Системная фармакотерапия хронического болевого синдрома при распространённом раке у больных пожилого возраста

В последние годы в Тюменской области, как в целом по стране, отмечается рост заболеваемости злокачественными новообразованиями [10, 20]. По данным областного канцер-регистра на территории Области (без автономных округов) в 2015 году выявлено 5559 новых случаев злокачественных новообразований (388,01 на 100000 населения), что на 5,6% выше уровня 2014 г. (в РФ в 2014 г. – 388,9 на 100000 населения) [10, 16]. Пик заболеваемости приходится преимущественно на лиц старшего и пожилого возраста, что определяет к моменту развития злокачественного новообразования и его прогрессирования: высокую частоту коморбидной патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной и др. систем, нередко значительно снижающей морфофункциональные возможности организма к восстановлению, физиологической детоксикации, в том числе переносимости и выведе- нию лекарственных средств и их метаболитов, снижению порога чувствительности, в том числе болевой и т.д. [5, 11].

Практически у каждого пятого больного опухолевый процесс уже на этапе диагностики имеет распространенный характер (в Тюменской области в 2015 г. – 19,78%; РФ 2014 г. – 20,7%) [10, 16], что ограничивает возможность радикального и/или снижает эффективность специальных методов лечения. При прогрессировании заболевания многим больным показано паллиативное лечение [4, 14, 23].

Хронический болевой синдром (ХБС) является одним из наиболее частых и тяжелых проявлений распространенного рака. По данным ВОЗ хронической болью страдают до 95% больных в конечной стадии заболевания [14]. При этом международный опыт показывает, что даже в специализированных онкологических клиниках достичь достаточного болеутоляющего эффекта удается не всегда [14]. Между тем, длительное сохранение алгических проявлений является одной из ведущих причин снижения качества жизни [8], развития инсомнии [15], эмоциональных нарушений, формирования чувства безнадежности [13, 17, 19] и повышения суицидальной активности этих пациентов [12], в связи с чем, вопросы адекватной лекарственной терапии ХБС у больных распространенным раком имеют важное значение для практического здравоохранения.

В настоящее время эффективная терапия боли основана на применении анальгетиков согласно силе их болеутоляющего эффекта, соответствующего интенсивности боли, а так же учёта ведущего патофизиологического механизма ХБС. Поэтому этап диагностики алгий является необходимым элементом работы врача, требующим особого внимания.

В широкой клинической практике для оценки интенсивности болевых проявлений удобна и чаще используется 5-тибальная субъективная Шкала Вербальных Оценок (ШВО):

0 баллов – нет боли;

• 1    балл – слабая боль;

• 2    балла – умеренная (средняя) боль;

• 3    балла – сильная боль;

• 4    балла – самая сильная (нестерпимая) боль.

Важным условием применения данной шкалы является предоставление указанных вербальных критериев оценки непосредственно пациенту, из которых он должен выбрать категорию, соответствующую силе его субъективных ощущений (балл).

Помимо ШВО диагностика интенсивности алгий должна обязательно включать подробный сбор «болевого анамнеза», анализ психического и соматического состояния больного, оценку тяжести основного заболевания, а так же физикальное обследование, при необходимости дополненное нагрузочными пробами и др. (табл. 1) [7].

Таблица 1 Клиническая диагностика боли

• 1.    Сбор «болевого анамнеза»:

• –    локализация, зоны иррадиация и др.;

• –    интенсивность;

• –    длительность;

• –    характер боли (тупая, колющая, жгучая и др.);

• –    неболевые сопутствующие и/или замещающие элементы (парастезии, изменение чувствительности и др.);

• –    факторы, усиливающие или облегчающие боль (движение, поза, прием пищи, время суток, эмоциональное состояние и др.);

• –    характер и эффективность предыдущей терапии (какие лекарственные средства, их дозы, режим приема, болеутоляющий эффект, смена препаратов и др.).

• 2.    Оценка психического состояния (тревога, депрессия, ипохондрия и др.).

• 3.    Оценка соматического статуса.

• 4.    Оценка тяжести и течения основного заболевания, сопутствующей патологии, в том числе перенесенных ранее травм, операций.

• 5.    Физикальное обследование (осмотр, пальпация, выполнение нагрузочных проб и др.).

Подтвержденный объективными данными полученный уровень интенсивности боли (балл) определяет категорию анальгетиков и адъювантных средств, которые должны быть назначены врачом.

Согласно рекомендациям ВОЗ по применению классической «трехступенчатой анальгетической лестницы» [14] при слабой боли используются периферический анальгетик в сочетании с адъювантными средствами. При умеренной боли (2 балла по ШВО) добавляется слабый опиоид – кодеин, который при усилении боли (3 балла по ШВО) заменяется на сильный опиоид – морфин.

В отечественной клинической практике применяются на каждой ступени следующие лекарственные средства (рис. 1).

Среди периферических анальгетиков чаще применяются неселективные ингибиторы циклооксигеназы. В нашей клинической практике широко используется ксефокам (лорноксикам), к преимуществам которого относятся: достаточно длительный болеутоляющий эффект (812 часов), что позволяет назначать его 2-3 раза в сутки; наличие помимо инъекционной формы (флаконы по 8 мг), таблеток в дозировке 4 и 8 мг, в том числе и рапидной форме, а так же малая частота побочных действий. Так же применяется кетопрофен (кетонал, флексен) – 100 мг, одним из преимуществ которого является наличие кроме инъекционной и таблетированной форм, ректальных свечей (100 мг). Среди других периферических анальгетиков у онкологических больных врачами общей практики часто используется кеторол (кеторолак, кетанов и др.). Однако данный анальгетик может проявлять нефротоксичность, в связи с чем, рекомендуется его применять при клиренсе креатинина плазмы крови выше 50 мг/л и непродолжительный период, что особенно важно у пожилых больных и пациентов с патологией почек.

При болевых проявлениях умеренной (средней) интенсивности (2 балла по ШВО) в дополнение к периферическому назначается опиоидный анальгетик. В отличие от классической схемы ВОЗ место кодеина занимают трамадол (трамал) и промедол. Трамадол более предпочтителен, так как вызывает менее значимый психотропный эффект.

В последние годы общими рекомендациями является уход от использования промедола при хронической боли онкологического генеза в связи с быстрым развитием толерантности большинства пациентов к данному анальгетику и соответственно быстрому снижению его эффективности. Возможными ситуациями назначения промедола являются: первые сутки при переводе пациента на трансдермальную систему фентанила (см. ниже) и/или с целью кратковременного усиление болеутоляющего эффекта при так называемых «прорывных» болях: появление и/или усиление болей на фоне эффективного контролирования. Среди причин прорывных болей могут быть повышение физической активности больного или резкое изменение состояние организма (например, патологический перелом).

Уменьшение частоты применения промедола возможно не только путем полного пере- вода пациентов на трамадол. В современную клиническую практику активно внедряются новые анальгетики, позволяющие эффективно контролировать боль умеренной интенсивности (2 ступень «анальгетической лестницы» ВОЗ) - Акупан (нефопам) и Просидол.

Акупан (нефопам) относится к неопиоидным центральным анальгетикам действие, которого заключается в ингибировании путей обратного захвата дофамина, серотонина, норадреналина на синаптическом уровне. Препарат так же угнетает высвобождение глутамата на пресинаптическом уровне, и участвует в активации рецепторов N-метил-О-аспартата на уровне постсинаптических мембран. Нефопам обладает обезболивающим действием, сравнимым с опиатами. При этом не угнетает дыхательный центр, не изменяет перистальтику кишечника, не обладает противовоспалительными и антиприретическими эффектами. Оказывает минимальное антихолинергическое действие. Выпускается в инъекционной форме по 20 мг в амп. 1,0. При в/м инъекции вводится глубоко в мышцу. Длительность болеутоляющего эффекта - 6 часов. Однократная инъекция - 20 мг. Кратность введения - 4-6 раз в сутки. Максимальная кумулятивная доза - 120 мг/сут [2].

К преимуществам Акупана относится неопиоидный механизм действия. Альтернативно достигаемый болеутоляющий эффект позволяет его использование у лиц с формирующейся толерантностью к опиатам, а так же возможностью сочетанного применения с морфином [9, 22]. Наши собственные наблюдения свидетельствуют о том, что неопиоидный механизм позволяет использовать препарат при переводе пациентов на трансдермальную систему (ТТС) фентанила - одновременное назначение Аку-пана в первые сутки при первичном назначении ТТС (см. ниже). К недостаткам Акупана можно отнести отсутствие таблетированных лекарственных форм.

Отдельного внимания заслуживает отечественный опиатный анальгетик Просидол (пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин), по анальгетическому эффекту, несколько превышающий Промедол, но со схожими побочными действиями. Просидол выпускается в инъекционной (1%, амп. 1 мл) форме и таблетках для приема внутрь (25 мг) и защечного применения (10 и 20 мг). Длительность анальгезирующего действия при приеме внутрь и суббукально - 46 ч, при парентеральном введении - до 6 ч. При длительном применении анальгетическая активность, как и у многих опиатных анальгетиков, снижается (вследствие развития толерантности). При хроническом болевом синдроме у онкологических больных предпочтителен суб-букальный прием по 10-20 мг (до 250 мг/сут) [1].

При выраженном болевом синдроме (3 балла по ШВО) традиционно используется морфина гидрохлорид (1% р-р для инъекций, 1 мл). Однако инъекционная форма введения и небольшие сроки развития толерантности обосновывают постепенный отказ от его широкого применения при хронической боли.

С середины 90-х годов прошлого века в нашей стране у больных с выраженным болевым синдромом применяется сульфатная форма морфина - МСТ-континус. Послойное расположение действующего вещества в таблетке при её пассаже по кишечнику обеспечивает постепенное высвобождение морфина в течение 12 часов. Соответственно двукратный прием МСТ-континус позволяет обеспечить полный контроль боли в течение суток. Препарат выпускается в дозировках по 10, 30, 60, 100 мг. В клинической практике чаще используется дозировка по 30 мг 2 раза в сутки. При необходимости дозу повышают до 60 мг 2 раза в сутки, значительно реже до 200 мг/сут.

МСТ-континус позволяет получить хороший болеутоляющий эффект у большинства пациентов. Однако имеются и некоторые ограничения его применения у больных с дисфагией, выраженной рвотой, синдроме мальабсорбции и др. К недостаткам препарата можно отнести высокую частоту запоров, особенно трудно купируемых у пожилых пациентов. Морфин, являясь чистым агонистом, активируя ц2-опиатные рецепторы кишечника, вызывает ослабление перистальтики ЖКТ, что нередко значимо снижает качество жизни больных. Поэтому при применении МСТ-континус и других морфинсодержащих препаратов всегда рекомендуется одновременное назначение слабительных средств.

С целью уменьшения частоты запоров при системном и длительном назначении опиатных анальгетиков проводился поиск альтернативных путей. Вариантом решения было предложено одновременное использование агонистов и антагонистов опиатных рецепторов. Важным условием являлось энтеральное введение малых доз налоксона, основной эффекторной целью которого было антагонистическое дей- ствие на опиатные рецепторы кишечника. Низкая концентрация должна была ограничить уровень работы опиатного антагониста (налоксон) желудочно-кишечным трактом, и не позволить ему проникнуть через гематоэнцефалический барьер. Исследования О. Lowenstein и соавт. [21] показали, что благодаря локальному конкурентному антагонизму в отношении эффекта осикодона на опиоидные рецепторы в кишечнике, налоксон уменьшает выраженность нарушений функции кишечника и позволяет снизить частоту запоров в 5 раз. Это было предложено использовать в широкой практике.

Для клинического применения была разработана оригинальная форма препарата Таргин, включающего частичный агонист опиатных рецепторов – оксикодон, и антагонист опиатный рецепторов – налоксон. Как и в случае МСТ-континус длительность болеутоляющего эффекта Таргина составляет 12 часов, а дозировка определяется формой выпуска – таблетки, содержащие 5, 10, 20 и 40 мг оксикодона. Количество налоксона в каждой таблетке в 2 раза ниже от определенной для опиатного анальгеткиа – 2,5, 5, 10 и 20 мг (табл. 1).

Наличие различных доз препарата позволяет его использование при умеренной (2 балла по ШВО), сильной (3 балла) и очень сильной (4 балла) хронической боли.

При умеренном болевом синдроме (2-я ступень «анальгетической лестницы» ВОЗ) обычная доза Таргина для взрослых составляет 20 мг/сут (по 10 мг 2 раза в день). При сильной и очень сильной боли доза Таргина должна быть увеличена (более 20 мг/сут). Повышение дозы при длительном применении должно проводиться постепенно – каждые 1-2 дня при двукратном приеме доза препарата может быть увеличена на 5-10 мг в сутки. Цель пошагового увеличения – достижение необходимой для каждого пациента индивидуальной дозы препарата при приеме 2 раза в день. Максимальная суточная доза Таргина 80 мг.

Таблица 1

Дозы компонентов опиатного анальгетика Таргин

Препарат	Действующее вещество, мг
	Оксикодон	Налоксон
Таргин 5 мг	5	2,5
Таргин 10 мг	10	5
Таргин 20 мг	20	10
Таргин 40 мг	40	20

В последние годы в клиническую онкологию с целью контроля выраженного болевого синдрома успешно внедряются анальгетики на основе фентанила в виде трансдермальной терапевтической системы (ТТС) – Фендивия. Особенностью этой лекарственной формы является: накожное использование – пластырь, длительность эффекта одной аппликации – 72 часа. Доза препарата определяется количеством проникающего в кровоток фентанила за один час. Для взрослого человека с учетом интенсивности боли используются пластыри – 50, 75 и 100 мкг/час.

4 балла по ШВО (самая сильная, нестерпимая боль)

max дозы, блокады, нейролизис

3 балла по ШВО (сильная боль)

Таргин > 20 мг/сут или Фендивия 50-100 мкг/ч и >, или

МСТ-континус 60 мг/сут и более +

Ксефокам, кетопрофен

+ адъювантные средства

2 балла по ШВО (умеренная боль)

Трамал 400 мг/сут или Таргин 20 мг/сут, или +

Ксефокам, кетопрофен + адъювантные средства

1 балл по ШВО (слабая боль)

Ксефокам, кетопрофен

+ адъювантные средства

Рис. 1. «Болеутоляющая лестница», и анальгетики используемые в соответствии с интенсивностью боли.

Диффузия фентанила через кожу происходит медленно, что и определяет большую длительность действия одной аппликации. Однако это необходимо учитывать при первичном назначении препарата. Достижение терапевтической концентрации фентанила в плазме крови происходит через 17-21 час, поэтому для контроля боли в течение первых суток требуется параллельное назначение другого опиоидного препарата с плановой отменой на следующие сутки. То есть в первые сутки больной должен получить и Фендивию и другой центральный анальгетик. Наиболее частые сочетания: Фендивия + Трамадол; Фендивия + Промедол. Как показывает практика, первичное назначение Фендивии без предварительного использования опиатов бывает редко. Чаще перевод на трансдермальную систему фентанила производится при недостаточной эффективности Трамадола и / или Промедола. И соответственно эти препараты пациенты продолжают получать в последующие 17-21 час после аппликации Фендивии.

Период перехода на Фендивию у многих пациентов нередко сопровождается рядом побочных действий, среди которых доминируют тошнота, головокружение, потливость, сухость во рту. Наиболее часто и в более тяжелых формах побочные явления наблюдаются в первые сутки при переводе больных с трамадола. Отягчающими факторами, повышающими частоту указанных побочных проявлений при смене опиатов, являются регистрируемые у больных психоорганические симптомы, обусловленные церебральной сосудистой патологией, гипертонической болезнью, перенесенными ранее ЧМТ, последствиями химиотерапии. Наличие в клинике и анамнезе этой патологии должно являться для врача ориентиром для отнесения данного больного к группе рис- при назначении Фендивии предпочтителен перевод больных с чистого опиата - Промедола или морфина. В случае, если больной до этого получал трамадол, то при первичной аппликации Фендивии в течение первых суток оптимальна замена Трамадола на Промедол или Акупан.

Пример назначения анальгетиков в первые сутки при сильной боли (ХБС3) представлен в табл. 2.

Важным и обязательным элементом системной фармакотерапии хронической боли являются адъювантные средства, обладающие опосредованным болеутоляющим действием (так называемые «коанальгетики»). Среди наиболее часто используемых классов препаратов назначаются [3, 13, 14]:

• 1.    Нейролептики (обычно - тизерцин в суточной дозе 25-50 мг, неулептил 10-20 мг и др.).

• 2.    Антидепрессанты (амитриптилин 2550-75 мг, реже 100 мг/сутки).

• 3.    Глюкокортикостероиды (дексаметазон, преднизолон и др.).

• 4.    Антиконвульсанты (карбамазепин 2001000 мг/сут и др.).

• 5.    Включение в схему лечения адъювантного средства может определяться недостаточной эффективностью «классических» анальгетиков, индивидуальными особенностями болевых проявлений, а так же появлением и / или доминированием в патогенезе боли нейропатического механизма, обусловленного вовлечением в патологический процесс нервных структур - «нейропатическая боль». Клинически это проявляется жалобами на «стреляющий», «как электрический разряд», «жгучий» характер болей, появлением парастезий («бегание мурашек», чувства покалывания, зуда и др.). Среди вербальных оценок такой боли

  ка.                                            пациенты нередко используют слово «мозжит».

  Таким образом, в клинической практике с

  целью уменьшения риска побочных действий

  
  

  Таблица 2

  Пример назначения анальгетиков в первые сутки аппликации ТТС при сильной боли (ХБС3)

  Препараты	23.11	24.11	25.11	26.11
  ТТС Фендивия 75 мкг/ч 1 раз в 72 часа	+			+
  Р-р Промедола 2% 1,0 в/м 4 раза в сутки, начиная с 1200 (режим: 1200-1800-2400-600) Плановая отмена с 1200 24.11.	+ + +	+/ отм
  Таб. Ксефокама 8 мг 3 раза в день	+ + +	+ + +	+ + +	+ + +

  
  

Болевой синдром у онкологических больных может манифестировать нейропатической болью. Чаще нейропатический компонент постепенно прогрессирует и занимает ведущие позиции в клинических проявлениях по мере усиления болевых проявлений. В отдельных исследованиях показано, что при слабой боли (1 балл по ШВО) частота нейропатического компонента составляет 22,2%; при умеренной боли (2 балла по ШВО) – 56,0%, при сильной боли (3 балла по ШВО) – 69,1% [6].

Появление в жалобах пациента признаков нейропатических болей нередко свидетельствует о метастатическом поражении скелета и требует адекватного обследования (ОФЭКТ/КТ скелета, МРТ или ПЭТ/КТ). Группы риска: больные раком молочной железы, легкого, простаты, щитовидной железы. При подтверждении очагового поражения костной системы – консультация радиолога с целью возможного паллиативного лучевого лечения на очаг максимальной болезненности. Одновременно решается вопрос о назначении или коррекции системной болеутоляющей фармакотерапии.

При нейропатическом болевом синдроме приоритеты назначаемых средств представляют следующую иерархию и их сочетания:

• 1.    Нейротропные средства группы антиконвульсантов. Препарат выбора – карбамазепин (финлепсин, тегретол, кардак). Наш опыт применения карбамазепина у данной категории больных свидетельствует о необходимости постепенного повышения дозы – начиная со 100 мг (обычно в первый день на ночь – ½ таблетки) с постепенным повышением дозы по 100 мг/сут (½ таблетки) каждый последующий день – до достижения рекомендуемой терапевтической суточной дозы 600 мг (макс 1000 мг/сут).

• 2.    Местные анестетики на зону кожной гиперестезии – обычно используется лидокаин в виде трансдермальной терапевтической системы и / или спрея (Лидокаин спрей 10% р-р).

• 3.    Периферический анальгетик (с целью уменьшения отёка и воспалительной реакции вокруг нервных структур).

• 4.    Антидепрессант, нейролептик или их сочетание (цель: центральный анальгетический эффект). Особенностью применения препаратов этой группы является необходимость контроля АД у пожилых больных, так как большинство психотропных лекарственных средств могут снижать артериальное давление самостоятельно или опосредовано, взаимодействуя с принимаемыми пациентами гипотензивными средствами.

• 5.    Классические опиатные анальгетики (промедол, морфин) при нейропатической боли обычно малоэффективны. Часто наблюдаемый положительный эффект в первые дни применения промедола и морфина обусловлен седативным действием, который в последующем быстро нивелируется. Среди этой группы препаратов предпочтительно использовать анальгетики на основе фентанила в виде трансдермальной терапевтической системы.

Такой подход позволяет максимально нивелировать часто регистрируемые у многих больных при обычной дозировке диспепсические нарушения (тошнота), сонливость и головокружение, обычно ассоциируемые с церебральной сосудистой патологией.

В последние годы вместо карбамазепина нередко используются прегабалин (Лирика), габапептин.

Механизм действия прегабалина (Лирика) связывают с уменьшением поступления кальция в нейроны, что ведёт к снижению их воз- будимости, снижению выделения таких трансмиттеров как глютамат, допамин и субстанции Р. Этот механизм работает как на спинальном уровне, так и в структурах головного мозга, что позволяет проявлять препарату двойной – противосудорожный и анксиолитический – эффект [18]. Дополнительное седативное влияние в случае хронического болевого синдрома позволяет повысить эффективность системной болеутоляющей терапии у онкологических больных, и нередко, снизить потребность в центральных анальгетиках. Рекомендовано постепенное повышение дозы Лирики: начальная доза – 150 мг/сут (в 2 приема по 75 мг). В зависимости от достигнутого эффекта и переносимости, через 3–7 дней дозу можно увеличить до 300 мг/сут, а при необходимости еще через 7 дней – до максимальной дозы 600 мг/сут.

Заключение.

Лечение хронического болевого синдрома при распространенном онкологическом процессе особенно у пожилых пациентов имеет важное значение. Применение системной фармакотерапии должно проводиться с учетом ин- тенсивности и ведущего патогенетического механизма болевых проявлений, тяжести состояния пациента, наличия сопутствующей патологии и прогноза возможных побочных действий.

Имеющийся в современной клинической практике арсенал анальгетиков различных классов и адъювантных средств может позволить проведение адекватной и эффективной терапии боли у большинства пациентов пожилого возраста.