Сложности диагностики и лечения медуллярного рака щитовидной железы. Клиническое наблюдение

Keyworlds: medullary thyroid cancer, histological changes, morphology, clinical manifestations, metastases.

Competing interests. The authors declare no competing interests.

Funding. This research received no external funding.

Compliance with ethical principles. The authors confirm that they respect the rights of the people participated in the study, including obtaining informed consent when it is necessary.

Cite as: Frolova E.V., Naumova N.N., Salautin E.V., Volodina E.A. Complexities in diagnosis and treatment of medullary thyroid cancer. clinical observation. Bulletin of the Medical Institute “REAVIZ”: Rehabilitation, Doctor and Health. 2024;14(4):99–105.

Актуальность

Рост больных с медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ) остаётся актуальной проблемой современной онкоэндокринологии. Общеизвестный факт, что успех и эффективность лечения определяются ранней диагностикой данного заболевания, в то время как при обнаружении его на 4 стадии выживаемость не превышает 28% [1].

Макроскопическая картина медуллярного рака щитовидной железы представлена солидной опухолью плотной консистенции, которая отграничена от окружающей ткани, но в большинстве случаев не обладает собственной капсулой. При пальпации может определяться одиночное уплотнение или чаще наблюдаемые множественные образования в форме узелков. УЗИ-картина также имеет свои особенности – при исследовании щитовидной железы проводят поперечное и продольное сканирование органа. Таким образом оценивают размеры щитовидной железы и возможной опухоли, состояние капсулы, определяют эхогенность и однородность структур, контуры долей. При поперечном сканировании, как правило, можно обнаружить образования со сниженной эхогенностью, отмечаются неровные, бугристые контуры неоднородной структуры, просвет трахеи может быть сужен в зависимости от объема образования.

При продольном сканировании проводится также оценка региональных лимфатических узлов с целью определения их размера, эхогенности и возможного метастазирования опухоли (рис. 1, 2, 3).

Медуллярный (солидный) рак щитовидной железы представляет собой гормонально-активное злокачественное новообразование щитовидной железы. МРЩЖ составляет около 3–4% от общего числа злокачественных новообразований рассматриваемой эндокринной железы и является единственной опухолью щитовидной железы, развивающейся из парафолликулярных С-клеток [2].

Необходим чёткий контроль пациентов с изначально доброкачественной опухолью, так как часто МРЩЖ развивается на фоне аденом из парафолликулярных клеток [3]. Гистогенетически МРЩЖ связан с С-клетками (в норме продуцирующими кальцитонин). С-клетки в процессе эмбриогенеза закладываются из нейроэктодермы, в отличие от А- и В-клеток, имеющих мезенхимальное происхождение [4, 5].

Этиологически МРЩЖ может проявляться как в спорадической форме (80%), так и быть наследственным (20%) [6]. Наследственная форма связана с возникновением мутаций гена RET , кодирующего рецептор тирозинкиназы, при активации которого и происходит независимая пролиферация С-клеток [7].

Рисунок 1. Гипоэхогенное образование в области перешейка с неровными контурами и нечёткой границей

Figure 1. Hypoechoic formation in the isthmus area with irregular contours and unclear borders

Рисунок 2. Диффузная неоднородность в нижнем полюсе щитовидной железы – микрофокус рака щитовидной железы

Figure 2. Diffuse heterogeneity in the lower pole of the thyroid gland – microfocus of thyroid cancer

Рисунок 3. Конгломерат увеличенных паратрахеальных лимфатических узлов справа на шее – медуллярный рак щитовидной железы с метастазами в лимфоузлы

Figure 3. Conglomerate of enlarged paratracheal lymph nodes on the right side of the neck – medullary thyroid cancer with lymph node metastases

МРЩЖ стал 5-м по распространённости видом рака у женщин [8]. Чаще всего пациенты предъявляют жалобы на увеличение регионарных лимфоузлов (могут при дальнейшем течение заболевания образовывать конгломераты с близлежащими тканями и органами), изменение звучности голоса. Может быть сухой, малопродуктивный кашель, одышка, трудности при глотании. Важно понимать, что у данного вида заболевания длительный латентный период. Наличие современного оборудования способствует ранней диагностике МРЩЖ (на I и II стадии) менее чем у 50% пациентов, при этом большая часть по-прежнему обнаруживается на поздних стадиях [9–12].

Отдельно стоит отметить, что чаще всего данный вид рака встречается в рамках множественной эндокринной неоплазии (МЭН) – группа аутосомнодоминантных синдромов, обусловленных опухолями нескольких эндокринных органов. Медуллярный рак щитовидной железы входит в синдром Сиппла – МЭН типа IIа, что представляет собой в классическом варианте сочетание с феохромоцитомой и гиперплазией околощитовидных желез.

При гистологическом исследовании ткани с развивающимся медуллярным раком отмечается очаговая и диффузная С-клеточная гиперплазия. При диагностике МРЩЖ необходимо комплексно использовать диагностические методы, в том числе иммуногистохимический и генетический. В качестве ИГХ маркеров выступают Calcitonin, VEGFR, EGFR. VEGFR – сосудисто-эндотелиальный фактор роста, его сверхэкспрессия наблюдается за счёт пара- и аутокринной секреции из опухолевой клетки. Именно этот фактор способствует лимфангиогенезу и метастазированию опухоли [13–16].

EGFR – эпидермальный фактор роста, выступает в качестве рецептора, способствующего росту клеток и активации RET-киназы [17–19].

В связи с редкостью данной патологии и трудностями морфологической диагностики приводим клиническое наблюдение пациента с МРЩЖ и множественными метастазами.

Клинический случай

Пациент К. обратился на приём в 2022 году. Из анамнеза выяснено: в октябре 2012 года в ГБУЗ СО «Тольяттинская городская клиническая больница № 5» пациент К., 51 год, обращался с жалобами на затруднённое глотание, нарушение речи. На основании проведённого обследования в отделении опухолей головы и шеи был выставлен диагноз: подозрение на опухоль мягких тканей шеи. 23 октября 2012 года было выполнено оперативное вмешательство – радикальная шейная лимфодис-секция слева. По данным плановой гистологии – мышечно-жировой лоскут с белесоватым опухоле- вым узлом 6×3 см; при микроскопическом исследовании – метастаз недифференцированной злокачественной опухоли солидно-альвеолярного строения из эпителиоидных клеток. Проведённое иммуногистохимическое исследование (06.11.2012) Cytokeratin 18 +, ChromograninA +, Synaptophisin +, MelanA +, Ki 67 + 30% позволило выставить следующий диагноз: гистологическое строение и иммунофенотип соответствуют метастазам низкодифференцированной нейроэндокринной карциномы с очаговой меланоцитарной дифференцировкой.

При ультразвуковом исследовании щитовидной железы (ЩЖ) в послеоперационном периоде (03.12.2012 г.) обнаружены эхографические признаки узлового зоба, лимфаденопатии шеи справа и послеоперационной инфильтрации шеи слева. Согласно протоколу УЗИ: в средней трети правой доли гипоэхогенное образование с чётким, ровным контуром, неоднородное по структуре, размером 7×6×4 мм; в средней трети левой доли, ближе к задней стенке, гипоэхогенное образование с нечетким и неровным контуром, неоднородное по структуре, размером 15×10×6 мм; увеличение лимфатических улов (от 4×3 мм до 11×14 мм) в средней трети шеи и по переднебоковой поверхности шеи с чёткими и неровными контурами, сниженной эхогенностью коркового слоя, но сохранённой дифференцировкой.

После проведённой морфологической верификации посредством ТАПБ (тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия) узла щитовидной железы не было выявлено патологически изменённых клеток, свидетельствующих о развитии медуллярного рака щитовидной железы. Упоминаний об исследовании кальцитонина нет. Пациент был выписан в удовлетворительном состоянии.

Через месяц мужчина снова поступает в стационар в отделение опухолей головы и шеи с жалобами на увеличение лимфатических узлов шеи слева. На основании анамнеза, предоставленных жалоб, проведённого обследования, УЗИ-диагностики был выставлен диагноз: подозрение на опухоль щитовидной железы. 15.01.2013 была выполнена операция – экстирпация щитовидной железы. По данным планового гистологического исследования: в левой доле ЩЖ был обнаружен низкодифференцированный рак G3 с инвазией в капсулу узла, без экстратиреоидного распространения, метастазы в лимфатические узлы клетчатки слева. В перешейке в сосудах – опухолевые эмболы. Правая доля и остальные лимфатические узлы без признаков опухолевого роста.

Проведённый иммуногистохимический анализ позволил поставить диагноз медуллярного рака щитовидной железы на основании следующих морфологических признаков: диффузной цитоплазматической экспрессии кальцитонина, хромогранина и синаптофизина; слабой экспрессии TTF1 (тиреоидный транскрипционный фактор) и PAX8; негативной реакции с тиреоглобулином (рис. 4).

С заключительным диагнозом – медуллярный рак левой доли щитовидной железы рT3N1M0, пациент через 10 дней после операции выписан в удовлетворительном состоянии. Эндокринологом по месту жительства назначена супрессивная заместительная гормональная терапия.

В течение последующих 6 лет пациент ежегодно проходил скрининг исследование: мониторинг уровня гормонов ЩЖ, паращитовидной железы, а также дважды была выполнена сцинтиграфия (в 2014 и 2016 г.) с Тс99м-технетрилом по методике «всё тело».

Рисунок 4. Неопластическая ткань солидного типа строения с выраженным преобладанием паренхиматозного компонента. Строма представлена тонкими фиброваскулярными септами с депозитами амилоида. Клетки мономорфные, округлой формы, с округлыми ядрами среднего размера с мелкозернистым хроматином (типа «соль и перец») и мелкими ядрышками. Окраска: гематоксилин и эозин, ×200

Figure 4. Neoplastic tissue with a solid structure and a pronounced predominance of the parenchymal component. The stroma is represented by thin fibrovascular septa with amyloid deposits. The cells are monomorphic, round-shaped, with medium-sized round nuclei with fine-grained chromatin (salt-and-pepper type) and small nucleoli. Staining: hematoxylin and eosin, ×200

Очагов патологического изменения органов и тканей организма РФП в зоне сканирования не определялись. Референтные значения гормонов были в пределах нормы, кроме кальцитонина, уровень которого неуклонно возрастал с 34 до 66 пг/мл.

В январе 2019 года при очередном скрининг исследовании в анализах крови: уровень ТТГ – 0,254 мкМЕ/мл, нарастание уровня кальцитонина – 138 пгр/мл, что значительно превышало норму (более 6N).

По результатам сцинтиграфии в передней и задней проекциях в режиме «всё тело» были выявлены очаговые изменения в костях скелета: участки гиперактивного включения радиофармпрепарата (РФП) тела грудины с накоплением до 257% и по передним отрезкам 7, 9, 10 рёбер справа, с повышением накопления препарата от 220% до 430%; признаки дегенеративно-воспалительных изменений суставов (симметричное накопление препарата в запястных плечевых, голеностопных суставах) (рис. 5).

В апреле 2019 года с целью дифференциальной диагностики, подтверждения диагноза, поиска первичного очага, степени стадирования N и M, реста-дирования, диагностики рецидивов, планирования тактики оперативного и лекарственного лечения, оценки эффективности противоопухолевой терапии, планирования лучевой терапии пациенту К. проведено исследование ПЭТ/КТ всего тела (от затылочной кости до средней трети бедра).

Рисунок 5. Сцинтиграфия в режиме «всё тело»: участки гиперактивного включения РФП тела грудины с накоплением РФП до 257% и по передним отрезкам 7, 9, 10 ребер справа, с повышением накопления препарата от 220% до 430%

Figure 5. Whole-body scintigraphy: areas of hyperactive radiopharmaceutical uptake in the sternum body with radiopharmaceutical accumulation up to 257% and in the anterior segments of the 7th, 9th, and 10th ribs on the right, with an increase in drug accumulation from 220% to 430%

По данным проведённого исследования области головы и шеи, грудной клетки, брюшной полости, органов малого таза, костной системы, специфической ткани с метаболической активностью фтордезоксиглюкозы на момент исследования не выявлено. Данных за вторичное поражение скелета не получено.

В возрасте 60 лет (через 9 лет после операции – экстирпация ЩЖ) в январе 2021 г. пациенту выполнена компьютерная томография шеи – обнаружены метастазы лимфатических узлов шеи справа. При цитологическом исследовании метастазов диагностирован рак из клеток с обширной эозинофильной цитоплазмой, возможно, медуллярный. В связи с этим пациент поступает в онкологическое отделение ГБУЗ СОКОД для хирургического лечения. Была выполнена видеоассистированная нервосберегающая шейная лимфаденэктомия. По данным гистологического исследования 4-х лимфатических узлов справа – в 2-х узлах метастазы медуллярного рака. В качестве послеоперационной терапии назначены антикоагулянты, инфузионная антибиотикотерапия, физиотерапия.

На амбулаторном этапе в послеоперационном периоде при ежемесячном контроле уровня гормонов щитовидной железы уровень кальцитонина значительно превышал норму: 523,80 пг/мл от 01.03.2021 и 297 пгр/мл от 07.04.2021, на фоне супрессивной терапии ТТГ – 0,350 мкМЕ/мл. В терапевтическое отделение № 1 ГБУЗ СО «ТГП № 2» проведена корректировка заместительной гормональной терапии и даны рекомендации: КТ шеи и органов грудной клетки через 6 месяцев, анализ крови на ТТГ и кальцитонин через 3 месяца.

При очередном обследовании в сентябре 2021 пациенту К. была проведена прицельная рентгенография: при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки мягкие ткани и скелет не изменены. Лёгочные поля прозрачные без инфильтративных и очаговых теней. Лёгочный рисунок не изменён, корни структурные. Купола диафрагмы расположены обычно, контуры равные. Синусы свободные. Тень средостения не смещена, не расширена. Сердечно-сосудистая тень в пределах возрастных изменений.

Уровень кальцитонина – 488 пгр/мл (от 08.08.2021) и 298 пгр/мл (от 04.09.2021).

При проведении КТ печени с контрастом были обнаружены метастазы правой доли печени в виде субкапсульного гипоэхогенного образования до 51 x 50 мм с довольно чёткими и ровными контурами.

С результатами проведённого обследования 30 сентября 2021 года пациент снова поступает в ГБУЗ СОКОД. При поступлении предъявляет жалобы на слабость и боль в поясничной области. Мужчине назначена таргетная терапия (Вандетаниб в дозе 300 мг ежедневно) с оценкой эффекта через 3 месяца, консультация химиотерапевта по месту жительства. Консультация химиотерапевта требовалась в связи с кумуляцией препарата и достижением его равновесного состояния примерно через 2–3 месяца. В ходе использования препарата пациентом не было отмечено развития токсичности согласно СТСАЕ (Common Terminology Criteriafor Adverse Events) – общие терминологические критерии нежелательных явлений. Необходимости в приостановлении терапии или уменьшении дозы используемого препарата также не выявлено. Побочных эффектов со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной системы отмечено не было.

Пациент обратился на приём в 2022 году. При очередной компьютерной томографии органов брюшной полости через три месяца на фоне тар-гентной терапии отмечена положительная динамика (уменьшение размеров метастазов печени). По результатам сцинтиграфии костей скелета в передней и задней проекциях в режиме «всё тело» (от 17.02.2022) патологических очагов с гиперфиксацией РФП в костях скелета не выявлено.

После выполненной 17.02.2022 года сцинтиграфии костей скелета в передней и задней проекциях пациент продолжает терапию. Использование препарата необходимо продолжать, пока пациент не перестанет получать положительный эффект от проводимого лечения.

Обсуждение

На сегодняшний день МРЩЖ отличается агрессивным течением и не всегда диагностируется на ранней стадии. Именно это определяет необходимость введения в регулярную практику чётких современных критериев агрессивности данного процесса. В этом вопросе можно опираться на классификацию ATA, 2015 года (риск агрессивности МРЩЖ), которая по генетическому материалу даёт возможность оценить дальнейшие перспективы развития МРЩЖ и пути терапии.

Основным методом диагностики МРЩЖ является определение сывороточной концентрации базального и стимулированного кальцитонина, а также цитологическое исследование пункционного материала. Необходимо отметить, что исследование кальцитонина (которое принципиально важно при постановке диагноза МРЩЖ) не было выполнено в данном клиническом случае сразу (выполнено только 25.01.2013 г.), что значительно усложнило постановку диагноза на ранних этапах.

В 2012 году был получен морфологический результат об отсутствии патологически изменённых клеток, свидетельствующих о МРЩЖ, что впоследствии понимается как ложноотрицательный результат. Многие авторы утверждают, что информатив- ность цитологического исследования в диагностике МРЩЖ значительно ниже по сравнению с дифференцированными формами карцином (60–70% против 90–95%) и в значительной мере зависит от опыта исследователя [20]. Это заставляет искать более перспективные методы диагностики МРЩЖ.

В настоящий момент, согласно национальным клиническим рекомендациям 2020 г., минимальным оперативным вмешательством при МРЩЖ, даже при местно распространённом процессе, следует считать выполнение тиреоидэктомии и центральной лимфодиссекции во избежание прогрессирования опухоли и метастазирования [21]. Данный метод считается радикальным. При анализе данного клинического наблюдения очевидно, что первичный объём оперативного вмешательства (изолированная лимфодиссекция слева) был недостаточен, что вызвало развитие множественных метастазов.

При нерезектабельном местно распространённом процессе или наличии отдалённых метастазов, а также доказанном прогрессировании опухолевого процесса рекомендуется проведение таргетной терапии Вандетанибом. В представленном клиническом наблюдении положительная динамика течения заболевания может свидетельствовать о верно подобранной таргетной терапии в виде препарата Вандетаниб. Данный препарат является ингибитором киназы клеточных рецепторов, оказывает угнетающее влияние на рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и рецептор эпидермального фактора роста (EGFR).

Таким образом, в описании данного клинического наблюдения показана важность ранней диагностики злокачественных опухолей щитовидной железы, прежде всего, исследования уровня кальцитонина крови как основного маркера МРЩЖ. А также необходимость проведения и эффективность тар-гентной терапии в ведении пациентов с медуллярным раком щитовидной железы и множественными метастазами.