Системное воспаление у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца различных возрастных групп



На сегодняшний день системное воспаление является ключевым фактором развития атеросклероза [1–5]. Тем не менее, атеросклероз, развивающийся в молодом возрасте, может быть следствием воздействия не только традиционных факторов риска, но и проявлением раннего сосудистого старения [6]. Активное изучение проблемы сосудистого старения, в том числе у больных артериальной гипертонией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС) различных возрастных групп является весьма актуальным направлением в кардиологии. Одной из актуальных и непрерывно развивающихся теорий развития сердечно-сосудистых заболеваний у лиц молодого возраста сегодня является концепция синдрома раннего сосудистого старения (СРСС), который активно изучается в качестве фундаментальной модели многих патологических состояний, в первую очередь – кардиоваскулярной патологии. Концепция СРСС, предложенная в 2008 г., отражает понимание эффекта старения сосудистого дерева и его влияния на функциональное состояние сосудов, в первую очередь артерий [7]. Базовыми пусковыми механизмами патологических процессов, связанных со старением, считаются окислительный стресс и хроническое воспаление. Провоcпалительные цитокины, выработка которых повышена при ожирении, инсулиноре-зистентности и других проявлениях метаболического синдрома, стимулируют локальную продукцию С-реактивного белка (СРБ) в гладкомышечных клетках сосудов, играющего непосредственную роль в развитии эндотелиальной дисфункции [8, 9]. Окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция, цитокиновая агрессия, ангиотензин II и молекулы адгезии активируют матричные металлопротеиназы, усиливающие деградацию гладкомышечных клеток и пролиферацию интимы [8, 9], что, в свою очередь, повышает жесткость сосудистой стенки, создавая фон для развития АГ и ИБС.

Поскольку старение сосудов в молодом и среднем возрасте является отражением генерализованного биологического старения, важно определение и других маркеров раннего старения, одним из которых является длина теломер. В ряде исследований продемонстрирована ассоциация укорочения лейкоцитарных теломер с повышенным риском ИБС. Укорочение теломер и снижение теломеразной активности также ассоциированы с возрастной дегенерацией тканей и повышением сосудистой жесткости [8]. Основной причиной укорочения теломер в течение жизни является окислительный стресс и состояния, связанные с ним (ожирение, инсулиноре-зистентность, курение, хронический стресс). С другой стороны, стресс-индуцированное преждевременное старение приводит к преждевременной активации процесса клеточного старения, не связанного с укорочением теломер. Стареющие клетки меняют свою морфологию и секреторный фенотип, увеличивают секрецию провос-палительных цитокинов, молекул адгезии, металлопрo-теаз, ингибитора активатора плазминогена-1 и фактора роста эндотелия сосудов [10, 11]. Тем самым стареющая клетка способствует развитию воспаленного процесса и стимулирует апоптоз и ремоделирование тканей. Воспаление и окислительный стресс в свою очередь увеличивают скорость укорочения теломер и приводят к клеточному старению при сердечно-сосудистых заболеваниях [12–15]. Таким образом, хроническое воспаление инициирует порочный круг, который усиливает дисфункцию теломер и накопление сенесцентных клеток. Старение клеток усугубляет хроническое воспаление и ускоряет раннее развитие таких заболеваний, как АГ и ИБС [10].

Цель: определить и сопоставить уровень маркеров системного воспаления (СРБ, цитокины) у больных АГ и ИБС различных возрастных групп.

Материал и методы

В иcследовании участвовали 98 мужчин, больных АГ 1–3 cтепени и стабильной стенокардией напряжения 1–3 функционального класса, в том числе 55 человек молодого и среднего возраста (52 [46,5; 55] лет) – 1-я группа и 43 пожилых (64 [62; 67] лет; р <0,001) - 2-я группа. Критeриями исключения были женский пол, инфаркт миокарда давностью менее 6 мес., сахарный диабет, острые инфекционные и пcихические заболевания, онкологические и аутоиммунные заболевания, хрoниче-ские заболевания в стадии обострения. У всех больных диагноз АГ был подтвержден анамнезом, результатами физикального осмотра, данными суточного мониторирования АД. Диагноз ИБС был подтвержден результатами коронарографии (КАГ), указывающими на наличие атеросклеротического поражения любой коронарной артерии. СРБ определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью тест-системы ELISA (Biomerica), США. Для оценки уровня СРБ в крови использовались Российские рекомендации ВНОК 2012 г. (СРБ ≥ 2 мг/л) [16]. Определение содержания цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-1Ra, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-18) проводилось в сыворотке крови методом ИФА с помощью тест-систем Вектор Бест (Россия). Для оценки уровня воспалительных биомаркеров ориентиром были данные клинической проверки уровней, соответствующих ИЛ крови, взятой у здоровых лиц – жителей юго-восточного региона Западной Сибири в возрасте от 20 до 50 лет, и представленные в инструкциях к наборам для ИФА. Средний урoвень ИЛ-1β составил 1,6 [0–11] пг/мл, средний уровень ИЛ-1Ra – 520 [50– 1 000] пг/мл, ИЛ-6 – 2 [0–10] пг/мл, ИЛ-8 – 2 [0–10] пг/мл, ИЛ-10-5 [0–31] пг/мл, ИЛ-18 – 370 [104–650] пг/мл. Значения выше средней величины считали повышенными.

Статистическую обработку результатов проводили в свободно распространяемой программе Rstudio. Для проверки нормальности распределений использовался критерии Шапиро – Уилка. Дескриптивные характеристики представлены как медиана [первый квартиль; третий квартиль] для числовых данных; процент [нижняя граница 95% доверительный интервал (ДИ); верхняя граница 95% ДИ] для бинарных данных с вычислением границ ДИ по формуле Вильсона; количество пациентов в категории, процент от общего количества для категориальных данных. Вследствие отсутствия нормальности распределения у большинства (98%) исследуемых показателей для статистической проверки гипотез о равенстве числовых характеристик выборочных распределений в сравниваемых группах использовался непарный U-критерий Манна – Уитни. Для сравнения бинарных и категориальных показателей применялся точный двусторонний критерий Фишера. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р = 0,05, т. е. различие считалось статистически значимым при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

В результате иcследования установлено, что уровень CРБ и частота повышения его значeний как показателя системного воспаления, у больных АГ и ИБС в различных возрастных группах статистически не различались и были в пределах рeференсных значений, что, вероятно, связано с приемом И-АПФ/БРА и статинов, обладающих системным противовоспалительным эффектом.

По частoте пoвышения значений провоспалительных интерлейкинов группы были сопоставимы в отношении всех цитокинов за исключением ИЛ-6 и ИЛ-8. Повышение ИЛ-6 чаще встречалось в группе молодого и среднего возраста (47, 85,5%/27, 62,8%, р = 0,032), что может указывать на дестабилизацию атеросклеротической бляшки и ассоциироваться с повторными коронарными событиями у больных АГ и ИБС [17]. Обращает на себя внимание значительное повышение ИЛ-8 также у пациентов молодого и среднего возраста (10,7 [7,3; 19] / 5,9 [4,35; 9,3], р = 0,006). Этот провоспалительный ИЛ синтезируется эндотелиальными клетками и, являясь маркерам коронарного атеросклероза, часто ассоциируется с риском развития нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда [18]. Повышение значений ИЛ-6 и ИЛ-8 вполне логично соотносится с атерогенными изменениями липидного профиля у этой группы больных. Так, в 1-й группе была выше частота повышения общего холестерина – ОХС (23 (38,9%)/4 (8,5%), р <0,001), холестерина липопротеинов низкой плотности – ХС ЛПНП (54, 91,5%/35, 74,5%, р = 0,042) и триглицеридов (ТГ) (26 (44,1%)/10 (21,3%), р = 0,022). Частота снижения холестерина липопротеинов высокой плотности – ХС ЛПВП ниже нормы по группам не различалась, однако суммарная концентрация ХС ЛПВП была выше во 2-й группе (1,3 [1,1; 1,6] / 1,4 [1,2; 1,8] ммоль/л, р = 0,037). По данным КАГ, в 1-й группе значимо чаще (25,4%/4,3%, р = 0,003) определялось однососудистое поражение коронарных артерий и реже – многососудистое поражение (35,6%/61,7%, р = 0,011). По частоте встречаемости гемодинамически значимых и незначимых поражений коронарных сосудов, частоте рестенозов стентов и срокам их возникновения группы не различались.

С другой стороны, есть данные, что клетки, подверженные раннему старению, меняют свою морфологию и секреторный фенотип и начинают секретировать ИЛ-6 и ИЛ-8, способствуя развитию воспаленного процесса, стимулируя апоптоз и ремоделирование тканей [10, 11]. Снижение концентрации ИЛ-10 как кoмпонента противовоспалительной системы наблюдалось у 97% пациентов oбеих групп, что может рассматриваться как дополнительный предиктoр риска развития нестабильной формы ИБС [19, 20], таблица.

Таблица. Показатели маркеров воспаления

Table. Indicators of inflammation markers

Примечание: * – статистически значимое различие показателей. Note: * – statistically significant difference in parameters.

Таким образом, полученные данные указывают как на вероятность более высокого риска острых сердечно-сo-судистых событий и более агрессивное течение ИБС у пациентов с АГ молoдого и среднего возраста, что связано с более высокими показателями системного воспаления, так и на возможный запуск прoцесса раннего сосудистого старения в этой группе больных [8]. Полученные ре- зультаты согласуются с данными Л.А. Иванушко и соавт., П.В. Пигаревского и соавт. [19, 20] и позволяют еще раз обратить внимание на необходимость более полного и всестороннего подхода к диагностике и лечению лиц молодого и среднего возраста как с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, так и с уже имеющимися АГ и ИБС.