Синтез производных N-(5-(метилсульфанил)- 4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-амина и их 1,2,4-триазиновых предшественников

Производные 1,2,4-триазолов представляют интерес в области сельского хозяйства [1], в качестве ингибиторов коррозии [2], а также биологически активных соединений [3–5]. В частности, данный гетероцикл входит в состав противовирусных препаратов Риамиловир [6] и Триазид [7]. 1,2,4-Триазиновое ядро также представляет интерес с точки зрения фармакофорных свойств [810]. Ранее [11] нами была показана возможность введения остатков 4 H -1,2,4-триазол-3-аминов в состав 1,2,4-триазинового ядра в результате нуклеофильного ипсо -замещения цианогруппы в положении С5, при этом в случае наличия меркаптогруппы в положении С5 триазола параллельно реализовывалась реакция десульфирования, что было подтверждено в том числе встречным синтезом с участием 5-незамещенного 4 H -1,2,4-триазол-3-амина:

Solvent-free

R1 = SH, H

В данной работе нами продолжено изучение возможностей функционализации триазинового цикла фрагментами 4 H -1,2,4-триазол-3-аминов. А именно, было опробовано использование в аналогичном превращении 4 H -1,2,4-триазол-3-амина, имеющего в положении С5 метилсульфанильную группу.

Экспериментальная часть

Исходный 5-цианотриазин ( 1 ) был получен по ранее предложенной методике [11, 12] для аналогичных соединений. Все остальные реагенты коммерчески доступны.

Синтез    6-(4-бромфенил)-3-(4-хлорфенил)-N-(5-(метилсульфанил)-4H-1,2,4-триазол-3- ил)-1,2,4-триазин-5-амина (3)

Смесь 5-цианотриазина 1 (120 мг, 0,32 ммоль) и метилсульфанил-триазола 2 (47 мг,

0,36 ммоль) перемешивают на магнитной мешалке при 155 ºС в атмосфере аргона в отсутствии растворителя в течение 8 ч. Продукт выделяют колоночной хроматографией (хлороформ-этилацетат 9:1, R f 0,3) Получают 100 мг (65 %). Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl 3 , м. д., J /Гц): 8,35–8,32 (м, 2Н, С 6 H 4 Cl); 7,73–7,68 (м, 2Н, С 6 H 4 Br); 7,63–7,60 (м, 2Н, С 6 H 4 Br); 7,58–7,54 (м, 2Н, С 6 H 4 Cl); 2,61 (с, 3Н, CH 3 ). MS EI: m/z ( I , %): 474 (100), 475 (19,5) [M]⁺, 476 (97,2), 477 (18,9) [M+1]⁺, 478 (31,1), 479 (6,1), 480 (1,4) [M+2]⁺.

Синтез    3-(4-бромфенил)-6-(4-хлорфенил)-N-(5-(метилсульфанил)-4H-1,2,4-триазол-3- ил)пиридин-2-амина (4)

Реакция проводится в колбе-автоклаве в атмосфере аргона. Исходный 5-аминотриазин (100 мг, 0,21 ммоль) растворяют в 15 мл 1,2-дихлорбензола, после чего к нему добавляют 0,1 мл 2,5-норборнадиена (1,05 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 24 ч при 215 ºС. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, продукт выделяют колоночной хроматографией (хлороформ-этилацетат 9:1, R f 0,7). Получают 53 мг (53 %). Аналитический образец получен перекристаллизацией из этанола. Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl 3 , м. д., J /Гц): 12,37 (уш. с, 1Н, NH триазол); 7,83–7,80 (м, 2Н, С 6 H 4 Cl); 7,70–7,66 (м, 2Н, С 6 H 4 Br); 7,65–7,63 (уш. с, 1Н, NH); 7,61 (д, 1H, ³J = 7,6 Гц, H-3); 7,52–7,49 (м, 2Н, С 6 H 4 Br); 7,37 (д, 1H, ³J = 7,6 Гц, H-4); 7,33–7,30 (м, 2Н, С 6 H 4 Cl); 2,57 (с, 3Н, CH 3 ). Спектр ЯМР ¹³С (100 МГц, CDCl 3 , м. д.): 159,37; 154,59; 151,89; 149,31; 139,59; 137,23; 135,72; 134,11; 133,08; 130,55; 129,46; 128,10; 123,50; 121,98; 114,52; 14,12. MS EI: m/z ( I , %): 472 (100), 473 (21,6) [M]⁺, 474 (97,3), 475 (21) [M+1]⁺, 476 (31,1), 477 (6,7), 478 (1.4) [M+2]⁺. Найдено, % : C 50,82; H 3,18; N 14,80. Вычислено, %: C 50,81; H 3,20; N 14,81.

Масс-спектры (тип ионизации - электронный удар) записаны на приборе Shimadzu GCMS-QP2010 Ultra.

Спектры ЯМР ¹H и ¹³С записаны на спектрометре Bruker Avance-400 (400 МГц, внутренний стандарт – SiMe 4 ).

Элементный анализ выполнен на CHN анализаторе РЕ 2400 II фирмы Perkin Elmer.

Рентгеноструктурный анализ (РСА) кристалла 4 проведен на автоматическом четырехкружном дифрактометре D8 QUEST фирмы Bruker (Mo Kα-излучение, λ = 0,71073 Å, графитовый монохроматор). Все расчеты по определению и уточнению структур выполнены с помощью программ Olex2 [13], ShelXS-1997 [14] и ShelXL [15]. Структуры определены прямым методом и уточнены методом наименьших квадратов в анизотропном приближении для неводородных атомов. Положение атомов водорода уточняли по модели наездника (Uизо(H) = 1,2Uэкв(C)). Кристаллографические данные и результаты уточнения структур приведены в таблице. Полные таблицы координат атомов, длин связей и валентных углов депонированы в Кембриджском банке структурных данных (№ 2150484; ; .

Кристаллографические данные, параметры эксперимента и уточнение структуры 4

Параметр	4
Формула	C 40 H 30 N 10 S 2 Cl 2 Br 2
М	945,58
Сингония	Триклинная
Пр. группа	Р– 1
a , Å	11,82(4)
b, Å	13,82(5)
c, Å	15,68(6)
α ,º	112,1(2)
β,º	108,61(12)
γ ,º	93,97(13)
V , Å3	2196(14)
Z	2
ρ (выч.), г/см3	1,430
µ , мм–1	2,103
F (000)	952,0
Размер кристалла, мм	0,5 × 0,39 × 0,3
Область сбора данных по 2 θ , град.	5,46–58,68
Интервалы индексов отражений	–15 ≤ h ≤ 15, –18 ≤ k ≤ 18, –20 ≤ l ≤ 20
Измерено отражений	52968
Независимых отражений	10206
R int	0,1437
Переменных уточнения	507
GOOF	1,355
R -факторы по F 2 > 2 σ ( F 2)	R 1 = 0,1239, wR 2 = 0,3833
R-факторы по всем oтражениям	R 1 = 0,2097, wR 2 = 0,4239
Остаточная электронная плотность (max/min), e/A3	1,77/–0,80

Обсуждение результатов

В качестве исходного соединения в данной работе был использован 5-цианотриазин ( 1 ). Его взаимодействие с 5-метилсульфанилтриазол-3-амином ( 2 ) в условиях, использованных нами ранее для введения фрагментов других (гетеро)циклических аминов в состав триазинового ядра [16, 17], привело к получению 6-(4-бромфенил)-3-(4-хлорфенил)- N -[5-(метилсульфанил)-4 H -1,2,4-триазол-3-ил]-1,2,4-триазин-5-амина ( 3 ):

N

MeS    ^H

N

Solvent-free

NH2

SMe

В отличие от ранее [11] описанного нами случая метилирование атома серы в составе триазола привело к изменению характера взаимодействия. А именно, метилсульфанильная группа не претерпела каких-либо изменений в ходе реализации этой стадии. Структура продукта 3 была подтверждена данными спектров ЯМР 1 Н и масс-спектрометрии (электроспрей). Так, в спектре ЯМР 1 Н может быть отмечено наличие характеристичного трехпротонного синглета в области 2,61 м. д., соответствующего метилсульфанильной группе.

Известно, что 1,2,4-триазины являются синтетическими предшественниками соответствующих пиридинов [18, 19]. Причем такой подход зачастую обеспечивает получение соединений, крайне труднодоступных с применением других методов. В соответствие с этим, мы провели взаимодействие триазина 3 с 2,5-норборнадиеном в условиях, которые были ранее использованы нами для получения пиридинов, имеющих в альфа-положении остатки другого гетероциклического амина, в частности, пиразол-4-амина [20], т. е. в автоклаве в среде 1,2-дихлорбензола при 215 ºС. Применение данных условий обусловлено тем фактом, что в традиционных условиях (кипячение в высококипящих органических растворителя, таких как о -ксилол или 1,2-дихлорбензол) подобное превращение не реализуется. В результате этого целевой 3-(4-бромфенил)-6-(4-хлорфенил)- N -(5-(метилсульфанил)-4 H -1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2-амин ( 4 ) был успешно получен с выходом 53 %. В ходе этой стадии также не наблюдалось каких-либо трансформаций метилсульфанильной группы. Структура продукта 4 была подтверждена данными спектров ЯМР 1 Н, ¹³С, масс-спектрометрии и элементного анализа. В частности, в спектре ЯМР 1 Н могут быть отмечены два дублета протонов нового пиридинового кольца в области 7,37 и 7,61 м. д. Кроме этого, нам удалось получить кристаллы соединения 4 , пригодные для РСА, и изучить его строение этим методом. Структура представлена на рис. 1.

Рис. 1. Строение соединения 4 в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний с 50%-ной вероятностью (показана одна из двух кристаллографически независимых молекул)

По данным РСА две кристаллографически независимые молекулы соединения 4 кристаллизуются в нецентросимметричной пространственной группе Р -1 триклинной сингонии. Формирование кристаллической структуры характеризуется множественными межмолекулярными контактами N—H типа между двумя кристаллографически независимыми молекулами триазолилпи-ридин-2-амина 4 . При этом расстояния между атомами азота и водорода меньше, чем сумма ван-дер-ваальсовых радиусов соответствующих атомов (2,65 А [21] (рис. 2).

Упаковка молекул соединения 4 характеризуется образованием длинных цепей за счёт межмолекулярных коротких контактов типа N—Br с расстоянием между указанными атомами для разных кристаллографически независимыми молекул 3,163 А и 3,088 А (рис. 3), тогда как сумма ван-дер-ваальсовых радиусов атомов составляет 3,38 А. Ранее в литературе уже была проанализирована природа межмолекулярных взаимодействий между связанными с углеродом галогенами (C-X, где X = F, Cl, Br или I) и электроотрицательными атомами (N, O и S). Поиск в Кембриджской структурной базе данных показал, что электроотрицательные атомы в различных состояниях гибридизации явно предпочитают образовывать контакты с Cl, Br и I (но не F) в направлении расширенной оси связи C-X на межатомных расстояниях, меньших суммы ван-дер-ваальсовых

Рис. 2. Межмолекулярные контакты N∙∙∙H типа между двумя кристаллографически независимыми молекулами соединения 4

радиусов [22]. Недавно на основании данных квантово-химических расчетов, в частности, на основании топологического анализа распределения электронной плотности, были подтверждены выявленные по данным РСА контакты I—N на примере солей (Ph2I)2[M(CN)4] (где M = Ni, Pd), а также сделано отнесение их к галогенным связям. При этом атом галогена является электрофильным центром, атом азота - нуклеофильным. Установлено, что образование подобной галогенной связи происходит с участием неподелённой пары атома азота [23].

Рис. 3. Межмолекулярные контакты N—Br типа в кристалле соединения 4

Необходимо отметить, что пиридины, имеющие в альфа-положении остаток 4 H -1,2,4-триазол-3-амина, представляют непосредственный практический интерес, в частности, с точки зрения биологической активности. Так, среди этих соединений имеются ингибиторы ферментов [24, 25].

Выводы

Таким образом, нами показана возможность функционализации 1,2,4-триазинов фрагментом 5-метилсульфанил-4 H -1,2,4-триазол-3-амина в результате нуклеофильного ипсо -замещения цианогруппы в положении С5 триазина, а также последующего превращения триазинового цикла в пиридиновый в результате реакции с 2,5-норборнадиеном. При этом ранее нашей научной группой было установлено, что при наличии меркаптогруппы в положении С5 триазола имеет место десульфирование в ходе ипсо -замещения цианогруппы триазина. Однако, её замена на метилсульфанильную группу меняет характер взаимодействия, и в ходе реализации обеих стадий синтеза отсутствуют какие-либо её трансформации, что подтверждено в том числе данными РСА полученного замещенного пиридина.

Финансирование

Работа выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (грант № 075-15-2022-1118 от 29 июня 2022 г.).