антивирусного агента – (RS)-9-[3-(2-бензоилфенокси)-2-оксипропил]аденина ( III ), являющегося структурной комбинацией двух высокоактивных противовирусных веществ I и II .

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Синтез, исследование физико-химических свойств и спектральных характеристик нового потенциального антивирусного агента – (RS)-9-[3-(2-бензоилфенокси)-2-оксипропил]аденина.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С регистрировали на спектрометре «Bruker Avance 600» (600 МГц для ¹H и 150 МГц для ¹³С) в ДМСО-D 6 , внутренний стандарт тетраметилсилан. Интерпретацию спектров осуществляли с помощью лицензионной программы ACD/HNMR Predictor Pro 3.0 (Advanced Chemistry Development, Канада). Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе Mel-Temp 3.0 (Laboratory Devices Inc., США).

2-Бензоилфенол (IV) был получен по методике [2].

1-(2-Бензоилфенокси)-2,3-эпоксипропан (V). К раствору 15,0 г (76,2 ммоль) 2-бензоилфенола ( IV ) и 10,0 г (169,6 ммоль) гранулированного калия гидроксида в 100 мл воды добавляют 6,5 мл (83,1 ммоль) эпихлоргидрина и перемешивают при температуре 75–80 ^оС в течение 20 мин. Охлаждают, выделившееся масло отделяют, промывают водой, растворяют в 50 мл хлороформа, сушат сульфатом натрия, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и получают 16,2 г (84 %) вязкой оранжево-желтой жидкости, n²⁵ D = 1,6034.

(RS)-9-[3-(2-Бензоилфенокси)-2-оксипропил]аденин (III). Суспензию 2,0 г (14,8 ммоль) аденина и 4,0 г (28,9 ммоль) тонко измельченного карбоната калия перемешивают в 50 мл безводного ДМФА при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляют р-р 4,5 г (15,9 ммоль) 1-(2-бензоилфенокси)-2,3-эпок-сипропана ( V ), перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и при температуре 80-85 ^оС в течение 4 ч. Охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с 50 мл воды, отделяют, высушивают в вакууме при температуре 80-85 ^оС, кристаллизуют сначала из 50 мл ацетона, затем из смеси 20 мл этилацетата и 10 мл ДМФА и получают 1,70 г (29 %) светло-желтого кристаллического вещества, Т. пл. 181–183 ^оС.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3,62–3,98 м (5Н, СН 2 СНСН 2 ); 5,35 уш. с (1Н, ОН); 7,10–7,22 м (2Н, арил); 7,18 с (2Н, NH 2 ); 7,37–7,57 м (5Н, арил); 7,72–7,78 м (2Н, арил); 7,76 с (1Н, Н⁸); 8,11 д (1Н, Н²).

Спектр ЯМР 13С, δ, м. д.: 45,77; 66,75; 70,09; 113,03; 118,58; 120,93; 128,53; 128,61; 129,12; 129,18; 132,26; 132,98; 137,71; 141,19; 149,56; 152,23; 155,87; 155,99; 195,89.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Реакция эпоксидных соединений с разнообразными нуклеофильными агентами, в том числе фенолятами, характеризуется высокой чувствительностью к стерическому фактору, в связи с чем взаимодействие 2-бензоилфенола ( IV ) с эпихлоргидрином в щелочной среде приводит к образованию промежуточного 1-(2-бензоилфенокси)-3-хлор-2-пропанола, который быстро дает не растворимый в воде продукт дегидрохлорирования – 1-(2-бензоилфенокси)-2,3-эпоксипропан ( V ), отделяющийся в виде масла (схема 1).

Использование арилглицидиловых эфиров в качестве алкилирующих агентов было описано нами ранее [9]. В аналогичных условиях 1-(2-бензоилфенокси)-2,3-эпоксипропан ( V ) взаимодействует с аденином-основанием в среде безводного ДМФА в присутствии калия карбоната с образованием целевого 9-[3-(2-бензоил-фенок-си)-2-оксипропил]аденина ( III ) с выходом 29 % после двукратной перекристаллизации (схема 2).

IV

V

Схема 1. Синтез 1-(2-бензоилфенокси)-2,3-эпоксипропана

NH

NH

K2CO3

DMF

H

III

Схема 2. Синтез (RS)-9-[3-(2-бензоилфенокси)-2-оксипропил]- аденина

OH

Поскольку раскрытие оксиранового цикла нуклеофильными агентами не является стерео-селективным процессом, целевое соединение III имеет рацемическую RS-конфигурацию.

Тем не менее наличие ароматической аминогруппы в гетероциклическом фрагменте соединения III обеспечивает возможность получения диастереомерных амидов с хиральными карбоновыми кислотами и дальнейшее хроматографическое разделение R- и S-стерео-изомеров. Полученный новый потенциальный антивирусный агент – (RS)-9-[3-(2-бензоилфенокси)-2-оксип-ропил]аденин ( III ) представляет собой светложелтое кристаллическое вещество, практически не растворимое в воде, растворимое в полярных органических растворителях – низших алифатических спиртах, ДМФА и ДМСО. Его химическое строение доказано методами ЯМР ¹Н и ¹³С спектроскопии. Противовирусные свойства целевого соединения in vitro в настоящее время изучаются.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработан метод синтеза, исследованы физико-химические свойства и спектральные характеристики нового потенциального антивирусного агента – (RS)-9-[3-(2-бензоилфенокси)-2-оксипропил]аденина.