Случай синдрома Фишера-Эванса у пациентки с сахарным диабетом 2-го типа после COVID-19

This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Синдром Фишера-Эванса (СФЭ) – редкое заболевание, характеризующееся сочетанием иммунной тромбоцитопении (ИТП) и Кумбс-позитивной аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА). При этом ИТП и АИГА могут развиваться одновременно или последовательно с интервалом от нескольких месяцев до нескольких лет [1].

Впервые СФЭ был описан у детей в 1950-х годах. Однако, исследования последних лет показывают, что синдром может развиться в любом возрасте. На момент диагностики средний возраст составляет 55–70 лет. Чаще болеют женщины [1, 2].

CФЭ подразделяется на первичный (идиопатический) и вторичный (симптоматический), частота у пациентов с АИГА составляет 37–73%. Первичный, или идиопатический, СФЭ не имеет какой-либо связи с другими заболеваниями, в то время как вторичный СФЭ может быть проявлением другого пред-существующего заболевания или сочетаться с ним. Симптоматическая форма в 82% случаев наблюдалась при хроническом гепатите, системной красной волчанке, хроническом лимфолейкозе, лимфомах, ревматоидном артрите, туберкулезе, аутоиммунном гепатите, сахарном диабете [1, 3].

В основе патогенеза лежит повышенное разрушение эритроцитов и тромбоцитов вследствие фиксации на их поверхности аутоантител. Антиэритроцитарные антитела чаще являются неполными агглютининами и принадлежат к иммуноглобулинам различных классов (G, реже — М или А). Они специфически связываются с антигенами системы резус, в некоторых случаях направлены против антигенов других систем [4].

Приводим описание клинического случая. Больная 57 лет поступила в стационар с жалобами на нарастание общей слабости, субфебрильную температуру тела, дискомфорт в правом подреберье, тошноту, отсутствие аппетита, в течение последней недели изменение цвета кожи и склер до иктеричной окраски, появление на теле синяков, кровоиз- лияний после инъекций или взятия крови, что пациентка связывала с перенесенной за 2 месяца до поступления в стационар новой коронавирусной инфекцией тяжелого течения.

Anamnesis vitae: В течение 5 лет болеет сахарным диабетом 2 типа. С начала заболевания получала пероральные сахароснижающие препараты: метформин 1000 мг 2 р/ день, вилдаглиптин 50 мг в сутки. Колебания гликемии 7,6–9,8 ммоль/л. В течение многих лет страдает гипертонической болезнью. В 2013 году перенесла острое нарушение мозгового кровообращения. Амбулаторно в течение длительного времени получала би-сопролол 2,5 мг, гидрохлоротиазид 6,25 мг, ацетилсалициловую кислоту 75 мг в сутки.

Status praesens objectivus : При поступлении состояние больной тяжелое. Телосложение гиперстеническое. Рост — 160 см, вес — 102 кг, ИМТ — 37,9 кг/м² (ожирение 2 степени). Кожные покровы и видимые слизистые бледно-желтой окраски, имеются геморрагические высыпания. Пастозность нижних конечностей. Периферические лимфоузлы не увеличены. Костно-мышечная система без деформаций. Система органов дыхания: дыхание через нос, самостоятельное. Аускультативно в легких везикулярное дыхание, проводится по всем отделам. ЧДД — 20 в мин. Сердечно-сосудистая система: визуально область сердца не изменена. Верхушечный толчок в V межреберье по левой срединно-ключичной линии. Относительные границы сердца по левой срединно-ключичной линии. Тоны сердца ритмичные, приглушенные. АД — 110/70 мм рт. ст, пульс — 82 в мин. Система пищеварения: Язык суховат, обложен коричневатым налетом, на слизистой зева имеются мелкоточечные кровоизлияния. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Границы печени по Курлову 12×9×8 см. Селезенка не пальпируется. Мочевыделительная система: визуально область почек не изменена, симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Лабораторные данные на момент поступления и в динамике отражены в таблице 1. Ультра-

Таблица 1

Данные лабораторных методов обследования (в скобках указаны референсные значения)

Показатель Сроки День 1 День 3 День 4 Общий анализ крови Гемоглобин (120-140 г/л) 86 77 69 Гематокрит (33-44%), 27 22,8 19,9 Эритроциты (3,9-4,7×1012/л) 2,8 2,4 2,1 Лейкоциты (4,0-9,0×109/л) 9,3 10,2 20,5 Тромбоциты (180-320*109/ л) 69 48 18 Тромбокрит (0,108-0,282%) 0,27 0,26 0,012 СОЭ (0-15 мм/час) 36 45 54 Формула крови: Палочкоядерные (1-5%) 1 2 4 Сегментоядерные (47-72%) 45 43 82 Эозинофилы (1-6%) 6 7 0 Моноциты (3-11%); 4 5 6 Лимфоциты (19-39%) 44 43 8 Общий анализ мочи Белок, г/л 0,033 0,066 1,68 Биохимический анализ крови Щелочная фосфатаза (30-120 ед/л) 95 120 - АЛТ (7-31 МЕ/л) 34 36 - АСТ (7-34 МЕ/л) 49 60 - Общий билирубин (5,1-17 мкмоль/л) 126,4 193,6 - Коагулограмма Фактор Виллебранда (50-150%) 144 - - Фибриноген (2-4 г/л) 3,9 3,6 - АЧТВ (20-30 сек) 28,4 26,4 - Д-димер (0-0,5 мг/л) 1,63 - - Интерлейкин-6 (1-7 пг/мл) 4,03 - - звуковое исследование органов брюшной полости выявило жировой гепатоз, умеренную спленомегалию.

Таблица 2

Миелограмма

Клетки костного мозга	Референсные значения, %	Показатель, %
Бласты	0,3-2,8	0,8
Промиелоциты	1,0-4,1	0,4
Миелоциты	6,9-12,12	8,4
Метамиелоциты	8,0-14,9	8,8
Палочкоядерные	12,8-23,7	10,0
Сегментоядерные	13,1-24,1	19,2
Эозинофилы	0,5-5,8	0,4
Лимфоциты	4,3-13,7	2,0
Моноциты	0,7-3,1	0,4
Плазмоциты	0,1-1,8	0,4
Базофильные нормоциты	1,4-4,6	1,6
Полихроматофильные нормоциты	8,9-16,9	33,8
Оксифильные нормоциты	0,8-5,6	13,8
Лейко-эритробластное соотношение	2,1-4,5:1	1:1
Мегакариоциты	5-13	30

На следующий день после поступления появились множественные геморрагии на слизистой полости рта, отмечалось снижение АД до 80/50 мм рт. ст., повышение температуры тела до 37,2 °C. Была консультирована гепато-логом и гематологом. В связи с подозрением на синдром Фишера-Эванса с симптоматической тромбоцитопенией и гемолизом посредством стернальной пункции был проведен забор костного мозга (см. результаты в таблице 2). Начата терапия глюкокортикоидами, гемотрансфузия.

На третьи сутки у больной отмечается прогрессивное ухудшение состояния, что проявлялось нарастанием общей слабости, моторной афазии с последующим появлением генерализованных тонико-клонических су- дорог со спонтанным разрешением. Компьютерная томография головного мозга не проведена по техническим причинам. Начата пульс-терапия преднизолоном, проведена трансфузия эритроцитарной массы, плазмо-трансфузии.

Несмотря на проведение интенсивной терапии состояние больной прогрессивно ухудшалось. В динамике — снижение гемоглобина до 69 г/л, тромбоцитов — до 18×109/л, а также прогрессирующее ухудшение показателей гемодинамики в виде аритмии, критического снижения АД до 70/30 мм рт. ст., тахипноэ (ЧД — 24 в минуту) и повышения температуры до 39,0 °C. Нарастали признаки отека головного мозга. На четвертые сутки от момента поступления у больной произошла остановка сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности и после проведенных реанимационных мероприятий констатирована биологическая смерть.

На момент первичного осмотра пациентки клиническая картина была обусловлена анемическим синдромом. Трудность диагностики заключалась в дифференцировании анемии хронических заболеваний и начала острого жизнеугрожающего состояния. В данном случае в момент развития СФЭ у больной уже имелся сахарный диабет. Кроме того, больная перенесла коронавирусную инфекцию за 2 месяца до данной госпитализации, что также могло послужить причиной роста уровня иммуноглобулинов и развития симптомов тромботической микроангиопатии. Но ИТП сама по себе несет не столь высокий риск сердечно-сосудистых и неврологических осложнений, возникших у пациентки, как АИГА, которая тоже наблюдалась у больной.

Помимо всего прочего, наличие гемодинамических показателей в виде артериальной гипотензии, тахикардии и тахипноэ требовали исключения синдрома органной дисфункции, в связи с чем больная была переведена в отделение интенсивной терапии и реанимации. При оценке по шкале Quick-SOFA на момент осмотра в условиях реанимации ее состояние оценивалось в 2 балла (частота дыхания — 24 в минуту, систолическое АД — 70 мм рт. ст. сознание по шкале Глазго — 8 баллов), что указывало на высокую вероятность сепсиса и могло поставить под сомнение постановку редко встречающегося диагноза.

Клинические проявления СФЭ включают в себя обычные симптомы тромбоцитопении (геморрагическая сыпь, синяки, кровотечения) и гемолитической анемии (слабость, бледность, сонливость, желтуха), отмечавшиеся у больной при поступлении. Симптомы заболевания могут развиться остро или постепенно [2].

Лабораторно наличие синдрома подтверждалось обнаружением гемолитической анемии, тромбоцитолиза, ретикулоцитоза и относительной нейтропении в миелограмме.

Диагноз устанавливают на основании клинической картины и прямой реакции Кумбса, подтверждающей аутоиммунный характер гемолиза. Однако в некоторых случаях отрицательные результаты пробы Кумбса не исключали наличие у больного иммунного гемолиза, так как при усилении гемолиза значительная часть нагруженных антителами эритроцитов разрушается [4, 5].

Также проводилась дифференциальная диагностика с гемолитико-уремическим синдромом, характеризующимся микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией, лейкоцитозом и клинически проявляющимся диареей, рвотой, лихорадкой, бледностью, острой почечной недостаточностью, преимущественно вторичной по отношению к инфекциям, вызванным Escherichia coli, Shigella или Streptococcus pneumoniae [6, 7].

Из-за недостаточности данных о дозировках препаратов, применявшихся при лечении предшествующей коронавирусной инфекции у больной, вызывает затруднения исключение гепарин-индуцированной тромбоцитопении и анемии.

Заключние. Синдром Фишера-Эванса — хроническое рецидивирующее заболева- ние, не просто комбинация иммунных цитопений, а состояние, вызванное глубоким нарушением регуляции иммунной системы. Из-за малой численности пациентов с синдромом Фишера-Эванса рандомизированных исследований с целью разработки оптимальных методов лечения не проводилось. СФЭ в большинстве случаев выступает как вторично развившийся синдром, ассоциированный с другими заболеваниями аутоиммунной природы. Все проводившиеся до сегодняшнего дня исследования указывают на неблагоприятный прогноз течения заболевания. На сегодняшний день не представлено литературных данных и клинических случаев с развитием синдрома Фишера-Эванса у взрослых пациентов, перенесших коронавирусную инфекцию.

Все описанные до настоящего времени случаи выявления синдрома Фишера-Эванса указывали на постепенное развитие симптомов заболевания, отягощенный гематологический анамнез или наличие сосудистой патологии в виде тромбозов. В других случаях отмечался длительный прием глюкокортикостероидов или, по крайней мере, один случай переливания компонентов крови или плазмы в анамнезе.

Исходя из этого, следует уделять особое внимание профилактике рецидивов гемолиза и (или) тромбоцитолиза при возникновении инфекционных болезней, в особенности, вирусных. Должен строго контролироваться

ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]

прием препаратов, блокирующих функцию тромбоцитов (например, антиагрегантов). Помимо классической гепарин-индуцированной тромбоцитопении, существует много описаний случаев снижения количества тромбоцитов на фоне приема НПВС, антиаритмических и антибактериальных средств. Наиболее часто лекарственные тромбоцитопении развиваются в течение 1–5 суток приема препарата.

Важное значение также имеет исключение ургентной патологии, требующей экстренной госпитализации. Особую категорию пациентов составляют больные инфекционной патологией. Основной причиной тромбоцитопении в отделениях реанимации является сепсис, осложненный синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Наиболее часто септические состояния обусловлены пневмонией, уросепсисом, инфекцией мягких тканей.

При ведении пациентов с аутоиммунной патологией в амбулаторных условиях необходимо их наблюдение не только терапевтами, но также гематологами и иммунологами.

Дальнейшее изучение этиологии, патогенеза и течения СФЭ позволит выявить предикторы тяжести заболевания и усовершенствовать стратегии терапии.

Заявление о конфликте интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: Авторы заявляют об отсутствии финансирования.

• 1.    Сунцова Е., Байдильдина Д., Кузьминова Ж., и др. Синдром Фишера-Эванса // Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018 . Т. 17. № 1. С. 75-86. [Suntsova EV, Baydildina DD, Kuzminova GA, et al. Fisher-Evans syndrome . Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2018 ;17(1):75-86. (in Russ.). DOI: 10.24287/1726-1708-2018-17-1-75-86

• 2.    Jaime-Pérez JC, Aguilar-Calderón PE, Salazar-Cavazos L, Gómez-Almaguer D. Evans syndrome: clinical perspectives, biological insights and treatment modalities . J Blood Med. 2018 ;9:171-184. DOI: 10.2147/ JBM.S176144

• 3.    Ахунова Р.Р., Сайфутдинов Р.Р., Сергеев В.А., и др. Синдром Фишера-Эванса (клинический случай) // Дневник казанской медицинской школы. 2017 . № 3(17). С. 88-95. [Akhunova RR, Saifutdinov RR, Sergeev VA, et al. Fischer’s and Evan’s Syndrome (A clinical case) . Dnevnik Kazanskoi Meditsinskoi Shkoly. 2017 ;3:88-95. (in Russ.)]

• 4.    Румянцев А.Г., Масчан А.А., Жуковская Е.В. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Фишера-Эванса у детей . М.: НОДГО, 2015. 18 с. [Rumyantsev AG, Maschan AA, Zhukovskaya EV. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu sindroma Fishera-Evansa u detei (Federal Clinical Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Fisher-Evans Syndrome in Children) . Moscov, NODGO, 2015 . (in Russ.)]

• 5.    Shaikh H, Mewawalla P. Evans Syndrome . In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 . URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519015

• 6.    Мельник А.А. Лабораторная диагностика тромботической микроангиопатии // Здоров’я Украї-ни 21 сторіччя. 2019 . № 21(466). С. 30-31. [Melnik AA. Laboratornaya diagnostika tromboticheskoy mikroangiopatii (Laboratory diagnostics of thrombotic microangiopathy) . Zdorov’ya Ukraїni 21 storіchchya. 2019; (21):30-31. (in Russ.)] URL: https://health-ua.com/multimedia/4/3/2/2/8/1575194941.pdf

  Поступила в редакцию: 13.01.2022 После доработки: 02.02.2022