Синтез новых цвиттерионных бензоил(5-(галогенметил)-5-метил-5,6-дигидротиазоло[2,3-b][1,3,4]тиадиазол-4-ий-2-ил) амидов

дигидротиазоло[2,3-b][1,3,4]тиадиазол-4-ий-2-ил)амидов, имеющих цвиттерионную природу. Строение полученных соединений исследовано методами ГХ-МС, ЯМР 1Н и 13С. Кроме того, кристаллическая структура соединения 5а также охарактеризована методом рентгеноструктурного анализа. Из данных РСА, проведенного при 293 К на автоматическом четырехкружном дифрактометре D8 Quest Bruker (двухкоординатный CCD – детектор, МоКα-излучение, λ = 0,71073 Å, графитовый монохроматор), следует, что соединение 5а кристаллизуется в моноклинной кристаллической решетке. Элементарная ячейка состоит из четырех формульных единиц состава C13H12N3IS2O. Параметры ячейки цвиттериона 5а: a = 9,768(5), b = 10,984(5), c = 14,299(6) А; в = 101,54(2) град.; V = 1503,2(12) А3. Кристаллическая структура соединения 5а сформирована за счет внутри- и межмолекулярных коротких контактов S1···O1 (2,44 Å), O1···C4 (2,44 Å), а также большого количества слабых водородных связей N···Н–C, S···Н–C, О···Н–C 2,35–2,97 Å. Атом иода иодмети-ленового заместителя располагается над конденсированной гетероциклической системой, образуя единственный слабый внутримолекулярный контакт I1···C1 (3,66 Å) с мостиковым атомом углерода тиазоло-тиадиазолиевой системы. Полные таблицы координат атомов, длин связей и валентных углов для структуры 5а депонированы в Кембриджском банке структурных данных (№ 2168623; ; .

Перспективы применения соединений ряда 1,3,4-тиазола сложно переоценить. Электрон-дефицитный 1,3,4-тиадиазоловый цикл на сегодняшний день показан перспективным электро-накцептором для создания люминесцентных материалов [1]. Кроме того, известна и постоянно пополняется достаточно обширная подборка фармакологически активных структур, содержащих 1,3,4-тиадиазоловый фрагмент [2–6]. Следует отметить, что среди соединений 1,3,4-тиадиазолов бензоиламинопроизводные показали значительные результаты в противодействии развитию раковых клеток [3, 7] и антидепрессивную активность [8]. Отдельно стоит выделить конденсированные гетероциклические системы 1,3,4-тиадиазола, среди которых присутствуют тиазоло[3,2-а]пиримидины и имидазо[2,1-b] [1,3,4]тиадиазолы, обладающие противоопухолевым действием [9, 10], а также 1,2,4-триазоло[3,4-b]-1,3,4-тиадиазолы с выраженной противораковой и противо-микробной активностями [11, 12]. Авторы исследования [13] указывают на то, что внедрение цвиттерионных [1,3,4]тиадиазоло[3,2-а]пиримидиния-2-тиолатов в нанопокрытия ядро-оболочка повышает степень защиты поверхностей медицинских инструментов от развития биопленок грибов рода Candida.

Данных о получении конденсированных систем 5,6-дигидротиазоло[2,3- b ][1,3,4]тиадиазолия не так много в литературе, ранее галогенциклизацией соответствующих сульфанилалкенов были получены лишь некоторые производные данной системы [14]. Примечательно, что метод гало-генциклизации является весьма удобным и перспективным в плане синтеза конденсированных гетроциклических систем [15–22].

Экспериментальная частьСинтез 5-амино-2-(металлилсульфанил)-1,3,4-тиадиазола (2)

Растворяют 0,46 г Na (20 mmol) в 20 мл EtOH, прибавляют 2,00 г (15 ммоль) 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона ( 1 ) и 1,44 мл (15 ммоль) металлилхлорида. Раствор перемешивают в течение 14 ч, отфильтровывают от осадка, осадок промывают 10 мл EtOH. Растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток растворяют в 2 мл HCl (36 %). Нейтрализуют концентрированным раствором щелочи до pH ~ 7, экстрагируют дихлорметаном (три порции по 20 мл). Объединенный экстракт промывают 10 мл раствора HCl (10 %), 10 мл воды и сушат над CaCl 2 . Растворитель отгоняют. Соединение 2 выделяют в виде желтого прозрачного масла массой 1,52 г (54 %). Спектр ЯМР 1 H (500 МГц, CDCl 3 , м. д., J /Гц): 4,94–4,92 (м, 1Н, =СН 2 ); 4,90–4,88 (м, 1Н, =СН 2 ); 3,70 (с, 2Н, SCH 2 ); 1,86 (с, 3Н, CH 3 ). Спектр ЯМР ¹³C (126 МГц, ДМСО-d6, м. д.): 170,0; 149,4; 140,3; 114,8; 41,9; 20,5. MS EI: m/z ( I , %): 187 [M]^+• (99,5), 174 (9), 173 [M–CН 2 ]^+• (8), 172 [M–CH 3 ]⁺ (100), 154 [M– SH]⁺ (9), 112 (42), 87 (5), 86 (6), 78 (9), 74 (8), 72 [SC 3 Н 5 ]^+• (10), 70 (9), 69 (18), 68 (11), 60 (17), 59 [С 2 Н 3 S]⁺ (3), 56 [SC 2 ]^+• (2), 55 (24), 53 (15), 45 (9), 43 (28), 42 (19), 41 (11), 39 (25). Найдено: C 38,45; H 4,80. C 6 H 9 N 3 S 2 . Вычислено: C 38,48; H 4,84.

Синтез 5-бензиоламино-2-(металлилсульфанил)-1,3,4-тиадиазол (3)

Смесь соединения 2 (0,7 г, 4 ммоль) эквимолярного количества бензоилхлорида 0,44 мл (4 mmol) и 1,21 мл (4 ммоль) триэтиламина в 20 мл безводного диоксана перемешивают в течение 12 ч, отфильтровывают, промывают 5 мл диоксана. Растворитель отгоняют под вакуумом, остаток промывают 5 мл воды от примеси триэтиламмоний хлорида, просушивают и перекри-сталлизовавают из i -PrOH. Получают 0,83 г (77 %) соединения 3 в виде длинных белых игл с т. пл. 138-140 ° C. Спектр ЯМР 1 H (500 МГц, ДМСО-d6, м. д., J /Гц): 13,13 (уш. с., 1Н, NH); 8,158,08 (м, 2H, H аром. ); 7,67 (t, ³J = 7,4 Гц, H аром. ); 7,57 (т, 2H, ³J = 7,7 Гц, H аром. ); 4,98–5,00 (м, 1H,

=CH2); 4,91–4,92 (м, 1H, =CH 2 ); 3,89 (с, 2H, SCH 2 ); 1,83 (с, 3H, CH 3 ). Спектр ЯМР ¹³C (126 МГц, ДМСО-d6, м. д.): 165,1; 159,9; 158,4; 139,96; 133,0; 131,2; 130,3; 128,6; 128,5; 128,4; 115,2; 40,95; 20,6. Найдено: C, 53,54; H, 4,48. C 13 H 13 N 3 OS 2 . Вычислено: C, 53,58; H, 4,50.

Синтез бензоил(5-(иодметил)-5-метил-5,6-дигидротиазоло[2,3-Ь] [1,3,4]тиадиазол-4-ий-2-ил)амида (5а)

К раствору 0,25 г (0,9 ммоль) соединения 3 в 1 мл CH 2 C1 2 прибавляют при перемешивании 0,46 г (1,8 ммоль) иода в виде 8,3 мл насыщенного раствора в CH 2 Cl 2 (55,34 мг/мл). Выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 48 ч, растворитель испаряют, оставшееся черное масло растворяют в 15 мл ацетона, прибавляют избыток NaI и 5 мл Et 2 O по каплям. Через 24 часа при –17 °C отфильтровывают образовавшийся осадок и перекристаллизовывают из EtOH. Получают 0,28 г (72 %) соединения 5а в виде прозрачных желтых кристаллов с т. пл. 182 ° C. ИК-спектр, ( v , см ^{- 1}): 1533 (С=О), 1499, 1485, 1454, 1381, 1373, 1303, 1082, 882, 725, 705, 691. Спектр ЯМР ¹H (500 МГц, ДМСО-d6, м. д., J /Гц): 8,14 (д, 2Н, ³J = 7,8 Гц, H аром. ); 7,73 (т, 1Н, ³J = 7,3 Гц, H аром. ); 7,61 (т, 2Н, ³J = 7,7 Гц, H аром. ); 4,09 (c, 2H, CH 2 I); 3,95 (д, 2H, ²J = 11,3 Гц, 6-CH 2 ); 3,79 (д, 2H, ²J = 11,3 Гц, 6-CH 2 ); 1,90 (с, 3H, CH 3 ). Спектр ЯМР ¹³C (126 МГц, ДМСО-d6, м. д.): 178,2; 172,1; 162,9; 136,7; 131,2; 128,3 (2С); 128,1 (2С); 71,6; 44,9; 23,8; 13,5. Найдено: C, 37,44; H, 2,85. C 13 H 12 IN 3 OS 2 . Вычислено: C, 37,42; H, 2,90.

Синтез бензоил(5-(бромметил)-5-метил-5,6-дигидротиазоло[2,3- b ][1,3,4]тиадиазол-4-ий-2-ил)амида (5b)

К раствору 0,25 г (0,9 ммоль) соединения 3 в 10 мл CH2C12 по каплям при перемешивании и охлаждении до 0 °С прибавляют раствор 0,072 мл Br2 в 3 мл CH2C12. Реакционную смесь выдерживают 48 ч при комнатной температуре, растворитель испаряют, маслообразный остаток рас- творяют в ацетоне. Выпавший бесцветный осадок отфильтровывают и просушивают. Получают 0,27 г (79 %) соединения 5b с т. пл. 240 °C. ИК-спектр, (у, см-1): 2679, 1651 (С=О), 1548, 1499, 1454, 1451, 1425, 1371, 1323, 1003, 1271, 1227, 1086, 1074, 901, 716, 694, 685. Спектр ЯМР 1H (500 МГц, ДМСО-d6, м. д., J/Гц): 8,14 (д, 2Н, 3J = 7,0 Гц, Hаром.); 7,73 (т, 1Н, 3J = 7,4 Гц, Hаром.); 7,61 (т, 2Н, 3J = 7,7 Гц, Hаром.); 4,20 (д.д, 2H, 2J = 21,8 Гц, 4J = 11,9 Гц, CH2I); 4,07 (д. д, 2H, 4J = 11,9 Гц, 4J = 10,0 Гц, 6-CH2); 1,87 (с, 3H, CH3). Спектр ЯМР 13C (126 МГц, ДМСО-d6, м. д.): 172,3; 167,5; 164,3; 133,8; 130,4; 128,8 (2С); 128,7 (2С); 72,9; 44,4; 38,6; 23,6. Найдено: C, 42,02; H, 3,19. C13H12BrN3OS2. Вычислено: C, 42,17; H, 3,27.

ИК-спектр соединений 5a,b записывали на ИК-Фурье спектрометре Shimadzu IR Affinity-1S в таблетке KBr в области 4000 - 400 см ^{- 1}.

Масс-спектры (ЭУ, 70 эВ) сняты на хромато-масс-спектрометре фирмы SHIMADZU GCMS QP-2010 Ultra (пики с интенсивностью менее 5 % не учитывались).

Спектры ¹H ЯМР и ¹³C ЯМР записаны на приборе Bruker Avance-500 (внутренний стандарт – TMS).

Элементный анализ на C и H выполнен на элементном анализаторе Carlo Erba CHNS-O EA 1108.

Рентгеноструктурный анализ ( РСА ) кристалла 5a проведен на автоматическом четырехкружном дифрактометре D8 QUEST фирмы Bruker (Mo К _а -излучение, X = 0,71073 А, графитовый монохроматор). Сбор, редактирование данных и уточнение параметров элементарной ячейки, а также учет поглощения проведены с помощью программ SMART и SAINT-Plus [23]. Все расчеты по определению и уточнению структур выполнены с помощью программ SHELXL/PC [24] OLEX2 [25]. Структуры определены прямым методом и уточнены методом наименьших квадратов в анизотропном приближении для неводородных атомов. Положение атомов водорода уточняли по модели наездника ( U изо (H) = 1,2 U экв (C)) . Кристаллографические данные и результаты уточнения структур приведены в табл. 1, геометрические характеристики соединения 5а – в табл. 2.

Таблица 1

Кристаллографические данные, параметры эксперимента и уточнения структуры 5а

Параметр	Соединение 5а
Формула	C 13 H 12 N 3 IS 2 O
М	417,28
Т , К	293,15
Сингония	Моноклинная
Пр. группа	P21/c
a , Å	9,768(5)
b, Å	10,984(5)
c, Å	14,299(6)
а ,°	90,00
β,º	101,54(2)
Y ,°	90,00
V , Å3	1503,2(12)
Z	4
р (выч.), г/см3	1,844
ц , мм-1	2,406
F (000)	816,0
Размер кристалла, мм	0,5 × 0,48 × 0,08
Область сбора данных по 2 9 , град.	5,94 до 68,78
Интервалы индексов отражений	–15 ≤ h ≤ 15, –17 ≤ k ≤ 17, –22 ≤ l ≤ 21
Измерено отражений	38748
Независимых отражений	6316 [ R int = 0,0256, R sigma = 0,0187]
R int	0,0256
Переменных уточнения	182

Окончание табл. 1

Параметр	Соединение 5а
GOOF	1,035
R -факторы по F 2 > 2 о ( F 2)	R 1 = 0,0378, wR 2 = 0,0896
R -факторы по всем oтражениям	R 1 = 0,0562, wR 2 = 0,0984
Остаточная электронная плотность (min/max), e/A3	1,32/-2,00

Таблица 2

Длины связей и валентные углы в соединении 5a

Связь	d , A	Угол	co, град.
I(1) - C(6)	2,141(3)	C(3)C(6)I(1)	116,08(16)
N(1) - C(3)	1,481(3)	N(1)C(3)C(6)	109,17(18)
O(1) - C(7)	1,253(3)	O(1)C(7)N(3)	124,34(19)
N(3) - C(7)	1,347(3)	N(3)C(7)C(11)	116,30(18)
N(3)-C(2)	1,331(2)	N(3)C(2)S(1)	128,85(14)
N(2) - N(1)	1,361(2)	N(2)N(1)C(3)	121,85(17)
S(1) - C(2)	1,810(2)	C(1)S(1)C(2)	87,14(10)
S(1) - C(1)	1,713(2)	S(1)C(1)S(2)	132,84(13)
S(2) - C(1)	1,715(2)	N(1)C(1)S(2)	115,70(15)
S(2) - C(4)	1,828(2)	C(1)S(2)C(4)	90,33(11)

Полные таблицы координат атомов, длин связей и валентных углов депонированы в Кембриджском банке структурных данных (№ 2168623; ; .

Обсуждение результатов

Ранние исследования электрофильной циклизации алкенилсульфанилпроизводных различных тиазоловых систем показывают аннелирование пяти - или шестичленных циклов в зависимости от строения алкенильного радикала и природы тиазолового гетероцикла [14, 20, 26]. Было продемонстрировано, что S-аллилпроизводные 1,3,4-тиадиазолов реагируют с иодом и бромом неселективно с образованием смеси солей 5,6-дигидротиазоло[2,3- b ][1,3,4]тиадиазолия и 6,7-дигидро-5 Н -[1,3,4]тиадиазоло[2,3- b ][1,3]тиазиния [14]. Также показано, что наличие аминогруппы в 5-амино-2-аллилсульфанил-1,3,4-тиадиазоле препятствует протеканию циклизации под действием иода и брома, существенно снижая выход смеси продуктов реакции. Замена аминогруппы на бензоиламиногруппу, способствует повышению выхода продуктов галогенциклизации [27]. В настоящей работе 5-(бензоиламино)-2-(металлилсульфанил)-1,3,4-тиадиазол ( 3 ) был получен последовательными алкилированием и ацилированием 5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-тиона ( 1 ).

Металлилсульфанил-1,3,4-тиадиазол ( 3 ) был исследован в реакциях циклизации под действием иода и брома. В данном случае, в от отличие галогенциклизации аллилсульфанилпроизвод-ного, реакция протекает с преимущественным аннелированием тиазолового цикла и образованием иодида или бромида 2-бензоиламино-5-галогенметил-5-метил-5,6-дигидротиазоло[2,3- b ][1,3,4]тиадиазолия ( 4a,b ).

l2, СН2С12

20 °C,48ч 3 -------------------*

или Br2, СН2С12, О °C - 20 min

20 °C - 24 ч

4а Hal -1

4b Hal - Вг

4b: ацетон, перекр. EtOH

-НВг, -Br2

4а: ацетон, Et2O, Nai, -17 °C, 24 ч, перекр. EtOH

-Hl3

5а Hal -1

5b Hal - Br

Примечательным является также, что реакция не останавливается на стадии получения солей 4a,b . В результате дальнейшего отщепления HBr и HI₃ образуются цвитерионные бензоил(5-(галогенметил)-5-метил-5,6-дигидротиазоло[2,3- b ][1,3,4]тиадиазол-4-ий-2-ил)амиды ( 5a,b ). В ИК-спектрах соединений 5а,b наблюдаются характерные для вторичных амидов интенсивные полосы при 1304, 1533 см^-1 и при 1303, 1548, 1651 см^-1 соответственно [28].

Исследование соединения 5a методом РСА показывает, что структура имеет практически плоское строение, из плоскости значительно выступают только метильная группа (торсионный угол С5–C3–C4–N1 составляет117.5(2) Å) и иодметиленовый фрагмент (торсионный угол С6– C3–N1–С4 составляет 122.5(2) Å), амидная группировка за счет наличия короткого контакта S1···O1 (2.44 Å) лежит в плоскости тиадиазолового цикла, бензольное кольцо слегка развернуто относительно плоскости конденсированных циклов и амидной группировки, торсионный угол N3-C7-C11-C12 составляет всего 14.7(3) ° (рис. 1).

Рис. 1. Строение соединения 5a

Соединение 5а кристаллизуется в моноклинной кристаллической решетке, характеризующейся большим разнообразием внутри- и межмолекулярных коротких контактов S1···O1 (2,44 Å), O1···C4 (2,44 Å) и слабых водородных связей N···Н–C, S···Н–C, О···Н–C, величины которых варьируются в пределах 2,35–2,97 Å (рис. 2). Плотность кристаллической решетки 1,844 г/см³, что существенно меньше, чем у похожих структур, кристаллизующихся в форме трииодидов [14, 20]. Следует отметить координацию атома иода иодметиленового заместителя над тиазолотиадиазоловой системой за счет короткого контакта I1···C1 (3,66 Å), чего не наблюдается для похожих структур, в случае наличия трииодид-аниона и отсутствия возможности для формирования цвиттерионной структуры [14]. Таким образом, атом иода, очевидно, оказывается недоступен для образования коротких контактов и галогенных связей с противоионом, что способствует отрыву молекулы HI₃ и образованию цвиттерионного соединения 5а .

Рис. 2. Вид кристаллической решетки цвиттериона 5a вдоль оси а

Выводы

Впервые получены цвиттерионные бензоил(5-(галогенметил)-5-метил-5,6-дигидро-тиазоло[2,3- b ][1,3,4]тиадиазол-4-ий-2-ил)амиды при взаимодействии 5-(бензоиламино)-2-(металлилсульфанил)-1,3,4-тиадиазола с иодом и бромом. Молекула бензоил(5-(иодметил)-5-метил-5,6-дигидротиазоло[2,3- b ][1,3,4]тиадиазол-4-ий-2-ил)амида имеет практически плоское строение за исключением выступающих из плоскости иодметиленового и метильного заместителей и кристаллизуется в моноклинной кристаллической решетке, формируемой внутри- и межмолекулярными контактами S1···O1, O1···C4 и водородными связями N···Н–C, S···Н–C, О···Н–C.

Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, FENU-2020-0019