Синтез новых s-производных 2-меркаптобензотиазола

Производные 2-меркаптобензотиазола (2-бензотиазолилтион, каптакс) являются антиоксидантами [1], обладают противогрибковой, фунгицидной активностью [2, 3], а также широким спектром других полезных свойств, поэтому данные соединения активно исследуются.

Алкилирование 2-меркаптобензотиазола (1) различными алкилгалогенидами (2) осуществляют в присутствии основания (КОН, К₂СОз, NaOMe, пиридин) в таких растворителях, как вода, этанол, ацетон [1-8].

2-Аллилтиобензотиазол (За) был получен с высоким выходом (93 %) реакцией алилибромида (2а) с анионами 2-меркаптобензотиазола, нанесенными на полимерную матрицу. Кроме того, данным способом были получены и другие S-производные [6]. Также было показано, что быстрым и эффективным методом синтеза алкильных производных является метод с использованием ультразвука [7].

Однако большинство методов синтеза S-алкильных производных соединения 1 основано на использовании водных растворов щелочей или карбонатов щелочных металлов в качестве оснований, а также нагревании смеси для ускорения реакции. Но согласно данным [9], при нагревании в присутствии щелочи и воды соединение За подвергается изомеризации с образованием 2-(1-пропенилтио)бензотиазола (А), а затем гидролизу с образованием 2-гидроксибензотиазола (В):

За

В

При 65 °C через 150 минут смесь состоит из 11 % За, 67 % А и 22 % В. Через 24 часа присутствует только соединение В.

Целью настоящей работы является синтез S-производных 2-меркаптобензотиазола с использованием различных оснований и растворителей.

Обсуждение результатов

Изучено взаимодействие 2-меркаптобензотиазола с 3-бромпропеном (2а), 3-хлор-2-метилпропеном (2b), 1-бром-3-метилбутеном-2 (2с), 4-бромбутеном (2d), 3-бромпропином (2е), 3-бромциклогексеном (2f), иодуксусной кислотой (2g), этилхлорацетатом (2h). Реакцией тиазола 1 с аллилбромидом 2а нами осуществлен синтез соединения За в 2-пропаноле в присутствии изопропилата натрия (iPrONa), выход продукта составил 83 %. При использовании КОН выход соединения За оказался гораздо ниже - 32 %. Кроме того, КОН использовался при получении соединения 3f, выход продукта составил всего 36 %. Соединение За было получено нами с достаточно высоким выходом (68 %) в ацетоне с триэтиламином в качестве основания:

iPrONa

RX ----►

1           2а—h                За—h

2а; 2с; 2d; 2е; 2f: X=Br; 2b; 2h: Х=С1; 2g: Х=1; 2а; За: R=CH2CH=CH2; 2b; 3b: R=CH2C(CH3)=CH2;

2c; 3c: R=CH2CH=C(CH3)2; 2d; 3d: R=CH2CH2CH=CH2; 2e; 3e: R=CH2C=CH; 2f; 3f: R= СУ~ ; 2g;

3g: R=CH2COOH; 2h; 3h: R=CH2COOC2H5

Реакцией соединения 1 с галогенпроизводными 2b-h в 2-пропаноле в присутствии изопропилата натрия синтезированы соответственно 2-(2-метил-2-пропенил)тиобензотиазол (ЗЬ), 2-(3-метил-2-бутенил)тиобензотиазол (Зс), 2-(3-бутенил)тиобензотиазол (3d), 2-(2-пропинил)тио-бензотиазол (Зе), 2-(2-циклогексенил)тиобензотиазол (31), (2-бензотиазолил)тиоуксусная кислота (3g) и этил(2-бензотиазолил)тиоацетат (ЗЬ). Ранее [10] соединение 3g получено взаимодействием соединения 1 с монохлоруксусной кислотой в щелочном растворе воды.

Согласно литературным данным, при взаимодействии соединения 1 с 1,2-дибромэтаном (2i) в этаноле при двукратном избытке 1 в присутствии К₂СО₃ в качестве основания образуется 1,2-6wc(2-бензотиазолил )тиоэтан (3i) с выходом 70 % [И]. Кроме того, существуют данные о синтезе бромида 2,3-дигидро[1,3]тиазоло[2,3-6][1,3]бензотиазолия (3j) с 75 %-ным выходом, при взаимодействии соединений 1 и 2i в диметилформамиде (ДМФА), в присутствии щелочи или К₂СО₃ [12]. Нами осуществлено взаимодействие соединений 1 и 2i при соотношении исходных реагентов 1:1 в 2-пропаноле и в присутствии изопропилата натрия, при этом установлено, что образуется смесь 3i и 3j. Реакция, по-видимому, протекает через промежуточный 2-(2-бро-мэтил)тиобензотиазол 5, который может циклизоваться с образованием 3j или реагировать с другой молекулой 4 с образованием 3L Соединение 3j также может реагировать с другой молекулой 4, в результате чего образуется соединение 3L В спектре ЯМР 'Н смеси продуктов реакции, полученной при соотношении исходных реагентов 1:1, присутствуют сигналы протонов, относящиеся к соединениям 3i и 3j, в соотношении 20:7 соответственно. При двукратном избытке 1 в суперосновной среде (диметилсульфоксид (ДМСО)-КОН-Н2О) образуется соединение 3i:

Нам удалось получить чистое соединение 3i при взаимодействии соединения 1 с бромистым винилом в среде ДМСО-КОН-Н₂О. По-видимому, на первой стадии происходит нуклеофильное присоединение с образованием соединения 5:

DMSO КОН* Н2О

ВгСН=СН2 4а

-------*" 5 ------

-КВг —КВг

4а

3i

На примере соединения ЗЬ было исследовано взаимодействие с хлороводородной кислотой. Предполагалось, что в результате данной реакции может образоваться продукт с замыканием цикла 5Ь. Однако в действительности происходило образование соединения 6Ь, выпадающего из раствора в виде осадка. При действии воды на соединение 6Ь, возвращался исходный 2-(2-метил-2-пропенил )тиобензотиазол ЗЬ:

Структуры синтезированных соединений подтверждены данными масс-спектров и спектроскопии ЯМР ¹Н.

В масс-спектрах соединений За, b, е, h присутствуют пики молекулярных ионов [М]⁺, причем для соединения Зе этот сигнал является максимальным. Сигналы ионов [М-СН₃]⁺ являются максимальными в масс-спектрах соединений За, Ь. Это обусловлено образованием устойчивой ароматической тиазоло[2,3-Ь][1,3]бензотиазолиевой системы, при распаде молекулярного иона:

За, Ь

За: R=H; 3b: R=CH3

- -сн3

Кроме того, масс-спектры соединений За, Ь содержат пик [M-SH]⁺, характерный для S-аллильных производных. По-видимому, он обусловлен образованием пирроло-[2,1-6][1,3]бен-зотиазолиевой системы:

В масс-спектре соединения Зе, кроме того, присутствует сигнал иона [M-C3Hi]+, соответствующий отрыву пропинильного радикала.

В масс-спектре соединения ЗЬ, в отличие от соединений За, Ь, отсутствуют сигналы ионов [M-SH]+, [М-СН3]+, что, по-видимому, обусловлено невозможностью протекания выше описанных перегруппировок при фрагментации молекулярного иона.

Органическая химия_______________________________________

В спектре ЯМР 'Н протоны SCH₂ группы соединений За и ЗЬ образуют синглет при 3,80 и 4,02 м.д. соответственно, соединения Зс дублет при 4,02 м.д., а соединения 3d триплет при 3,43 м.д.

Спектр ЯМР 'Н продуктов взаимодействия соединений 1 и 2i содержит синглет в области 3,85 м.д., соответствующий протонам -SCH₂CH₂S- группы, указывающий на соединение 3i, а также мультиплеты протонов SCH₂ при 4,24 м.д. и NCH₂-rpynn при 4,96 м.д., указывающие на соединение 3j.

Спектральные данные синтезированных соединений

Соединение	Спектр ЯМР 'Н, 8, м.д. У, Гц)
За	3,80 (2Н, м, SCH2); 5,04 (2Н, м, =СН2); 5,80(1 Н, м, =СН); 7,02 (2Н, м, СНАг); 7,40 (Ш, м, СНдг); 7,68 (1Н, м, СНдг)
ЗЬ	1,89 (ЗН, с, СН3); 4,02 (2Н, с, SCH2); 4,96 (1Н, м, =СН2); 5,12 (1Н, м, =СН2); 7,21 (2Н, м, СНдг); 7,72 (Ш, м, СНдг); 7,88 (1Н, м, СНдг)
Зс	1,71, 1,75 (6Н, д, СПз, J =12,69); 4,02 (2Н, д, SCH2,7=7,73); 5,40 (Ш, м, СП); 7,11-8,02 (4Н, м, СНдг)
3d	2,59 (2Н, м, СН2); 3,43 (2Н, т, SCH2,7=7,31); 5,13 (2Н, м, =СН2); 5,89 (1Н, м, =СН); 7,29 (1Н, м, СНАг); 7,41 (1Н, м, СНАг); 7,75 (1Н, м, СНдг); 7,86 (1Н, м, СНАг)
3f	4,26 (2Н, с, СН2); 7,37 (1Н, м, СНдг); 7,47 (1Н, м, СНдг); 7,84 (Ш, дд, СИдт, 7=0,45,72=8,09); 8,02 (1Н, дд, СН^, 7=0,64,72=7,99)
3g	1,2 (ЗН, т, СН3,7=7,1); 4,16 (2Н, к, ОСН2,7=7,1); 4,32 (2Н, с, SCH2); 7,38 (1Н, м, СНдг); 7,47 (1Н, м, СНдг); 7,83(1Н, м, СН^); 8,03 (1Н, м, СНдг)
31	3,85 (4Н, с, SCH2CH2S); 7,36-7,40 (2Н, м, СНдг);7,45-7,49 (2Н, м, СНдг); 7,80-7,82 (2Н, м, СН^); 8,01-8,03 (2Н, м, СНд,)
3j	4,20 (2Н, м, SCH2); 4,96 (2Н, м, NCH2); 7,74-8,30 (4Н, м, СНдг)

Экспериментальная часть

Контроль индивидуальности синтезированных соединений осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254, элюент: 2-пропанол - гексан (3:1). Проявляли парами иода. Спектры ЯМР *Н полученных соединений записаны на спектрометре Bruker DRX-400 (400 МГц) в ДМСОч16, внутренний стандарт ТМС. Масс-спектры (ЭУ, 70 эВ) сняты на приборе ГЖХ/МС фирмы HEWLETT PACKARD, газовый хроматограф НР-5890, серия II, масс-селективный детектор НР-5972.

2-Аллилтиобензотиазол (За). Способ 1. Растворяют 0,23 г натрия (10 ммоль) в 15 мл 2-пропанола. К полученному раствору добавляют 1,67 г (10 ммоль) 1 и 0,85 мл (10 ммоль) 2а. Смесь кипятят в течение 3 часов. После охлаждения, раствор фильтруют. Соединения За извлекают диэтиловым эфиром после испарения растворителя из фильтрата. После испарения эфира получают соединение За в виде масла коричневого цвета 1,73 г, 83 %.

Способ 2. Растворяют 0,4 г (10 ммоль) КОН в 15 мл 2-пропанола. К полученному раствору добавляют 1,67 г (10 ммоль) 1 и 0,85 мл (10 ммоль) 2а. Смесь кипятят в течение 3 часов. После охлаждения раствор фильтруют. Соединение За извлекают диэтиловым эфиром в виде масла светло-коричневого цвета 0,66 г (32 %).

Способ 3. Растворяют 0,33 г (2 ммоль) 1 в 10 мл ацетона добавляют к полученному раствору 1 г (10 ммоль) триэтиламина, по каплям при перемешивании добавляют 0,17 мл (2 ммоль) 2а. Смесь оставляют на 24 часа при комнатной температуре. Отфильтровывают образовавшийся осадок, испаряют растворитель из фильтрата. Соединение За извлекают диэтиловым эфиром в виде масла коричневого цвета 0,28 г (68 %).

Общая методика получения соединений (3b-d, h). Растворяют 0,23 г (10 ммоль) натрия в 15 мл 2-пропанола. К полученному раствору добавляют 10 ммоль 1 и 10 ммоль алкилгалогенида (З-хлор-2-метилпропен (2b), 1 -бром-3-метилбутен-2 (2с), 4-бромбутен (2d), этилхлорацетат (2h)). Смесь кипятят в течение 3 часов. После охлаждения, раствор фильтруют. Соединения 3b-d, h извлекают диэтиловым эфиром после испарения растворителя из фильтрата. После испарения эфира получают соединения 3b-d, h в виде масла коричневого цвета:

2-(2-метил-2-пропенил)тиобензотиазол (ЗЬ). Масса 1,75 г, выход 79 %;

2-(3-метил-2-бутенил)тиобензотиазол (Зс). Масса 1,29 г, выход 52 %;

2-(3-метил-2-бутенил)тиобензотиазол (3d). Масса 1,62 г, выход 73 %.

Этил(2-бензотиазолил)тиоацетат (3h). Масса 1,66 г, выход 69 %.

2-(2-Циклогексенил)тиобензотиазол (3f). Растворяют 0,11 г (1 ммоль) КОН в капле воды, добавляют к 10 мл 2-пропанола. К полученному раствору добавляют 0,31 г (1 ммоль) соединения 1 и 0,314 г (1 ммоль) 2L Оставляют смесь на 24 часа при комнатной температуре, отфильтровывают выпавший осадок, испаряют растворитель. Вещество 3f извлекают гексаном, 0,18 г (36 %).

2-(2-пропинил)тиобензотиазол (Зе). Растворяют 0,23 г (10 ммоль) натрия в 10 мл 2-пропанола при нагревании, к полученному горячему раствору добавляют 0,67 г (4 ммоль) 1 и, медленно при перемешивании, 0,36 мл (4 ммоль) 2е. Реакционную смесь перемешивают 2 ч, затем фильтруют от осадка бромида натрия и испаряют растворитель при комнатной температуре. Вещество перекристаллизовывают из гексана, Зе выпадает в виде желтых кристаллов, 0,51 г, 53 %, т. пл. 45 °C.

(2-Бензотиазолил)тиоуксусная кислота (3g). Растворяют 0,23 г (10 ммоль) натрия в 15 мл 2-пропанола. К полученному раствору добавляют 1,67 г (10 ммоль) 1 и 1,96 г (10 ммоль) 2g. Смесь кипятят в течение 3 часов. После охлаждения, раствор фильтруют. Соединение 3g получают в виде осадка коричневого цвета при обработке вещества, оставшегося после испарения растворителя из фильтрата, дистиллированной водой, 1,69 г, 75 %, т. пл. 130-134 °C.

1,2-Бис(2-бензотиазолил)тиоэтан (3i). Способ 1. Растворяют 0,8 г (20 ммоль) КОН в 15 мл ДМСО. К полученному раствору добавляют 3,34 г (20 ммоль) 1 и 0,86 мл (10 ммоль) 2L Смесь перемешивают в течение 3 часов. Оставляют на сутки при комнатной температуре, добавляют избыток воды. Выпавший осадок 3i отфильтровывают и перекристаллилизовывают из этанола, 2,5 г, 69 %, т. пл. 148 °C.

Способ 2. Растворяют 0,8 г (20 ммоль) КОН в 15 мл ДМСО. К полученному раствору добавляют 3,34 г (20 ммоль) 1 и 0,72 мл (10 ммоль) винилбромида. Смесь перемешивают течение 3 часов. Оставляют на сутки при комнатной температуре, добавляют избыток воды. Выпавший осадок 3i отфильтровывают и перекристаллилизовывают из этанола, 2,82 г, 78 %, т. пл. 148 °C.

Хлорид 2-(2-метил-2-пропенил)тио-1Н-бензотиазолия (6Ь). Добавляют 2 мл (избыток) хлороводородной кислоты к 0,14 г (0,5 ммоль) соединения 1. Смесь оставляют на 24 часа при температуре -10 °C. Отфильтровывают образовавшийся желтый осадок, 0,13 г (51 %), т. пл. 50-54 °C.

Элементный анализ соединений 2-(2-метил-2-пропенил)тиобензотиазола, 2-(3-метил-2-буте-нил)тиобензотиазола, 2-(2-циклогексенил)тио-бензотиазола, 2-(2-пропинил)тиобензотиазола на С, Н, N и S соответствует расчетным.

Заключение

Взаимодействием 2-меркаптобензотиазола с галогеналкенами в 2-пропаноле в присутствии изопропилата натрия синтезированы: 2-(2-метил-2-пропенил)тиобензотиазол, 2-(3-метил-2-буте-нил)тиобензотиазол, 2-(2-циклогексенил)тио-бензотиазол, 2-(2-пропинил)тиобензотиазол. Найдено, что реакция 2-меркаптобензотиазола с 1,2-дибромэтаном протекает с образованием 2,3-дигидро[1,3]тиазоло[2,3-6][1,3]бензотиазолия и 1,2-бмс(2-бензотиазолил)тиоэтана, полученного также реакцией с бромистым винилом в суперосновной среде. Структура синтезированных соединений подтверждена данными хромато-масс-спектрометрии и ЯМР *Н.