Системная терапия анапластического рака щитовидной железы: обзор литературы

Анапластический (недифференцированный) рак щитовидной железы (АРЩЖ) – злокачественная опухоль из фолликулярных клеток щитовидной железы (тироцитов), утративших дифференцировку. Лечение АРЩЖ является серьезной клинической проблемой, требующей постоянного совершенствования терапевтических подходов. Одним из наиболее распространенных методов лечения АРЩЖ является хирургическое вмешательство. Однако в связи с агрессивностью опухоли и ее склонностью к рецидивам после операции, а также быстрому прогрессированию часто требуется дополнительное лекарственное лечение. Основными видами лекарственного лечения АРЩЖ являются химиотерапия, таргетная терапия и иммунотерапия. Неблагоприятные прогнозы часто ассоциированы с первичной резистентностью к химиотерапии, на фоне которой медиана выживаемости без прогрессирования часто составляет менее 3 мес [1]. Крайне низкая частота встречаемости опухоли, высокая агрессивность и летальность приводят к методологическим погрешностям для полноценного изучения эффективных схем химиотерапии. В литературе в большей степени отображены ретроспективные анализы, однако их качество и достоверность вызывают вопросы у экспертов [2].

Цель исследования – охарактеризовать текущее состояние системной противоопухолевой терапии АРЩЖ, недостатки существующих методов лечения и перспективы развития новых подходов.

Эпидемиология анапластического рака щитовидной железы

Анапластический рак щитовидной железы – редкая, но одна из самых агрессивных опухолей. Распространенность опухоли – 1,3–9,8 % среди всех случаев рака щитовидной железы (медиана – 3,6 %, в США – 1,7 %) [1]. Историческая медиана выживаемости не превышает 5 мес, 1-летняя общая выживаемость не превышает 20 % [3]. Возраст пациентов в среднем выше, чем у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, и составляет 65–71 год [4, 5]. Около 10 % пациентов – моложе 50 лет, женщины болеют чаще – 60–70 % пациентов [4, 5]. На момент постановки диагноза заболевание чаще всего имеет распространенную форму. Распределение по стадиям: IVa – 10 %, IVb – 35 %, IVc – 55 % случаев [1].

Заболеваемость АРЩЖ снижается (преимущественно в развитых странах) [6, 7]. Это объясняется усовершенствованием диагностических мероприятий по выявлению рака щитовидной железы

(снижение заболеваемости анапластическим раком в процентном соотношении на фоне возросшего числа случаев дифференцированного рака) и улучшением оказания медицинской помощи пациентам с дифференцированным раком щитовидной железы (в контексте предотвращения его трансформации в анапластический) [6, 7].

Как показывают эпидемиологические исследования, факторами риска развития АРЩЖ являются низкий уровень образования, III группа крови, ожирение, наличие узлового зоба и дифференцированный рак щитовидной железы (ЩЖ) [8–12]. Однако при анализе этих работ следует иметь в виду потенциальные систематические ошибки (конфаундеры), которые могли повлиять на результаты. К примеру, низкий уровень образования может сопровождаться не только низкой осведомленностью о здоровье, но и ограниченным доступом к медицинской помощи. В эту же категорию можно отнести и ситуацию с запущенным узловым зобом. Биологических обоснований группы крови как фактора риска и вовсе нет. Таким образом, эпидемиологические данные подтверждают актуальность темы, вскрывая имеющиеся проблемы. Несмотря на анализ факторов риска, природа АРЩЖ остается неясной, что затрудняет разработку комплекса профилактических мер, включая скрининг.

Патогенез и молекулярно-генетический ландшафт АРЩЖ

Канцерогенез АРЩЖ представляет собой многоступенчатый процесс, включающий как случаи возникновения опухоли de novo , так и синхронную или метахронную трансформацию из дифференцированного рака щитовидной железы (РЩЖ). По данным Memorial Sloan Kettering Cancer Center, сопутствующий дифференцированный рак обнаружен в 58–90 % случаев [13]. Tall cell папиллярный рак и низкодифференцированный рак – подтипы рака щитовидной железы, чаще всего ассоциированные с трансформацией в анапластический [13].

Присутствующие как при дифференцированном, так и при анапластическом раке драйверные мутации в генах BRAF и RAS , по всей вероятности, являются ранними молекулярно-генетическими событиями в канцерогенезе, в то время как мутации TP53, PIK3CA, CDKN2A, TERT, сигнального пути Wnt/β-катенин рассматриваются чаще в контексте поздних, способствуя также и процессам трансформации дифференцированного РЩЖ в анапластический [1, 13].

Иммунное микроокружение опухоли также является предиктивным и прогностическим факторами – экспрессия PD-L1 определяется в 70 % случаев [14], высокая экспрессия (≥5 %) PD-L1 обнаружена в 73 % [15]. Вероятно, высокая экспрессия PD-L1 ассоциирована с неблагоприятным прогнозом [16] и потенциальным ответом на иммунотерапию ингибиторами контрольных точек. Дефекты системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (микросателлитная нестабильность) встречаются в 10–15 % случаев и, вероятно, ассоциированы с лучшей выживаемостью [17, 18]. Знание молекулярно-генетических событий способствует терапевтическому рывку в лечении АРЩЖ и играет важнейшую роль в современной клинической практике, подчеркивая необходимость дальнейших клинических исследований.

Роль химиотерапии в лечении АРЩЖ

Анапластический рак щитовидной железы традиционно считается опухолью с низкой чувствительностью к цитотоксической химиотерапии с довольно быстрым формированием резистентности к проводимому лечению [1, 2]. Одной из наиболее ранних и уже ставшей классическим примером исследований о роли химиотерапии в лечении АРЩЖ является работа K. Shimaoka et al., опубликованная в 1985 г. [19], в которой проводилось сравнение двух режимов химиотерапии (доксорубицин и доксорубицин в комбинации с цисплатином) у пациентов с распространенным раком щитовидной железы, в том числе и у 37 пациентов с АРЩЖ. В группе пациентов, получивших монохимиотерапию (n=21), лишь один достиг частичного ответа (ЧО), полных ответов на лечение не наблюдалось. В группе комбинированного лечения (n=18) ЧО наблюдался у 3, полный ответ (ПО) – у 3 пациентов (ПО + ЧО: 5 vs 33 %; p<0,03). Медиана выживаемости составила 2,7 мес. Однако большинство экспертов не видят в повседневной практике подобных результатов при использовании вышеназванных схем [20].

Наиболее часто цитируемыми в руководствах [2] и используемыми в клинической практике схемами лечения с воспроизводимой эффективностью являются комбинации препаратов таксанового ряда (паклитаксел, доцетаксел) с препаратами платины (карбоплатин, цисплатин) или с антрациклинами (доксорубицин). Последующие линии химиотерапии определяются оставшимися в резерве возможностями в зависимости от использованных в первой линии схем. Невысокая эффективность цитотоксической химиотерапии и вновь появляющиеся терапевтические возможности ставят под вопрос будущее данного подхода как самостоятельного лечения и переводят его в плоскость использования по принципу крайнего средства. Однако перспективным направлением видится исследование комбинаций таргетной терапии и/или иммунотерапии с цитотоксическими препаратами.

Роль таргетной терапии в лечении АРЩЖ Транслокации NTRK

В 2018 г. FDA (Food and Drug Administration) [21] и в 2019 г. EMA (European Medicines Agency)

[22] одобрили ларотректиниб, один из первых препаратов, действующих вне зависимости от локализации и гистологии опухоли (tumor-agnostic). Мишень для терапии данным препаратом – химерные гены нейротрофической рецепторной тирозинкиназы (NTRK), являющиеся драйверным онкогеном, участвующим в активации каскада сигнальных путей. В числе первых опухолей, в которых нашли данные транслокации, оказался рак щитовидной железы [23, 24], в том числе в 2,4 % случаев – при АРЩЖ [13].

Объединенный анализ трех исследований (по типу «basket») [25] применения NTRK-ингибитора ларотректиниба содержит информацию об эффективности терапии у пациентов с немедуллярным раком щитовидной железы. У 7 из 29 пациентов подтвердили NTRK-положительный АРЩЖ. Общая частота объективного ответа (ОО) составила 71 %, при АРЩЖ частота объективного ответа – 29 %, 12-месячная продолжительность ответа – 50 %, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) – 2,2 мес (12- и 24-месячная ВБП – 17 %), медиана общей выживаемости (ОВ) – 8,8 мес (12- и 24-месячная ОВ – 50 и 17 % соответственно).

Аналогичным по механизму действия является и другой NTRK-ингибитор энтректиниб. Несмотря на отсутствие данных по гистологическим подтипам включенных случаев РЩЖ [26], клиническая практика спокойно относится к экстраполяции данных из других исследований.

Невзирая на низкую частоту встречаемости (1 % всех солидных опухолей), успехи применения ларотректиниба позволили ему занять свою нишу в противоопухолевом лечении, что нашло отражение в диагностическом поиске, сегодня определение транслокаций NTRK – неотъемлемый компонент этапа обследования пациентов с любыми злокачественными солидными опухолями и рекомендаций экспертных сообществ по клинической онкологии, например Американской тиреоидной ассоциации [2].

Альтерации RET протоонкогена

Альтерации RET протоонкогена (характерные для медуллярного рака щитовидной железы мутации и характерные для дифференцированного и анапластического рака щитовидной железы структурные перестройки, fusion) также способствуют активации каскада сигнальных путей и играют немаловажную роль в онкогенезе [27]. Роль мутации RET протоонкогена и соответствующей таргетной терапии надежно утверждена при медуллярном РЩЖ [28], однако обнадеживающие результаты получены и при других гистологических подтипах. L.J. Wirth el al. [27] включили в исследование 19 RET fusion-положительных случаев немедуллярного рака щитовидной железы, в том числе и 2 пациентов с анапластическим раком. Все пациенты получили терапию RET-ингибитором селперкати- нибом. Общая частота ОО составила 79 %, в том числе объективный ответ подтвержден у одного пациента с АРЩЖ (продолжительность ответа на терапию составила 18 мес без факта прогрессирования на момент публикации).

В клинической практике доступен и другой аналогичный по механизму действия RET-ингибитор – пралсетиниб. V. Subbiah et al. представлен анализ 25 случаев RET fusion-положительного немедуллярного рака щитовидной железы, в том числе и 1 пациента с АРЩЖ [29]. Общая частота объективного ответа составила 86 %. Информацию об ответе на лечение в зависимости от гистологического подтипа опухоли, к сожалению, авторы не предоставили. Однако, как и в случае с NTRK-ингибиторами, клиническая практика спокойно относится к экстраполяции данных из других исследований.

Альтерации RET-протоонкогена – нечастое молекулярно-генетическое событие при немедуллярном РЩЖ. По данным литературы, его частота составляет до 10 %, однако при АРЩЖ этот показатель ниже [30–32]. Высокая эффективность анти-RET таргетной терапии способствовала интеграции данного маркера в диагностический поиск, что отразилось в клинических рекомендациях экспертных сообществ, например ATA [2].

Мутации в гене BRAF

Еще одним молекулярно-генетическим событием (наверное, самым главным и революционным с точки зрения лечения и прогноза) в патогенезе анапластического рака щитовидной железы является драйверная мутация в гене BRAF . В 2015 г. D.M. Hyman et al. [33] в ходе анализа эффективности BRAF-ингибитора вемурафениба в группе пациентов с различными BRAF-положительными опухолями (за исключением меланомы) изучили и эффективность терапии у 7 пациентов с BRAF-положительным АРЩЖ: полный регресс отмечен у 1 пациента, частичный регресс – у 1 пациента.

В 2018 г. V. Subbiah et al. экстраполировали опыт успешного применения двойной комбинации BRAF-ингибитора и MEK-ингибитора из лечения метастатической BRAF-положительной меланомы [34]. Добавление MEK-ингибитора к терапии анти-BRAF препаратом улучшило частоту объективного ответа, длительность ответа и выживаемость пациентов [35]. В этих работах реактивацию группы сигнальных путей MAPK позиционируют как один из основных механизмов формирования резистентности к таргетной терапии. Добавление MEK-ингибитора препятствовало реактивации и способствовало переносу этого события на более поздний срок. V. Subbiah et al. проанализировали результаты лечения 16 пациентов с BRAF-положительным АРЩЖ. Частота объективного ответа составила 69 %, медиана 12месячной выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости – 79 и 80 % соответственно. В 2022 г. авторы опубликовали обновленные результаты работы [36], в которой суммарное количество тематических пациентов возросло до 36. Частота ОО составила 56 %, в том числе и 3 случая полного клинического регресса. Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости – 6,7 и 14,5 мес соответственно (однолетняя ОВ – 51,7 %, двухлетняя ОВ – 31,5 %).

Ретроспективный анализ применения таргетной терапии в неоадъювантном режиме представлен J.R. Wang et al. [37]. Шесть пациентов с местнораспространенным нерезектабельным АРЩЖ начали лечение с приема препаратов дабрафениб и траметиниб, в 100 % случаев произошла конверсия опухоли в резектабельную, все пациенты подверглись хирургическому вмешательству. Послеоперационное гистологическое исследование отразило ответ на лечение в виде выраженного лечебного патоморфоза. В данном анализе 3 пациента дополнительно получали иммунотерапию ингибитором PD-1 пембролизумабом.

Комбинация дабрафениба и траметиниба стала первой схемой противоопухолевой терапии, показавшей высокую клиническую активность и безопасность в лечении пациентов с BRAF-положительным АРЩЖ. Эффективность данной комбинации среди злокачественных опухолей с мутацией в гене BRAF V600E позволила ей занять место в списке препаратов, действующих вне зависимости от локализации и гистологии опухоли (tumor-agnostic) и получить регистрационное одобрение [38].

Роль иммунотерапии в лечении АРЩЖ

В 2018 г. Нобелевскую премию по физиологии и медицине присудили за достижения в области принципиально нового метода лечения – иммунотерапии ингибиторами контрольных точек (ИКК). Бум клинических исследований, спровоцированный успехами первых препаратов иммунотерапии, затронул и АРЩЖ.

Диагностический поиск предиктивных биомаркеров традиционно включает в себя микросател-литную нестабильность (MSI), экспрессию PD-L1 (programmed death-ligand 1, лиганд рецептора программируемой клеточной гибели 1) и опухолевую мутационную нагрузку (TMB). В 2017 г. FDA [39] одобрили пембролизумаб, который стал первым препаратом, действующим вне зависимости от локализации и гистологии опухоли (tumor-agnostic) при наличии в ней признаков микросателлитной нестабильности, что открывает дополнительные возможности для терапии рефрактерных к стандартным методам лечения пациентов. В 2020 г. FDA одобрили дополнительное показание для пембролизумаба – солидные злокачественные опухоли с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H ≥10 мутаций/Мб). Это одобрение отразилось и в рекомендациях по лечению АРЩЖ [2].

В 2020 г. J. Capdevila et al. [40] оценили эффективность PD-1 ингибитора спартализумаба при АРЩЖ. В исследование включили 42 пациента (70 % – после предшествующей терапии), которым проводили иммунотерапию спартализумабом. Частота ОО составила 19 %, в том числе и 3 полных ответа. Анализ включал в себя и зависимость ответа на терапию от экспрессии PD-L1. Выяснилось, что у PD-L1+ пациентов ответ был лучше (частота ОО – 29 %), в то время как в группе PD-L1-негативных ответа на лечение не наблюдалось. Авторы отметили, что и уровень экспрессии оказывал влияние на ответ: чем он выше, тем выше частота ОО. Так, у пациентов с PD-L1 ≥50 % частота объективного ответа составила 35 %. Однолетняя выживаемость при PD-L1+ составила 52,1 %. В 2020 г. опубликовано еще одно исследование иммунотерапии при анапластическом раке с применением комбинации PD-1 ингибитора (ниволумаб) и ингибитора CTLA4 (ипилимумаб) [41]. В исследование вошло 10 тематических пациентов. Частота объективного ответа составила 30 %. Продолжительность ответа у двух пациентов – 13 и 26 мес. Результаты этих исследований подтверждают хоть и невысокую, но все же эффективность иммунотерапии ИКК. Основная проблема данного метода лечения заключается в необходимости поиска дополнительных предиктивных биомаркеров для селекции пациентов, которые получат максимальную пользу от терапии.

Есть ли место комбинациям иммунотерапии и таргетной терапии?

Исторический успех таргетной терапии и иммунотерапии транслировался в дальнейший исследовательский поиск и привел к идее о комбинации двух методов лечения. В 2021 г. С. Dierks et al. [42] опубликовали ретроспективный анализ эффективности применения комбинации пембролизумаба и ленватиниба у пациентов с анапластическим и низкодифференцированным РЩЖ. В исследование вошли 6 пациентов после предшествующего лечения с отсутствием мутации в гене BRAF . Полный регресс задокументирован у 4 пациентов. Медиана выживаемости без прогрессирования – 16,5 мес, медиана общей выживаемости – 18,5 мес.

В 2022 г. С. Dierks et al. [43] опубликовали результаты уже проспективного исследования II фазы, в которое вошли 27 пациентов с АРЩЖ. Частота объективного ответа – 51,9 %, медиана выживаемости без прогрессирования – 9,5 мес, медиана общей выживаемости – 10,25 мес.

Как упоминалось выше, важной вехой в системном противоопухолевом лечении АРЩЖ является таргетная терапия ингибиторами BRAF и MEK. Преодоление резистентности к данному виду лечения – одна из главных тем для обсуждения в исследовательском сообществе. Одно из решений – интенсификация режима лечения дабрафенибом и траметинибом путем добавления к иммунотерапии ингибиторов PD-1 и PD-L1.

Исследователи из MD Anderson Cancer Center в 2018 г. опубликовали клинический случай пациента, которому в момент прогрессирования на анти-BRAF/MEK терапии добавили в схему лечения иммунотерапию пембролизумабом [44]. Ускользающий от ответа очаг был верифицирован, мутация в гене BRAF V600E повторно подтверждена, дополнительно обнаружена мутация NRAS Q61K и определена экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках (TPS) – 95 %. Интенсификация терапии позволила добиться регресса опухоли с последующей конверсией в резектабельность. Вдохновившись этим клиническим случаем, центр продолжил работу в данном направлении и в 2024 г. представил ретроспективный анализ лечения 71 пациента [45], поделив их на группы с таргетной терапией и с иммунотаргетной терапией (с добавлением пембролизумаба): 23 пациента – с таргетной терапией, 48 пациентов на том или ином этапе таргетной анти-BRAF/MEK терапии дополнительно получили лечение пембролизумабом. Медианы выживаемости без прогрессирования (11 мес в группе с иммунотерапией vs 4 мес в контрольной группе, p=0,049) и общей выживаемости (17 vs 9 мес, p=0,037) значимо улучшились в группе с иммунотаргетной терапией. Однако ретроспективный характер исследования лимитирует внедрение метода в клиническую практику и подчеркивает необходимость проспективного анализа.

Комбинация иммунотерапии и таргетной терапии – многообещающий подход в противоопухолевой системной терапии АРЩЖ, который в теории позволяет нивелировать специфические недостатки таргетной терапии (например, быстрое формирование резистентности) и иммунотерапии (необходимость времени для реализации противоопухолевого эффекта). Эффективность, демонстрируемая в небольших клинических исследованиях и описаниях серии клинических случаев, а также ограниченный арсенал терапевтических возможностей позволяют рассматривать данный подход у отобранных пациентов. Для более широкого внедрения в клиническую практику необходимы проспективные исследования.

Антиангиогенная терапия

Антиангиогенная терапия в монорежиме при АРЩЖ демонстрирует относительно невысокую активность по результатам небольших клинических исследований, большинство из которых оказались негативными, не удалось продемонстрировать пользу от применения акситиниба [46], сорафениба [47, 48], пазопаниба [49]. Немногим лучше выглядят результаты исследований и по ленватинибу, за некоторым исключением. В 2019 г. S. Takahashi et al. [50] оценили эффективность ленватиниба у 17 пациентов с АРЩЖ. Частота объективного ответа составила 24 %, медиана выживаемости без прогрессирования – 7,4 мес, медиана общей выживаемости – 10,6 мес. Результаты применения ленватиниба на японской популяции нашли свое место и в японских руководствах по лечению АРЩЖ [51].

Успехи (хоть и незначительные) японских коллег решили повторить врачи-исследователи из США, однако аналогичных результатов достичь не удалось. L.J. Wirth et al. [52] изучили активность препарата у 34 пациентов с АРЩЖ. Исследование завершили досрочно в связи с отсутствием эффективности. Лишь один пациент соответствовал критериям объективного ответа по RECIST 1.1 (частота ОО – 2,9 %). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 2,6 мес, медиана общей выживаемости – 3,2 мес. Особенностями этого исследования является факт уменьшения опухоли (в пределах стабилизации по RECIST 1.1) практически у половины пациентов, однако этого ответа не хватило для контроля над заболеванием. Возможно, это подтверждает выводы, что будущее антиангиогенной терапии нужно искать в комбинациях, например с иммунотерапией [43].

Редкие мишени для таргетной терапии

В данном разделе речь пойдет, скорее, о достойных внимания клинических случаях, нежели о полноценных клинических исследованиях. Развитие молекулярной биологии и успехи прецизионной медицины позволили продолжить поиски мишеней для таргетной терапии и активно экстраполировать имеющиеся данные об эффективности противоопухолевых препаратов в других нозологиях, а также находить новые предиктивные маркеры для АРЩЖ.

Несколько найденных работ посвящены эве-ролимусу – ингибитору mTOR. Поиск молекулярно-генетических нарушений, связанных с потенциальными чувствительностью и резистентностью к препарату, у пациента с 18-месячным ответом на терапию завершился следующими результатами [53]: в ткани опухоли, полученной до начала лечения, обнаружили мутацию в гене-супрессоре опухоли TSC2 , ассоциированную с ответом на применение ингибиторов mTOR. При прогрессировании опухолевого процесса повторно выполнили биопсию и повторно провели исследование, обнаружив мутацию mTOR F2108L. Авторы предположили, что новая мутация – часть механизма резистентности к эверолимусу. Однако другие исследования и клинические случаи не подтвердили эффективность эверолимуса [54]. Попытка использования EGFR-ингибиторов (в частности, гефитиниба) также не увенчалась успехом [55].

В литературе описаны случаи успешного применения тирозинкиназного (в частности, ALK) ингибитора кризотиниба при ALK-положительном АРЩЖ: у 72-летнего предлеченного пациента таргетная терапия (экстраполированная из лечения ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого) позволила достичь выраженного клинического и рентгенологического ответа в виде уменьшения опухолевой массы на 90 % [56, 57]. Длительность ответа составила 36 мес. Повторная биопсия при прогрессировании подтвердила в новых очагах ALK-положительный АРЩЖ. Авторы решились на интересный тактический ход – продолжить экстраполяцию подхода к лечению таких пациентов. Пациента перевели на тирозинкиназный ингибитор 2-го поколения – церитиниб. Выраженный клинический ответ (практически полный) продлился 16 мес, и пациента снова перевели на другой ингибитор – бригатиниб с эффектом частичный регресс. Через 8 мес пациент умер от индуцированного предшествующей лучевой терапией плоскоклеточного рака пищевода.

Обращает на себя внимание, что эмпирическое применение имеющихся в терапевтическом арсенале таргетных препаратов (например, анти-EGFR терапия без подтвержденной EGFR-мутации) довольно часто не приносит клиническую пользу, в отличие от прецизионного подхода с назначением специфического киназного ингибитора на имеющийся таргетируемый патогенный вариант (например, кризотиниб при транслокации ALK). В отсутствие эффективных лечебных опций расширенный молекулярно-генетический поиск и соответствующая клинически значимым находкам терапия являются вариантом с потенциально высокой эффективностью и должны рассматриваться в рутинной практике.

Обсуждение

Недостатки существующих методов лечения и перспективы развития новых подходов

Анапластический рак щитовидной железы является агрессивной формой рака с крайне неблагоприятным прогнозом. Несмотря на значительный прогресс в понимании молекулярных механизмов развития и появление новых терапевтических подходов, лечение этого заболевания по-прежнему остается сложной задачей. Существующие методы терапии имеют ряд серьезных недостатков. В частности, стандартная химиотерапия демонстрирует ограниченную эффективность и часто ассоциирована с первичной резистентностью, а индуцированная химиотерапией токсичность лимитирует ее применение у ослабленных и пожилых пациентов. Однако, несмотря на ограниченную эффективность, химиотерапия остается важным инструментом в лечении АРЩЖ. Отсутствие чувствительности (исходный ответ) у целевых пациентов со специфической мутацией и приобретенная вторичная резистентность ограничивают успехи таргетной терапии, а недостаточная эффективность и необходимость запаса времени для ожидания реализации эффекта – иммунотера- пии. Молекулярные механизмы, лежащие в основе резистентности к таргетной и иммунотерапии, требуют дальнейшего изучения для разработки новых методов ее преодоления.

Перспективное направление – комбинированная терапия. Различные комбинации таргетной терапии, химиотерапии и иммунотерапии могут повысить эффективность лечения и преодолеть резистентность к отдельным препаратам. Поиск комбинаций (и уже имеющихся терапевтических возможностей, и новых препаратов) с наиболее выраженным синергетическим эффектом становится приоритетной областью научных исследований.

Анализ научных идей открывает новые возможности. Интересной выглядит идея комбинации MEK-ингибитора траметиниба и цитотоксического агента паклитаксела, особенно у RAS-мутированных пациентов. MEK-ингибиторы рассматривают также в комбинации с ингибиторами контрольных точек (например, атезолизумаб). Мутация PIK3CA , как один из этапов канцерогенеза и потенциальный фактор резистентности к лечению, является перспективной мишенью для терапии алпелисибом (ингибитор PIK3CA) и ожидает инициирования клинических исследований с целью подтверждения эффективности и поиска наилучшего комбинаторного партнера. На этапе доклинических исследований находятся препараты, воздействующие на сигнальный путь Wnt/β-катенин, однако их терапевтический потенциал пока неясен.

Изучается и роль ингибиторов циклин-зависи-мых киназ [58]. Геномный анализ АРЩЖ в 32 % опухолевых образцов выявил высокие уровни экспрессии инактивированного белка ретинобластомы (Rb) и мутацию в гене CDKN2A , которые в норме являются опухолевыми супрессорами. Ген CDKN2A кодирует белок p16, который также участвует в регуляции клеточного цикла. В опухолевых образцах в 89 % случаев p16 не определялся, что является дополнительным маркером неконтролируемого роста опухоли. Несмотря на то, что эмпирическое назначение абемациклиба не продемонстрировало клиническую пользу, длительный частичный регресс в течение 27 мес был отмечен у пациента с мутацией CDKN2A , делая ее потенциальной целью для дальнейшего изучения.

Ведутся доклинические разработки новых технологий, в частности, новые способы доставки лекарственных средств в опухолевую ткань (например, наночастиц, обогащенных эффективными в отношении анапластического рака препаратами) и новые методики иммунотерапии (например, CAR-T-клеточная терапия). Однако клиническая значимость этих методик остается неясной.

Оптимизация существующих терапевтических стратегий и усовершенствование диагностических возможностей позволили улучшить прогноз для пациентов с анапластическим раком щитовидной железы. В 2020 г. A. Maniakas et al. (MD Anderson

Cancer Center) оценили динамику общей выживаемости у пациентов с АРЩЖ. В исследование вошло 479 пациентов за период с 2000 по 2019 г. Результаты одно- и двухлетней выживаемости по периодам: 2000–2013 гг. – 35 и 18 %; 2014–2016 гг. – 47 и 25 %; 2017–2019 гг. – 59 % и 42 % соответственно [59]. Разработанный комплексный подход к лечению пациентов (фундаментальные исследования + хирургия + лучевая терапия + возможности системной противоопухолевой терапии) способствовал улучшению общей выживаемости, что подчеркивает важность участия мультидисци-плинарной команды в лечении АРЩЖ.