Случай успешного хирургического лечения метахронного рака фатерова соска и протоковой карциномы дистальных отделов поджелудочной железы

Первично-множественные злокачественные образования (ПМЗО) определяются наличием двух или более гистологически различных злокачественных опухолей, в том числе в одном и том же органе, не связанных с рецидивом, метастазированием или местным распространением. Различают синхронные и метахронные ПМЗО в зависимости от времени диагностики первичного и последующего злокачественного новообразования (ЗНО) – в сроки менее и более 6 мес соответственно. В настоящее время повсеместно отмечается увеличение числа случаев полинеоплазий [1, 2]. В Российской Федерации в 2023 г. впервые выявлено 77 433 ПМЗО, что составило 11,5 % от всех впервые выявленных ЗНО, тогда как в 2022 г. – 68 165 и 10,9 %, в 2019 г. – 59 675 и 9,3 % соответственно. Чаще встречаются метахронные первично-множественные злокачественные новообразования; синхронные полинеплазии в 2023 г. составили 28,7 % от всех случаев ПМЗО (в 2022 г. – 26,5 %, в 2019 г. – 25,6 %) [3, 4].

Данные обстоятельства связаны как с совершенствованием методов диагностики и лечения онкологических больных, что обеспечивает улучшение отдаленных результатов и увеличение продолжительности жизни радикально пролеченных пациентов, так и с изменением условий окружающей среды, старением населения. Среди возможных этиологических факторов ПМЗО выделяют генетические изменения, вирусную инфекцию, а также перенесенные ранее комбинированные методы лечения, включая лучевую терапию и химиотерапию [5, 6].

По данным литературы, частота ПМЗО при злокачественных новообразованиях, поражающих органы билиопанкреатодуоденальной зоны, в основном оценивается для рака поджелудочной железы (РПЖ) и варьирует в широких пределах – от 1,7 до 14,4–20,1 %, что связано как с меньшей встречаемостью новообразований данной локализации, так и с неблагоприятным прогнозом при РПЖ [15, 16]. Первичный рак Фатерова соска является значительно более редкой опухолью, составляя 0,2–2 % среди всех опухолей пищеварительного тракта и примерно 6–20 % среди периампулярных ЗНО. Ежегодно в Российской Федерации выявляется 5–6 первичных случаев рака Фатерова соска на 1 млн жителей [17]. Данных о частоте ПМЗО при раке Фатерова соска нам обнаружить не удалось. В доступной литературе описаны единичные случаи метахронного РПЖ и злокачественных опухолей билиопанкреатодуоде-нальной зоны других локализаций. Сообщалось о нескольких случаях ПМЗО поджелудочной железы с предшествующим опухолевым поражением билиарного тракта, в частности с первичным раком желчного пузыря и общего желчного протока [18–20]. При этом нам встретилось только одно сообщение японских авторов о лечения больной, первично оперированной по поводу рака Фатерова соска в объеме панкреатодуоденальной резекции, с метахронным раком культи поджелудочной железы [21]. В связи с редкостью мы полагаем, что наше наблюдение больного с аналогичной клинической ситуацией представляет большой интерес.

Клинический случай

Больной К., 1949 г.р., обратился в клинику НИИ онкологии Томского НИМЦ в сентябре 2014 г. с жалобами на периодические боли в правом подреберье и эпигастрии, частую диарею, общую утомляемость, на момент обращения признаков желтухи не было. Из анамнеза: 13.08.14 по месту жительства (пациент постоянно проживает в Республике Казахстан) в порядке «скорой помощи» по поводу механической желтухи выполнена паллиативная операция в объеме наложения разгрузочного холецистоэнтероанастомоза с межкишечным анастомозом по Брауну. После купирования явлений механической желтухи для дальнейшего специального лечения пациент обратился в НИИ онкологии Томского НИМЦ.

По данным обследования клинико-лабораторные показатели на момент обращения были в пределах референсных значений. При спиральной компьютерной томографии органов брюшной области с внутривенным контрастированием (9.09.14): в области Фатерова соска определялось объемное образование, до 30 мм в диаметре, полностью перекрывающее просвет холедоха (рис. 1), вирсунгов проток дилатирован, внутрипеченочные желчные протоки не расширены, имеется соустье между дном желчного пузыря и петлей тощей кишки. Заключение: опухоль Фатерова соска, стеноз терминального отдела общего желчного протока, состояние после формирования разгрузочного

Рис. 1. КТ органов брюшной полости. В проекции Фатерова соска определяется объемное образование диаметром до 30 мм. Образование отмечено стрелкой . Примечание: сномок выполнен атворами

Fig. 1. CT scan of the abdominal organs. In the projection of Vater’s nipple a tumor with a diameter of up to 30 mm is determined. Vater’s nipple tumor is marked on arrow.

По данным гистологического исследования операционного материала (№№: № 21634–670/14,

30.09.14): высокодифференцированная аденокарцинома Фатерова соска с ростом в пределах слизистой оболочки с очаговой инвазией во внутренний мышечный слой, с инвазией в устье общего желчного протока (рис. 2). Вне опухоли стенка кишки обычного строения. Подлежащая ткань поджелудочной железы обычного строения, с неравномерной атрофией долек. Лимфатические узлы – без особенностей. С учетом результатов гистологического исследования окончательный диагноз: Рак Фатерова соска Ib стадии (рT2N0M0). С учетом распространенности процесса рекомендовано динамическое наблюдение.

Больной регулярно проходил контрольные обследования по месту жительства и 1 раз в год в условиях НИИ онкологии, при которых до 2021 г. признаков прогрессирования заболевания не выявлялось. В апреле 2021 г. при очередном контрольном обследовании в НИИ онкологии Томского НИМЦ выявлено объемное образование дистальных отделов культи поджелудочной железы, которое не имело клинически значимой манифестации. При УЗИ органов брюшной полости (6.04.21) с последующей спиральной компьютерной томографией органов брюшной области с внутривенным контрастированием (9.04.21): в проекции хвоста поджелудочной железы определялось объемное образование, размерами 35×26 мм, с нечеткими контурами, без признаков инвазии в смежные анатомические структуры.

Для верификации диагноза и исключения/под-тверждения рецидива заболевания выполнено эндо-УЗИ (14.04.21), при котором в проекции хвоста оставшейся части поджелудочной железы обнаружено гипоэхогенное образование, размера-

Рис. 2. Микрофото. Рак Фатерова соска. Высокодифференцированная аденокарцинома. Окраска гематоксилином и эозином, ×20.

Примечание: микрофото выполнено авторами Fig. 2. Microphoto. Carcinoma of the appulla of Vater. Well-differentiated adenocarcinoma. Hematoxylin and eosin staining, ×20. Note: created by the authors

ми 35×25 мм, с неровными нечеткими контурами, но не выходящее за пределы паренхимы органа; под контролем эндоУЗИ выполнена трансгастральная тонкоигольная биопсия опухоли. При гистологическом исследовании биопсийного материала (№№ 9141–47/21, 19.04.2021): недифференцированная протоковая карцинома поджелудочной железы. Для уточнения диагноза выполнено иммуногистохимическое исследование (№ 462/21) с использованием иммуностейнера Leica Bond Max на срезах с парафинового блока № 9144/21 и 9147/21: в опухолевых клетках отмечалось яркое диффузное окрашивание с антителом Cytokeratine 19 (клон b170, Leica), отсутствовало окрашивание с антителами CD 56 (клон 123С3, Dako), Chromogranin А (клон 5Р7, Leica), Synaptophysin (клон 27G12, Leica). Заключение: гистологическая картина и иммунофенотип опухоли соответствуют недифференцированной карциноме поджелудочной железы. С учетом полученных данных рецидивный характер данного новообразования был исключен, подтверждено наличие метахронной полинеоплазии в поджелудочной железе.

При дополнительном клинико-инструментальном обследовании признаков отдаленного метастазирования не выявлено. Установлен следующий клинический диагноз: ПМЗО. Метахронная протоковая карцинома дистальных отделов культи поджелудочной железы Ib стадии (сT2N0M0); Рак Фатерова соска Ib стадии (рT2N0M0), пилоросох-раняющая панкреатодуоденальная резекция от 23.09.14. Решением онкологического консилиума рекомендовано хирургическое лечение в объеме экстирпации культи поджелудочной железы.

Гистологическое исследование операционного материала (№ 12167–98/21, 6.05.21): инвазивная протоковая карцинома поджелудочной железы High-grade с инвазией в прилежащую клетчатку (рис. 3), с участками периневрального роста, очагами некроза. Исследованные лимфатические

Рис. 3. Микрофото. Метахронный рак дистальных отделов культи поджелудочной железы. Недифференцированный протоковый рак поджелудчной железы. Окраска гематоксилином и эозином, ×20. Примечание: микрофото выполнено авторами Fig. 3. Microphoto. Metachronous cancer of the ductal distal parts of the remnant of the pancreas. Undifferentiated ductal carcinoma of the pancreas. Hematoxylin and eosin staining, ×20. Note: created by the authors

узлы (8 шт.) без метастатического поражения. В ткани поджелудочной железы вне опухоли – выраженный склероз, воспалительная инфильтрация. Окончательный диагноз: ПМЗО. Метахронный рак дистальных отделов культи поджелудочной железы Ib стадии (сT2N0M0); Рак Фатерова соска Ib стадии (рT2N0M0), пилоросохраняющая панкреатодуоденальная резекция от 23.09.14. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии на 14-е сут послеоперационного периода. С учетом возраста (71 год на момент второй операции), объема выполненной операции (тотальная панкреатэкто-мия) и распространенности метахронной опухоли (рT2N0M0) решением онкологического консилиума рекомендовано динамическое наблюдение.

При дальнейшем наблюдении по месту жительства через 15 мес после тотальной панкреатэк-томии выявлено метастатическое поражение печени, верифицированное как прогрессирование протоковой карциномы поджелудочной железы. Назначенная и проводимая по месту жительста паллиативная химиотерапия оказалась неэффективной, пациент скончался через 6 мес от прогрессирования заболевания. Продолжительность жизни после первой операции составила 99 мес, после второй операции – 21 мес.

Обсуждение

В настоящее время лечение больных со злокачественными полинеоплазиями является актуальной проблемой клинической онкологии, что, с одной стороны, обусловлено неуклонным ростом уровня заболеваемости ПМЗО, с другой, – трудностями, возникающими на пути реализации радикального лечения. Сейчас случаи ПМЗО не относятся к редкой патологии, поскольку они встречаются более чем у 10 % онкологических больных, чаще всего в виде метахронных процессов [3, 4, 18, 20]. Считается, что вероятность выявления вторых и последующих опухолей у пациентов, получивших радикальное лечение, примерно в 1,3–5 раз выше, чем у лиц, которые ранее не попадали в поле зрения онкологов [15]. Определенные трудности возникают при необходимости оперативного лечения второй опухоли в ранее оперированном органе, поскольку после радикальной резекции любого объема неизбежно возникает функциональная недостаточность, иногда лимитирующая выполнение повторного хирургического вмешательства. Кроме того, при развитии ПМЗО в культе резецированного органа в отдаленные сроки после радикальной операции возникает закономерный вопрос о природе второй опухоли – рецидив или самостоятельное новообразование, – который не всегда удается решить даже с использованием современных патоморфологических методов [22].

Все вышеизложенное более чем актуально для ПМЗО, поражающих органы билиопанкреа-тодуоденальной зоны (БПДЗ). Данное сочетание злокачественных новообразований достаточно редко встречается в клинической практике, в литературе описаны единичные наблюдения, которые в основном представлены мультицентрич-ными опухолями самой поджелудочной железы. Максимальные серии успешного лечения данной категории больных не превышают 12 случаев [22, 23]. Это связано и с относительно редкой встречаемостью ЗНО данной локализации, в Российской Федерации в 2023 г. первичный рак поджелудочной железы, самая распространенная опухоль органов БПДЗ, составил 3 % от всех первичных случаев злокачественных новообразований у мужчин (10-е ранговое место) и 2,8 % – у женщин (13-е ранговое место) [3]. Опухоли других локализаций в БПДЗ встречаются гораздо реже, в связи с этим не все они включаются в национальные статистические отчеты. Кроме того, многие первичные опухоли БПДЗ, прежде всего рак поджелудочной железы, отличаются агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. При нерезектабельном РПЖ средняя продолжительность жизни составляет ~6–7 мес, после радикального хирургического лечения показатели общей 5-летней выживаемости колеблются в пределах от 0 до 30 %, следует отметить, что опухоли поджелудочной железы, поражающие дистальные отделы органа, обладают худшими прогнозом [24]. Напротив, первичный рак Фатерова соска отличается достаточно благоприятным прогнозом, что обусловлено как биологическими особенностями опухоли, так и достаточно ранней клинической манифестацией, вызванной стенозом терминального отдела холедоха, даже при небольшом объеме опухоли [25], что наглядно демонстрирует представленное наблюдение. В итоге, небольшой объем клинических данных пока не позволяет сформулировать клинические рекомендации по лечению больных со злокачественными полинеоплазиями, поражающими органы БПДЗ, решение в каждом конкретном случае приходится принимать индивидуально, исходя из создавшейся клинической ситуации.

Уникальность представленного наблюдения обусловлена сочетанием первичной аденокарциномы Фатерова соска с протоковой карциномой дистальных отделов поджелудочной железы, развившейся через 6,5 лет в культе оперированного органа. В доступной литературе мы встретили только одно подобное наблюдение японских авторов, в котором метахронный РПЖ (гистологически – внутрипротоковая папиллярно-муцинозная аденокарцинома) возник у 72-летней женщины через 3,5 года после пилоросохраняющей панкреатодуоденальной резекции, выполненной по поводу рака Фатерова соска, развившегося на фоне муцинозной аденомы [21]. Так же, как и в нашем клиническом наблюдении, данные морфологического исследования позволили подтвердить ПМЗО, поскольку у обеих опухолей был различный гистотип. Однако Y.

Gotoh et al. (2019) [22] считают, что в ряде случаев бывает трудно определить, является ли второе поражение поджелудочной железы метахронным мультифокальным процессом или представляет собой местный рецидив. Авторы провели мутационный и иммуногистохимический анализ 4 основных генов ( KRAS, TP53, CDKN2A, SMAD4 ) у 12 пациентов, перенесших панкреатэктомию по поводу второй опухоли в культе поджелудочной железы, ранее резецированной по поводу ЗНО. В итоге, у 4 больных, включенных в исследование, мутационный профиль в обоих новообразованиях совпал, что позволило говорить о рецидиве заболевания, у 8 больных – различался, что свидетельствовало о наличии ПМЗО.

Обсуждая возможности радикального лечения ПМЗО с метахронным поражением поджелудочной железы, следует обратить внимание на следующий аспект данной проблемы – панкреатодуоденальная резекция (ПДР) относится к категории наиболее сложных радикальных операций, послеоперационный период при которых сопряжен с высоким риском тяжелых постхирургических осложнений. Современные хирургические технологии и методики периоперационного сопровождения позволили существенно снизить уровень послеоперационных осложнений до 15–30 % и хирургической летальности до 1–5 % [27]. Однако у многих больных, успешно перенесших ПДР, в отдаленные сроки после операции наблюдаются значимые функциональные нарушения, связанные с обширным объемом резекции и обусловленные дефицитом как эндокринной, так и экзокринной функции поджелудочной железы, что усиливает коморбид-ность. Однако при метахронном процессе в культе оперированной поджелудочной железы приходится пренебрегать риском прогрессирования функциональной недостаточности, поскольку в этом случае радикальная операция подразумевает тотальную панкреатэктомию (ТПЭ) с полной утратой экзо- и эндокринной функции органа [28, 29].

До недавнего времени экстирпация культи поджелудочной железы была достаточно редкой операцией, сопровождалась высоким уровнем послеоперационных осложнений и летальности и в основном выполнялась как «операция спасения» по поводу тяжелых осложнений, возникших после ПДР, таких как недостаточность панкреа-тодигестического анастомоза и/или аррозивных панкреатогенных кровотечений, либо по причинам,